Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Международный эндокринологический журнал Том 18, №8, 2022

Вернуться к номеру

Ефективність і безпека стовбурових клітин у лікуванні цукрового діабету

Ефективність і безпека стовбурових клітин у лікуванні цукрового діабету

Авторы: Ткач С.М., Паньків В.І.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Цукровий діабет 1-го (ЦД1) та 2-го типів (ЦД2) у всьому світі є одним з найбільш поширених хронічних захворювань з високими показниками захворюваності та смертності. Замісна інсулінотерапія та інші різні гіпоглікемічні засоби понад 90 років використовуються для контролю високого рівня глюкози в крові, але вони не можуть точно імітувати секрецію ендогенного інсуліну, здатні викликати реактивну гіпоглікемію і не виключають ймовірності розвитку вторинних ускладнень ЦД (нефропатія, нейропатія, ретинопатія, судинна патологія). Впровадження нових наукових досягнень у клінічну практику в перспективі дозволяє оптимізувати лікування ЦД та його ускладнень, що може суттєво покращити якість життя багатьох хворих. Дуже перспективним методом терапії ЦД є використання стовбурових клітин (СК) як практично необмеженого джерела фізіологічно компетентного замінника первинних острівців Лангерганса. Як відомо, СК здатні перетворюватися (спеціалізуватися) на будь-яку клітину організму і, на відміну від інших, можуть ділитися невизначене число разів. Це дозволяє СК підтримувати певну чисельність їхньої популяції і дозволяє утворювати цілу ієрархію СК в організмі, які запасаються в певних депо. І нарешті, для СК характерний ефект Хоумінга — здатність знаходити зону пошкодження і фіксуватися в ній, заміщуючи втрачену функцію при введенні в організм. Низка проведених досліджень та останніх метааналізів свідчать про те, що після лікування ЦД стовбуровими клітинами відбувається зменшення рівня С-пептиду, рівня глікованого гемо­глобіну (HbA1c) та добової потреби в інсулінотерапії, тобто для окремих осіб з ЦД терапія СК може бути безпечним та ефективним втручанням. При ЦД1 добрим джерелом трансплантації СК є гемопоетичні СК кісткового мозку. При ЦД2 рівень HbA1c та добова потреба в інсуліні значно покращувалися після терапії мезенхімальними СК, а терапія мононуклеарними клітинами кісткового мозку значно знижувала потребу в інсуліні та поліпшувала рівні С-пептиду. Ці обнадійливі результати потребують підтвердження у великих рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях, а також при більш тривалих періодах спостереження, щоб чітко рекомендувати терапію на основі стовбурових клітин як стандарт лікування ЦД.

Diabetes mellitus type 1 (DM1) and type 2 (DM2) is one of the most common chronic diseases with high rates of morbidity and mortality. Insulin replacement therapy and other va­rious hypoglycemic means have been used for more than 90 years to control high blood glucose levels, but they cannot accurately mimic the secretion of endogenous insulin, can cause reactive hypoglycemia, and do not exclude the risk of secondary complications of diabetes (nephropathy, neuropathy, retinopathy, vascular pathology). The introduction of new scientific achievements into clinical practice in the future allows optimizing the treatment for diabetes and its complications, which can significantly improve the quality of life of many patients. A very promising method of DM therapy is the use of stem cells (SC) as an almost unlimi­ted source of physiologically competent substitute for primary islets of Langerhans. SC can transform (specialize) into any cell of the body and, unlike others, can divide an indefinite number of times. This allows SC to maintain a certain number of their population and allows for the formation of a whole hierarchy of SC in the body, which are stored in certain depots. And, finally, SC are cha­racterized by the Homing effect — the ability to find the damaged zone and fix itself in it, filling the lost function when introduced into the body. A number of studies and recent meta-analyses suggest that C-peptide, HbA1c levels, and daily insulin requirements improve after treatment of DM with stem cells, meaning that SC therapy may be a safe and effective intervention for some individuals with DM. In DM1, bone marrow hemato­poietic SC are a good source of SC transplantation. In DM2, HbA1c and daily insulin requirements were significantly improved after mesenchymal SC therapy, and bone marrow mononuclear cell therapy significantly reduced insulin requirements and improved C-peptide levels. These encouraging results require confirmation in large, randomized, double-blind studies, as well as with longer follow-up periods to clearly recommend stem cell-based therapy as the standard of DM management.


Ключевые слова

цукровий діабет 1-го та 2-го типу; лікування; трансплантація стовбурових клітин

diabetes mellitus type 1 and type 2; treatment; stem cell transplantation

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.18.8.2022.1225

Актуальність 

Цукровий діабет (ЦД), включно з ЦД 1-го типу (ЦД1) та ЦД 2-го типу (ЦД2), у всьому світі є одним з найбільш поширених хронічних захворювань з високими показниками захворюваності та смертності. Згідно зі звітом Міжнародної діабетичної федерації, у 2021 році в усьому світі налічувалося 536,6 мільйона пацієнтів із ЦД віком від 20 до 79 років, у тому числі 1,1 мільйона дітей та підлітків (0–19 років) із ЦД1 [1]. Очікується, що до 2045 року кількість хворих на ЦД досягне 783,2 мільйона. 
Хоча ЦД1 і ЦД2 мають різні патофізіологічні механізми, зокрема імунозапальну деструкцію β-клітин при ЦД1 та інсулінорезистентність поряд з дисфункцією β-клітин при ЦД2, вони обидва викликають гіперглікемію та хронічні мультисистемні ускладнення. Ускладнення ЦД включають як мікросудинні зміни (ретино-, нефро- та нейропатії), так і макросудинні захворювання (серцево-судинні захворювання, порушення мозкового кровообігу та захворювання периферичних судин) [2]. 
Замісна інсулінотерапія та інші різні гіпоглікемічні засоби більше ніж 90 років використовуються для контролю високого рівня глюкози в крові, але вони не можуть точно імітувати секрецію ендогенного інсуліну, здатні викликати реактивну гіпоглікемію і не виключають ймовірності розвитку вторинних ускладнень ЦД (нефро-, нейро-, ретинопатії, судинна патологія) [3, 4]. Впровадження нових наукових досягнень у клінічну практику в перспективі дозволяє оптимізувати лікування ЦД та його ускладнень, що може суттєво покращити якість життя багатьох хворих [1]. 
Сучасні дослідження щодо вдосконалення терапії ЦД спрямовані на пошук препаратів або методів лікування, дія яких максимально наближена до фізіологічних умов динаміки секреції інсуліну. Основні розробки ведуться фактично за трьома напрямками: 1) удосконалення препаратів інсуліну шляхом створення їх аналогів за допомогою генно-інженерної технології; 2) удосконалення способів доставки інсуліну шляхом розробки аерозольних форм для введення за допомогою спеціальних інгаляторів або розробки пероральних форм, попередньо іммобілізованих на полімерному гідрогелі; 3) удосконалення методів трансплантації підшлункової залози (ПЗ), острівців Лангерганса та β-клітин (або використання отриманих за допомогою генно-інженерної технології псевдо-β-клітин). 
Трансплантація всієї ПЗ може швидко контролювати гіперглікемію та усувати необхідність у додаванні екзогенного інсуліну. Однак до недоліків цього методу слід віднести високий рівень ускладнень та смертності, пов’язаних із серйозним хірургічним втручанням, обмежену доступність донорської ПЗ, а також довічну імуносупресію та супутні ризики, включно з інфекцію та злоякісними новоутвореннями [5, 6]. При трансплантації острівців ПЗ виживання трансплантата обмежене, а результати різні (інсулінонезалежність досягається лише приблизно у 10 % випадків через 5 років), тому вона проводиться рідше [7]. Інші форми технологій інкапсуляції, імуномодуляції та доставки все ще перебувають у стадії розробки, та їх складно реалізувати.
Дуже перспективним методом терапії ЦД є також використання стовбурових клітин (СК) як практично необмеженого джерела фізіологічно компетентного замінника первинних острівців Лангерганса. Як відомо, СК здатні перетворюватися (спеціалізуватися) на будь-яку клітину організму і, на відміну від інших, можуть ділитися невизначене число разів. Ще однією особливістю стовбурових клітин є їх нерівномірний поділ, одна дочірня клітина спеціалізується в якусь клітину тканини, а інша залишається стовбуровою. Це дозволяє СК підтримувати певну чисельність їхньої популяції і дозволяє утворювати цілу ієрархію СК в організмі, які запасаються в певних депо. І нарешті, для СК характерний ефект Хоумінга — здатність знаходити зону пошкодження і фіксуватися в ній, заміщуючи втрачену функцію при введенні в організм [8]. 
Класифікувати СК можна з кількох підстав, зокрема, за їхньою здатністю до диференціації розрізняють: 1) тотипотентні клітини (зигота та утворені нею бластомери 2–8-ї клітинної стадії, які є початком ієрархії стовбурових клітин); 2) плюрипотентні клітини (ембріональні СК та первинні статеві клітини, які здатні формувати різні клітинні лінії); 3) дорослі, регіонарні або тканинні клітини, що запасаються у сформованих тканинах дорослого організму і, у свою чергу, можуть дати початок кільком видам клітин однієї клітинної лінії — мультипотентні клітини або можуть створити лише один вид клітин — уніпотентні клітини. 
Важливою основою для класифікації СК у медицині є джерело їх виділення з організму [8]: 1) ембріональні СК — клітини ембріона на етапі 4–7 днів розвитку; 2) фетальні СК — клітини зародка на 9–12-му тижні розвитку, що виділяються з абортивного матеріалу; 3) СК дорослого організму (табл. 1).
Стовбурові клітини демонструють значний терапевтичний потенціал у пацієнтів із ЦД завдяки своїм імуномодулюючим властивостям та здатності регенерувати в інсулінпродукуючі клітини (ІПК) [9–11]. Voltarelli et al. використовували гемопоетичні стовбурові клітини (ГСК) для лікування пацієнтів із уперше виявленим ЦД1 та повідомили про обнадійливі результати [11]. Bhansali et al. показали, що стовбурові клітини кісткового мозку також є безпечним та ефективним засобом лікування ЦД2, що поліпшує функціонування β-клітин [12]. З того часу було проведено низку клінічних досліджень з лікування ЦД1 і ЦД2 із застосуванням гемопоетичних стовбурових клітин кісткового мозку (ГСК-КМ), мезенхімальних стовбурових клітин (МСК) та мононуклеарних клітин кісткового мозку (МНК-КМ). Однак досі не ясно, який тип СК найбільш ефективний при лікуванні ЦД, а в одному дослідженні було показано, що після лікування СК виникали тяжкі інфекційні ускладнення [13]. 
У двох метааналізах вивчали вплив СК на перебіг ЦД, але їх результати були суперечливими [14, 15]. Так, Rahim et al. показали, що терапія СК негативно впливає на С-пептид у пацієнтів із ЦД2 [14], а El-Badawy et al., навпаки, виявили, що терапія СК може поліпшувати рівень С-пептиду [15]. Крім того, вони вивчали зміну глікованого гемоглобіну (HbA1c) та С-пептиду, але систематично не аналізували рівні глюкози в плазмі натще, потребу в інсуліні або побічні ефекти після терапії СК. У 2020 році проведено великий систематичний огляд та метааналіз клінічних досліджень для оцінки ефективності та безпеки терапії СК як при ЦД1, так і при ЦД2 [16]. При цьому безпеку визначали як відсутність очевидних побічних ефектів, а ефективність — як значне поліпшення ендокринної функції ПЗ після терапії СК, яку індексували шляхом поліпшення лабораторних параметрів, таких як рівень глюкози натще, HbA1c, C-пептид, а також зменшення потреби в інсуліні. Проводилася також оцінка ефективності та безпеки різних типів СК при ЦД1 та ЦД2. 

Результати терапії стовбуровими клітинами при ЦД 1-го типу 

Рівні С-пептиду. Виявлено 10 досліджень (226 пацієнтів, у тому числі 33 контрольної групи), які були включені до аналізу терапії СК при ЦД1. Як відомо, С-пептид відображає рівень синтезу ендогенного інсуліну навіть в осіб, які отримують екзогенний інсулін. Інформація про С-пептид була доступна в шести дослідженнях, включно зі 115 пацієнтами, які отримували терапію СК [8, 11, 13, 15–21]. Розрахункова об’єднана середня різниця (СР) для цих шести випробувань показала значне збільшення C-пептиду через 12 місяців спостереження (СР 0,41; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,06–0,76; P < 0,001). Що стосується ефектів терапії ГСК-КМ, через 12 місяців спостереження відмічалося значне збільшення об’єднаної розрахункової СР для C-пептиду в п’яти випробуваннях за участю 105 пацієн–тів (СР 0,49; 95% ДІ 0,24–0,74; P < 0,001) [15–19, 21]. Навпаки, не було значних змін у групі лікування МСК із 10 пацієнтів (СР 0,03; 95% ДІ від –0,01 до 0,07) [20]; однак лише одне дослідження з даними про С-пептид містило групу терапії МСК. Об’єднаний аналіз показав значну гетерогенність рівнів С-пептиду, на яку сильно впливало одне дослідження, після вилучення якого гетерогенність значно зменшилася. 
HbA1c. HbA1c є стабільним маркером, який насамперед відображає середній рівень глюкози крові за останні 3 місяці. Інформація про HbA1c була доступна в п’яти дослідженнях за участю 112 пацієнтів, які отримували терапію СК [15–20]. При 12-місячному спостереженні терапія СК призвела до значного зниження HbA1c, що відображено в сукупній СР HbA1c для цих п’яти випробувань (СР –3,46; 95% ДІ від –6,01 до –0,91; P < 0,001). Що стосується ефективності терапії ГСК-КМ, то через 12 місяців розрахункова об’єднана СР HbA1c для чотирьох випробувань зі 104 пацієнтами показала значне зниження (СР –4,11; 95% ДІ від –5,11 до –3,11; P < 0,001) [17–19, 21]. Однак у групі лікування МСК не було значного поліпшення в одному випробуванні з 8 пацієнтами [20] (СР –0,04; 95% ДІ від –0,09 до 0,01). Об’єднаний аналіз показав значну неоднорідність рівнів HbA1c, на яку сильно впливало одне дослідження [21]. Після вилучення цього дослідження неоднорідність значно знизилася. 
Потреба в інсуліні. Після трансплантації ГСК-КМ потреба в екзогенному інсуліні значно знижується протягом періоду спостереження, і у 91 із 152 (59,9 %) пацієнтів була досягнута повна незалежність від екзогенного інсуліну. При трансплантації МСК інсулінова незалежність спостерігалася у 3 із 15 пацієнтів (20 %) протягом середнього періоду 21 місяць, а у 8 пацієнтів (53,3 %) добова доза інсуліну була знижена більше ніж на 50 % щодо вихідного рівня. У цілому після терапії стовбуровими клітинами спостерігалося поступове зниження потреби в екзогенному інсуліні. 
Побічні ефекти. Серед 24 пацієнтів, які перенесли трансплантацію МСК, не було явних побічних реакцій на інфузію або введення СК, таких як смерть, пухлини або хронічна інфекція. Серед 169 пацієнтів, які перенесли трансплантацію ГСК, у більшості спостерігалися лише легкі побічні ефекти, такі як нудота, блювання, лихоманка або алопеція. Однак у 10 пацієнтів (5,9 %) відзначалися інфекційні ускладнення, 3 пацієнти (1,8 %) мали ендокринну дисфункцію (гіпотиреоз або гіпогонадизм) та 1 хворий (0,59 %) помер. 

Результати лікування стовбуровими клітинами ЦД 2-го типу

Були проаналізовані результати одинадцяти досліджень (386 пацієнтів, включно з 148 контрольними), у яких стовбурові клітини застосовувалися для лікування ЦД2 [22–31]. 
С-пептид. Інформація про С-пептид була доступна в семи дослідженнях, включно зі 100 пацієнтами, які отримували терапію стовбуровими клітинами [22–28]. Розрахункова об’єднана СР для цих семи випробувань показала значне збільшення C-пептиду (СР 0,33; 95% ДІ 0,07–0,59; P < 0,001). Не було змін у рівні С-пептиду у групі МСК з трьох досліджень, що включали 42 пацієнти (СР 0,24; 95% ДІ від –0,27 до 0,76; P = 0,08) [22, 27, 28]. Щодо ефективності терапії МНК-КМ, через 12 місяців було відмічено значне збільшення розрахункової об’єднаної СР для C-пептиду в п’яти випробуваннях, що включали 58 пацієнтів (СР 0,36; 95% ДІ 0,08–0,64; P < 0,001) [23–26, 31]. Об’єднаний аналіз показав значну гетерогенність рівнів С-пептиду, на яку сильно впливали результати двох досліджень. Коли будь-яке з цих двох досліджень було видалено, гетерогенність значно знижувалася. 
HbA1c. Інформація про HbA1c була доступна в дев’яти дослідженнях, включно з 187 пацієнтами, які отримували терапію СК [23–31]. Розрахункова сукупна СР HbA1c у дев’яти випробуваннях показала значне зниження після терапії СК (СР –0,87; 95% ДІ від –1,37 до –0,37; P < 0,001). Значне зниження HbA1c спостерігалося у групі МСК (73 пацієнти у чотирьох дослідженнях; СР –1,54; 95% ДІ від –2,48 до –0,61; P < 0,001) [23, 29–31]. Що стосується ефективності МНК-КМ, після 12 місяців терапії оцінена об’єднана СР HbA1c для шести випробувань, що включали 114 пацієнтів, не показала значного поліпшення (СР –0,51; 95% ДІ від –1,13 до 0,11; P < 0,001) [22–24, 29–31]. Об’єднаний аналіз показав значну неоднорідність рівнів HbA1c. У групі лікування МСК аналіз чутливості показав, що одне дослідження мало великий вплив на гетерогенність, однак після виключення дослідження неоднорідність значно знизилася. У групі лікування МНК-КМ, незалежно від виключення будь-якого дослідження, неод–норідність значно зменшилася. 
Потреба в інсуліні. Інформація про потребу в інсуліні була доступна у п’яти дослідженнях, у яких брали участь 58 пацієнтів, які отримували терапію СК [22, 23, 27, 29, 31]. Розрахункова об’єднана СР для цих п’яти випробувань показала значне зниження потреби в екзогенному інсуліні через 12 місяців спостереження (СР –35,76; 95% ДІ від –40,47 до –31,04; P = 0,13). Значне зниження потреби в інсуліні спостерігалося у групі МСК (два випробування, що включали 20 пацієнтів) після 12 місяців терапії (СР –25,95; 95% ДІ від –35,47 до –16,43; P = 0,57) [23, 27]. Аналогічно, щодо ефективності терапії МНК-КМ, потреба в екзогенному інсуліні через 12 місяців показала значне зниження, що відображено оцінкою об’єднаної СР для чотирьох випробувань, які включали 31 пацієнта (СР –38,95; 95% ДІ від –44,38 до –33,51; P = 0,43) [22, 23, 29, 31]. Екзогенний інсулін був відмінений у 20 із 64 (31,25 %) пацієнтів після трансплантації МСК, а у 27 із 64 (42,2 %) пацієнтів потреба в інсуліні знизилася більше ніж на 50 %. З 94 пацієнтів, які перенесли трансплантацію МНК-КМ, прийом екзогенного інсуліну було припинено у 20 пацієнтів (21,3 %), добова доза інсуліну була знижена більше ніж на 50 % від вихідного рівня у 44 пацієнтів (46,8 %) та на 15–50 % у 18 пацієнтів (19,1 %). 
Рівень глюкози натще. Інформація про рівень глюкози була доступна у восьми дослідженнях, у яких брали участь 177 пацієнтів, які отримували терапію СК [22–27, 30, 31]. Розрахункова об’єднана СР для восьми випробувань не показала значного зменшення рівнів глюкози (СР –0,52; 95% ДІ від –1,38 до 0,34; P < 0,001). Не було очевидної зміни рівня глюкози у групі МСК у трьох випробуваннях, до яких увійшли 63 пацієнти (СР –0,49; 95% ДІ від –2,60 до 1,63; P < 0,001) [25, 30, 31]. Що стосується ефективності терапії МНК-КМ, через 12 місяців спостереження не було значного зниження оцінної сукупної СР у шести випробуваннях, що включали 114 пацієнтів (СР –0,53; 95% ДІ від –1,53 до 0,46; P < 0,001) [22–27, 30, 31]. Об’єднаний аналіз показав значну неоднорідність рівнів глюкози натще. У групі лікування МСК аналіз чутливості показав, що одне дослідження мало великий вплив на гетерогенність, однак після виключення цього дослідження неоднорідність значно знизилася. У групі лікування МНК-КМ, незалежно від того, яке дослідження було виключено, неоднорідність суттєво не зменшилась. 
Побічні ефекти. Побічні ефекти трансплантації МСК охоплювали легку і помірну лихоманку у 3 із 124 пацієнтів (2,42 %) і нудоту, блювання та головний біль у 1 пацієнта (0,81 %). Зі 114 пацієнтів, яким була проведена трансплантація МНК-КМ, нудота та блювання виникли у 7 пацієнтів (6,14 %), гематома в місці ін’єкції виникла у 1 пацієнта (0,88 %), точкова кровотеча відбулася у 3 пацієнтів (2,63 %), а біль у животі виник у 1 пацієнта (2,63 %). Пов’язані з терапією стовбуровими клітинами побічні реакції були помірними, і пацієнти одужували спонтанно. 
Таким чином, проведені дослідження продемонстрували, що терапія СК може поліпшити рівні С-пептиду, HbA1c та потребу в інсуліні у пацієнтів із ЦД1. Зокрема, було показано значне зниження HbA1c та рівня С-пептиду у пацієнтів із ЦД1, які отримували ГСК-КМ. Крім того, 59,9 % пролікованих пацієнтів із ЦД1 після трансплантації ГСК-КМ досягли незалежності від введення екзогенного інсуліну. На жаль, не було відмічено значного зниження HbA1c або рівнів С-пептиду у пацієнтів з ЦД1, які отримували лікування МСК, і лише 20 % пацієнтів з ЦД1, які пролікувалися, досягли незалежності від екзогенного інсуліну. 
Нагадаємо, що МСК можна виділити з різних тканин, включно з кістковим мозком, пуповиною, плацентою та жировою тканиною. У проаналізованих дослідженнях МСК були отримані з кісткового мозку або тканини пуповини. За даними Carlsson P. et al., не було зафіковано значних відмінностей у HbA1c, потребі в інсуліні або рівні С-пептиду після лікування МСК кісткового мозку [20]. Проте Hu et al. повідомили, що рівні як HbA1c, так і С-пептиду у пацієнтів із групи МСК, отриманих з пуповини, були значно кращими, ніж значення як до терапії, так і у пацієнтів контрольної групи протягом періоду подальшого спостереження [28]. Таким чином, МСК із пуповини більш ефективні, ніж МСК із кісткового мозку при лікуванні ЦД1. Однак досліджень з лікування ЦД1 за допомогою МСК небагато, і розмір вибірки у цьому дослідженні був невеликим. Необхідні додаткові дослідження, щоб з’ясувати, яке джерело МСК найбільше підходить для лікування. 
Загалом ГСК-КМ показали кращу ефективність у зменшенні рівнів С-пептиду, HbA1c та потреби в екзогенному інсуліні, ніж МСК. Дослідження на щурах з алоксаніндукованим діабетом також показало кращу здатність диференціювання ГСК-КМ в інсулінопродукуючі клітини, ніж МСК-КМ [32]. У моделі діабету, індукованого стрептозотоцином, трансплантація МСК та ГСК, отриманих з кісткового мозку миші, поліпшувала глікемічний контроль у мишей з діабетом, хоча перебіг та механізми цього процесу можуть бути різними [33]. Механізми, що лежать в основі ефекту трансплантації стовбурових клітин у пацієнтів із ЦД1, ще повністю не вивчені. Трансплантація ГСК поліпшувала функцію острівцевих клітин, можливо, шляхом усунення специфічних для острівців автореактивних Т-клітин та відновлення зменшеного запального середовища. Ефективність лікування МСК при ЦД1 може бути пов’язана з їх сильною імунорегулюючою здатністю [34–36]. Рандомізовані контрольовані випробування та подальші дослідження з великою кількістю випадків необхідні для підтвердження терапевтичного ефекту трансплантації ГСК та визначення механізму дії їх трансплантації у пацієнтів із ЦД1. 
Метааналіз клінічної ефективності трансплантації СК при лікуванні ЦД2 показав, що HbA1c та добова потреба в інсуліні значно знизилися після трансплантації МСК у пацієнтів із ЦД2. Однак після трансплантації МСК не спостерігалося значного зменшення рівнів С-пептиду або рівня глюкози натще. Після лікування МНК-КМ у пацієнтів з ЦД2 потреба в інсуліні та рівні C-пептиду значно поліпшилися, тоді як рівні HbA1c та глюкози натще істотно не змінилися. Крім того, Wu et al. продемонстрували після лікування МНК-КМ під час наступного спостереження значне підвищення якості життя (у разі використання опитувальника SF-36) [26]. Hu et al. виявили, що модель гомеостазу функції β-клітин острівців підшлункової залози у групі, що отримувала інфузію МСК, протягом періоду подальшого спостереження значно зросла порівняно з вихідними рівнями [28]. Аналогічно порівняльне дослідження МСК-КМ та МНК-КМ для лікування ЦД2 показало значне збільшення чутливості до інсуліну в групі, що отримувала МСК, тоді як МНК-КМ збільшували рівень С-пептиду. Втім, ні трансплантація МСК-КМ, ні трансплантація МНК-КМ не призвели до зниження дози екзогенного інсуліну у пацієнтів із ЦД2 [16]. У проаналізованих дослідженнях МСК було отримано з кісткового мозку, плаценти чи тканини пуповини. Дослідженнями Skyler et al., Bhansali et al. було показано, що у пацієнтів із ЦД2 після лікування МСК кісткового мозку знижується потреба в екзогенному інсуліні [22, 29]. Інші дослідження показали, що терапія СК з плаценти у пацієнтів із ЦД2 поліпшує рівні С-пептиду, HbA1c та потребу в інсуліні. Так само терапія МСК з пуповини може значно поліпшити рівні С-пептиду та потребу в інсуліні у пацієнтів з ЦД2 [16]. 
Таким чином, МСК кісткового мозку, плаценти та пуповини можуть поліпшити функцію острівців при ЦД2, хоча неясно, яке джерело МСК найбільше підходить для лікування цього захворювання. На жаль, на сьогодні немає досліджень, які порівнюють різні джерела МСК для лікування ЦД2. Більше того, кількість доступних досліджень надто мала для проведення метааналізу підгрупи МСК, отриманих із різних джерел. 
Наведені вище результати дозволяють припустити, що інфузія СК у пацієнтів із ЦД2 може поліпшити функцію острівцевих β-клітин. Хоча механізм дії терапії СК при ЦД2 залишається незрозумілим, механізм, що лежить в основі поліпшення функції β-клітин, може містити наступне: 1) СК можуть диференціюватися на острівцеві клітини і потім секретувати інсулін; 2) СК диференціюються в ендотеліальні клітини судин, які можуть поліпшувати кровопостачання ПЗ та відновлювати функцію β-клітин; 3) трансплантація МСК збільшує експресію транспортера глюкози 4 та рівні фосфорильованого субстрату рецептора інсуліну 1 та Akt (протеїнкінази B) у тканинах-мішенях інсуліну; 4) відносно невелика кількість трансплантованих МСК може трансдиференціюватися в ІПК у підшлунковій залозі [16]. Крім того, дослідження показали, що МСК можуть продукувати високі рівні антиапоптотичних сигнальних молекул для поліпшення мікрооточення ПЗ та збільшення поширення ендогенних стовбурових клітин ПЗ. Трансплантація МСК також знижує рівень прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін (ІЛ) 6 та ІЛ-1β, які беруть участь у розвитку інсулінорезистентності [2, 3, 16]. У пацієнтів із ЦД2, які отримували терапію СК, або не було значних побічних реакцій, або легкі побічні реакції минали спонтанно. Ці результати припускають, що МСК можуть бути безпечним терапевтичним підходом для пацієнтів із ЦД2. Серед проаналізованих досліджень спостерігалася значна неоднорідність. З огляду на гетерогенність результатів у деяких дослідженнях, яка могла виникнути через неоднорідність вихідних характеристик суб’єктів, етнічного походження, дієти, способу життя, кількості трансплантацій СК або часу та шляху трансплантації СК, необхідні додаткові фундаментальні та клінічні дослідження для перевірки можливих механізмів трансплантації СК при діабеті. Крім того, також потрібен міжнародний консенсус щодо критеріїв трансплантації СК, хоча проведені метааналізи показують, що трансплантація СК безпечна та ефективна для більшості людей із ЦД. 

Висновки

У переважній більшості проведених досліджень після лікування ЦД стовбуровими клітинами показано зменшення рівня С-пептиду, рівня HbA1c та добової потреби в інсулінотерапії. Для окремих осіб з діабетом терапія стовбуровими клітинами може бути безпечним та ефективним втручанням. При ЦД1 добрим джерелом трансплантації стовбурових клітин є ГСК-КМ. При ЦД2 рівень HbA1c та добова потреба в інсуліні значно поліпшувалися після терапії МСК, а терапія МНК-КМ значно знижувала потребу в інсуліні та поліпшувала рівні С-пептиду. Ці обнадійливі результати вимагають підтвердження у великих рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях, а також при більш тривалих періодах спостереження, щоб чітко рекомендувати терапію на основі стовбурових клітин як стандарт лікування ЦД. 
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 02.09.2022
Рецензовано/Revised 04.10.2022
Прийнято до друку/Accepted 02.11.2022

Список литературы

  1. Sun H., Saeedi P., Karuranga S., Pinkepank M., Ogurtsova K., Duncan B.B., Stein C., et al. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Res. Clin. Pract. 2022. 183. 109119. doi: 10.1016/j.diabres.2021.109119. 
  2. Peng B.Y., Dubey N.K., Mishra V.K., Tsai F.C., Dubey R., Deng W.P., Wei H.J. Addressing Stem Cell Therapeutic Approa–ches in Pathobiology of Diabetes and Its Complications. J. Diabetes Res. 2018. 2018. 7806435. doi: 10.1155/2018/7806435. PMID: 30046616; PMCID: PMC6036791.
  3. Lilly M.A., Davis M.F., Fabie J.E., Terhune E.B., Gallicano G.I. Current stem cell based therapies in diabetes. Am. J. Stem. Cells. 2016. 5(3). 87-98. PMID: 27853630; PMCID: PMC5107653.
  4. Teramura Y., Iwata H. Bioartificial pancreas microencapsulation and conformal coating of islet of Langerhans. Adv. Drug Deliv. Rev. 2010. 62(7-8). 827-40. doi: 10.1016/j.addr.2010.01.005. 
  5. Gaba R.C., Garcia-Roca R., Oberholzer J. Pancreatic islet cell transplantation: an update for interventional radiologists. J. Vasc. Interv. Radiol. 2012. 23(5). 583-94; quiz 594. doi: 10.1016/j.jvir.2012.01.057. 
  6. Robertson R.P. Islet transplantation as a treatment for diabetes — a work in progress. N. Engl. J. Med. 2004. 350. 694-705. DOI: 10.1056/NEJMra032425
  7. Burns C.J., Persaud S.J., Jones P.M. Stem cell therapy for dia–betes: do we need to make beta cells? J. Endocrinol. 2004. 183(3). 437-43. doi: 10.1677/joe.1.05981. PMID: 15590970.
  8. Chhabra P., Brayman K.L. Stem cell therapy to cure type 1 diabetes: from hype to hope. Stem Cells Transl. Med. 2013. 2(5). 328-36. doi: 10.5966/sctm.2012-0116. 
  9. Hess D., Li L., Martin M., Sakano S., Hill D., Strutt B., Thyssen S., Gray D.A., Bhatia M. Bone marrow-derived stem cells initiate pancreatic regeneration. Nat. Biotechnol. 2003. 21(7). 763-70. doi: 10.1038/nbt841. 
  10. Pera M.F., Tam P.P. Extrinsic regulation of pluripotent stem cells. Nature. 2010. 465(7299). 713-20. doi: 10.1038/nature09228. PMID: 20535200.
  11. Voltarelli J.C., Couri C.E., Stracieri A.B., Oliveira M.C., Moraes D.A., Pieroni F., Coutinho M., et al. Autologous nonmye–loablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA. 2007. 297(14). 1568-76. doi: 10.1001/jama.297.14.1568. PMID: 17426276.
  12. Bhansali A., Upreti V., Khandelwal N., Marwaha N., Gupta V., Sachdeva N., Sharma R.R., et al. Efficacy of autologous bone marrow-derived stem cell transplantation in patients with type 2 diabetes mellitus. Stem Cells Dev. 2009. 18(10). 1407-16. doi: 10.1089/scd.2009.0164. PMID: 19686048.
  13. D’Addio F., Valderrama Vasquez A., Ben Nasr M., Franek E., Zhu D., Li L., Ning G., Snarski E., Fiorina P. Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in new-onset type 1 diabetes: a multicenter analysis. Diabetes. 2014. 63(9). 3041-6. doi: 10.2337/db14-0295. 
  14. Rahim F., Arjmand B., Shirbandi K., Payab M., Larijani B. Stem cell therapy for patients with diabetes: a systematic review and meta-analysis of metabolomics-based risks and benefits. Stem Cell Investig. 2018. 5. 40. doi: 10.21037/sci.2018.11.01. PMID: 30596080; PMCID: PMC6286886.
  15. El-Badawy A., El-Badri N. Clinical Efficacy of Stem Cell Therapy for Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis. PLoS One. 2016. 11(4). e0151938. doi: 10.1371/journal.pone.0151938. PMID: 27073927; PMCID: PMC4830527.
  16. Zhang Y., Chen W., Feng B., Cao H. The Clinical Efficacy and Safety of Stem Cell Therapy for Diabetes Mellitus: A Systema–tic Review and Meta-Analysis. Aging Dis. 2020. 11(1). 141-153. doi: 10.14336/AD.2019.0421. PMID: 32010488; PMCID: PMC6961772.
  17. Snarski E., Milczarczyk A., Torosian T., Paluszewska M., Urbanowska E., Król M., Boguradzki P., Jedynasty K., Franek E., Wiktor-Jedrzejczak W. Independence of exogenous insulin foll–wing immunoablation and stem cell reconstitution in newly diagnosed diabetes type I. Bone Marrow Transplant. 2011. 46(4). 562-6. doi: 10.1038/bmt.2010.147. 
  18. Ye L., Li L., Wan B., Yang M., Hong J., Gu W., Wang W., Ning G. Immune response after autologous hematopoietic stem cell transplantation in type 1 diabetes mellitus. Stem Cell Res. Ther. 2017. 8(1). 90. doi: 10.1186/s13287-017-0542-1. PMID: 28420440; PMCID: PMC5395765.
  19. Zhang X., Ye L., Hu J., Tang W., Liu R., Yang M., Hong J., Wang W., Ning G., Gu W. Acute response of peripheral blood cell to autologous hematopoietic stem cell transplantation in type 1 diabetic patient. PLoS One. 2012. 7(2). e31887. doi: 10.1371/journal.pone.0031887. 
  20. Carlsson P.O., Schwarcz E., Korsgren O., Le Blanc K. Preserved β-cell function in type 1 diabetes by mesenchymal stromal cells. Diabetes. 2015. 64(2). 587-92. doi: 10.2337/db14-0656. 
  21. Couri C.E., Oliveira M.C., Stracieri A.B., Moraes D.A., Pieroni F., Barros G.M., Madeira M.I., et al. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA. 2009. 301(15). 1573-9. doi: 10.1001/jama.2009.470. PMID: 19366777.
  22. Bhansali S., Dutta P., Kumar V., Yadav M.K., Jain A., Mudaliar S., Bhansali S., et al. Efficacy of Autologous Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cell and Mononuclear Cell Transplantation in Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized, Placebo-Controlled Comparative Study. Stem Cells Dev. 2017. 26(7). 471-481. doi: 10.1089/scd.2016.0275. 
  23. Jiang R., Han Z., Zhuo G., Qu X., Li X., Wang X., Shao Y., Yang S., Han Z.C. Transplantation of placenta-derived mesenchymal stem cells in type 2 diabetes: a pilot study. Front Med. 2011. 5(1). 94-100. doi: 10.1007/s11684-011-0116-z. 
  24. Liu X., Zheng P., Wang X., Dai G., Cheng H., Zhang Z., Hua R., et al. A preliminary evaluation of efficacy and safety of Wharton’s jelly mesenchymal stem cell transplantation in patients with type 2 diabetes mellitus. Stem Cell Res. Ther. 2014. 5(2). 57. doi: 10.1186/scrt446. PMID: 24759263; PMCID: PMC4055092.
  25. Bhansali A., Asokumar P., Walia R., Bhansali S., Gupta V., Jain A., Sachdeva N., et al. Efficacy and safety of autologous bone marrow-derived stem cell transplantation in patients with type 2 dia–betes mellitus: a randomized placebo-controlled study. Cell Transplant. 2014. 23(9). 1075-85. doi: 10.3727/096368913X665576. PMID: 23561959.
  26. Wu Z., Cai J., Chen J., Huang L., Wu W., Luo F., Wu C., Liao L., Tan J. Autologous bone marrow mononuclear cell infusion and hyperbaric oxygen therapy in type 2 diabetes mellitus: an open-label, randomized controlled clinical trial. Cytotherapy. 2014. 16(2). 258-65. doi: 10.1016/j.jcyt.2013.10.004. 
  27. Bhansali S., Dutta P., Yadav M.K., Jain A., Mudaliar S., Hawkins M., et al. Autologous bone marrow-derived mononuclear cells transplantation in type 2 diabetes mellitus: effect on beta-cell function and insulin sensitivity. Diabetol. Metab. Syndr. 2017. 9. 50. doi.org/10.1186/s13098-017-0248-7
  28. Hu J., Wang Y., Gong H., Yu C., Guo C., Wang F., Yan S., Xu H. Long term effect and safety of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells on type 2 diabetes. Exp. Ther. Med. 2016. 12(3). 1857-1866. doi: 10.3892/etm.2016.3544. 
  29. Skyler J.S., Fonseca V.A., Segal K.R., Rosenstock J.; MSB-DM003 Investigators. Allogeneic Mesenchymal Precursor Cells in Type 2 Diabetes: A Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Safety and Tolerability Pilot Study. Diabetes Care. 2015. 38(9). 1742-9. doi: 10.2337/dc14-2830. 
  30. Guan L.X., Guan H., Li H.B., Ren C.A., Liu L., Chu J.J., Dai L.J. Therapeutic efficacy of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in patients with type 2 diabetes. Exp. Ther. Med. 2015. 9(5). 1623-1630. doi: 10.3892/etm.2015.2339. 
  31. Si Y., Zhao Y., Hao H., Liu J., Guo Y., Mu Y., Shen J., et al. Infusion of mesenchymal stem cells ameliorates hyperglycemia in type 2 diabetic rats: identification of a novel role in improving insulin sensitivity. Diabetes. 2012. 61(6). 1616-25. doi: 10.2337/db11-1141. PMID: 22618776; PMCID: PMC3357293.
  32. Liao W., Xie J., Zhong J., Liu Y., Du L., Zhou B., Xu J., et al. Therapeutic effect of human umbilical cord multipotent mesenchymal stromal cells in a rat model of stroke. Transplantation. 2009. 87(3). 350-9. doi: 10.1097/TP.0b013e318195742e. PMID: 19202439.
  33. Dong Q.Y., Chen L., Gao G.Q., Wang L., Song J., Chen B., Xu Y.X., Sun L. Allogeneic diabetic mesenchymal stem cells transplantation in streptozotocin-induced diabetic rat. Clin. Invest. Med. 2008. 31(6). E328-37. doi: 10.25011/cim.v31i6.4918. PMID: 19032902.
  34. Li L., Shen S., Ouyang J., Hu Y., Hu L., Cui W., Zhang N., et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation modulates immunocompetent cells and improves β-cell function in Chinese patients with new onset of type 1 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. 97(5). 1729-36. doi: 10.1210/jc.2011-2188. 
  35. Volarevic V., Al-Qahtani A., Arsenijevic N., Pajovic S., Lukic M.L. Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1Ra) and IL-1Ra producing mesenchymal stem cells as modulators of diabetogenesis. Autoimmunity. 2010. 43(4). 255-63. doi: 10.3109/08916930903305641. PMID: 19845478.
  36. Abdi R., Fiorina P., Adra C.N., Atkinson M., Sayegh M.H. Immunomodulation by mesenchymal stem cells: a potential therapeutic strategy for type 1 diabetes. Diabetes. 2008. 57(7). 1759-67. doi: 10.2337/db08-0180. PMID: 18586907; PMCID: PMC2453631.

Вернуться к номеру