Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 12, №3, 2022

Вернуться к номеру

Постіммобілізаційний остеопороз: огляд літератури та серія клінічних випадків

Постіммобілізаційний остеопороз: огляд літератури та серія клінічних випадків

Авторы: Григор’єва Н.В. (1), Дєдух Н.В. (1), Парубець М.М. (2), Бистрицька М.А. (1)
(1) — ДУ «Інститут геронтології імені Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ, Україна
(2) — Центральний клінічний госпіталь Державної прикордонної служби України, м. Київ, Україна

Рубрики: Ревматология, Травматология и ортопедия

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Постіммобілізаційний остеопороз (ПІ-ОП) визначають як вторинну втрату кісткової маси на тлі відсутності чи недостатності механічного навантаження на скелет. Це захворювання може бути пов’язане з різними факторами ризику, серед яких — тривалий ліжковий режим. Мета: проаналізувати сучасні літературні дані щодо механізмів розвитку, принципів діагностики й лікування ПІ-ОП і власні клінічні дані щодо розвитку ПІ-ОП у хворих з множинними пошкодженнями кісток скелета в умовах війни в Україні. Матеріали та методи. Огляд ґрунтується на аналізі джерел літератури з наукометричних баз PubMed, WOS, Scopus, Google, Google Scolar, Cochrane Library за 2007–2022 роки. Пошук проведено за ключовими словами «постіммобілізаційний остеопороз», «іммобілізація», «ліжковий режим», «мінеральна щільність кісткової тканини» (МЩКТ), «кісткове ремоделювання», «регенерація». Результати. Розглянуто дані щодо теорії механостату як ланки у виникненні ПІ-ОП. В умовах іммобілізації сповільнюються процеси регенерації кісткової тканини. Гістоморфометричні дослідження підтверджують зниження трабекулярної щільності кістки, товщини кортикального шару й збільшення його пористості. Простежується зміна кісткової архітектури з двофазністю перебігу. Відзначено порушення синхронності процесів ремоделювання зі зниженням темпів остеобластогенезу й підвищенням остеокластогенезу, акцентовано роль остеоцитів як механосенсорів. Постіммобілізаційний остеопороз призводить до порушення біохімічних показників метаболізму. Ранні лабораторні прояви ліжкового режиму зафіксовано у вигляді порушення метаболізму кальцію, підвищення маркерів резорбції кістки, тоді як маркери кісткоутворення практично не змінюються. Втрата кісткової тканини при ПІ-ОП маніфестує зменшенням показників МЩКТ. Найбільше їх зниження зареєстровано в кістках нижніх кінцівок і хребцях поперекового відділу хребта. Сучасні методи лікування ПІ-ОП передбачають використання антирезорбентів і стимуляторів кісткоутворення, проте клінічні дані обмежені, що потребує проведення багатоцентрових рандомізованих досліджень. У статті наведені 3 клінічних приклади власних спостережень ПІ-ОП у хворих з вогнепальними переломами кісток нижніх кінцівок.

Background. Disuse (рost-immobilization) osteoporosis is defined as secondary loss of bone mass in case of the absence or insufficient mechanical load on the skeleton. This di­sease can be associated with various risk factors, including long-time bed rest. The purpose of the research was to analyze modern lite­rary data on the mechanisms of development, principles of diagnosis and treatment of disuse osteoporosis and to present own clinical data of disuse osteoporosis in the patients with multiple injuries of the skeleton in the conditions of war in Ukraine. Materials and methods. The review was based on the analysis of literature sources from the PubMed, WOS, Scopus, Google, Google Scholar, Cochrane Library databases for the years 2007–2022. The search was conducted using keywords: disuse osteoporosis, immobilization, bed rest, bone mineral density (BMD), bone remode­ling, regene­ration. Results. The data on the theory of the mechanostat are considered as links in the appearance of disuse osteoporosis. In conditions of immobilization, bone remodeling processes are slowing down. Histomorphometric studies confirm a decrease in trabecular bone density, thickness of the cortical layer, and an increase in its porosity. A change in bone architecture with a biphasic course is observed. Disruption of the synchronicity of remodeling processes with a decrease in the rate of osteoblastoge­nesis and an increase in osteoclastogenesis was noted, and the role of osteocytes as mechanosensors was emphasized. Disuse osteoporosis leads to a violation of biochemical marker of bone meta­bolism. Early laboratory manifestations of bed rest were recorded in the form of a violation of calcium level, an increase in bone resorption markers, while bone formation markers did not change significantly. Bone loss in disuse osteoporosis is manifested by a decrease in BMD indices. The greatest decrease was recorded in the lower extremities’ bones and the vertebrae of the lumbar spine. Modern methods of treatment of disuse osteoporosis involve the use of antiresorptive and osteoanabolic agents but clinical data are limited, which requires multicenter randomized studies. The article presents 3 clinical examples of disuse osteoporosis after gunshot fractures of the lower extremities’ bones.


Ключевые слова

постіммобілізаційний остеопороз; іммобілізація; ліжковий режим; мінеральна щільність кісткової тканини; ремоделювання кістки; регенерація

disuse osteoporosis; immobilization; bed rest; bone mineral density; bone remodeling; regeneration

doi: http://dx.doi.org/10.22141/pjs.12.3.2022.335

Вступ

У зв’язку з війною в Україні кількість осіб з травматичними ушкодженнями опорно-рухового апарату значно зросла. Крім того, в умовах бойових дій поширеними є політравма й тяжкі комбіновані пошкодження кісток скелета, які потребують довготривалого лікування й реабілітації. Надання своєчасної кваліфікованої медичної допомоги як військовим, так і цивільним значно ускладнюються в період воєнного стану, що збільшує тривалість їх іммобілізації.
Ліжковий режим з відсутністю осьового навантаження і локальна іммобілізація призводять до втрати кісткової маси, розвитку остеопенії та остеопорозу [1–4] і сприяють збільшенню ризику переломів. В англомовній літературі ці стани об’єднують під назвою disuse osteoporosis — остеопороз невикористання, пов’язаний із відсутністю як рухів, так і осьового навантаження на скелет. В україномовній літературі подібного терміна нами не знайдено, тому для подальшого аналізу проблеми був залишений знайомий термін «постіммобілізаційний остеопороз» (ПІ-ОП). Крім того, слід зазначити, що в україномовній літературі використовується й інший термін — «іммобілізаційний остеопороз», який відповідає стану, пов’язаному зі втратою кісткової тканини внаслідок знерухомлення, проте, на нашу думку, використання терміна «постіммобілізаційний остеопороз» є більш доцільним.
До початку війни в Україні вітчизняними дослідниками постіммобілізаційному остеопорозу увага приділялась не надто активно у зв’язку з широко впровадженими в клінічній практиці принципами ранньої мобілізації пацієнтів після травм та операцій на кістках і суглобах. Проте зараз через обмеження вчасного надання медичної допомоги в окупованих регіонах України та прифронтових містах хворі з переломами й травмами не завжди мають змогу вчасно розпочинати реабілітаційні заходи, пов’язані з ранньою мобілізацією. Несвоєчасна діагностика втрати кісткової маси в умовах іммобілізації і, як наслідок, відсутність патогенетичного підходу до лікування з комплексом реабілітаційних заходів призводить до медичних та економічних проблем.
Мета дослідження: проаналізувати сучасні літературні дані щодо механізмів розвитку, принципів діагностики й лікування ПІ-ОП і власні клінічні дані щодо розвитку ПІ-ОП у хворих з множинними пошкодженнями кісток скелета в умовах війни в Україні.

Методологія

Пошук літературних джерел проведено в наукометричних базах Web of Science, PubMed, Google, Google Scolar, Cochrane Library за ключовими словами «постіммобілізаційний остеопороз», «іммобілізація», ліжковий режим», «мінеральна щільність кісткової тканини», «ремоделювання кістки», «регенерація» за останні 15 років. В аналіз включали як статті, так і резюме опублікованих оригінальних досліджень, оглядів і аналізів, опубліковані після 2006 року, хоча ми не виключили основні джерела, опубліковані раніше.

Результати

Останніми роками відсутність механічного навантаження на скелет вивчалась у зв’язку з широким освоєнням космосу й негативним впливом мікрогравітації на стан кісткової тканини в умовах космічного польоту [5–7]. Проте в більш ранніх дослідженнях вивчалась роль тривалого ліжкового режиму з розвитком часткового чи повного знерухомлення, що, за даними різних дослідників, призводить до схожих специфічних змін кісткової тканини [1, 6, 8]. Відомі три типові клінічні ситуації, за яких може спостерігатися ПІ-ОП: неврологічне (травма спинного мозку, перенесений інсульт, нервово-м’язова атрофія тощо) чи м’язове захворювання (м’язова чи міотонічна дистрофія, дерматоміозит чи поліміозит, мітохондріальна міопатія та ін.) і скелетно-м’язова травма, що викликає патологічну й тривалу іммобілізацію.
Уперше ПІ-ОП описано в літературних джерелах у 1974 році, коли Minaire повідомив про результати гістоморфометричного аналізу біопсії гребеня клубової кістки, виконаної після травми спинного мозку. У 1986 році Wolff, проаналізувавши математичні моделі сил навантаження, які діють на скелет, продемонстрував, що кістка, яка навантажується, здатна до формування, тоді як кістка, яка не навантажується, піддається резорбції, що в подальшому отримало назву «закон Вольфа» [9].

Патофізіологія та механізми розвитку постіммобілізаційного остеопорозу

Виконані на сьогодні експериментальні дослідження на тваринах сприяють розширенню наших уявлень щодо морфологічних змін кісткової тканини і з’ясування патогенезу її втрати в умовах відсутності навантаження. Розроблено різні моделі, що імітують порушення механічного впливу на скелет, зокрема фіксація кінцівок, гіпокінезія з використанням вузьких кліток, різні моделі розвантаження задніх кінцівок, хімічна денервація шляхом ін’єкцій ботулотоксину тощо [10, 11].
Остеопороз, індукований іммобілізацією, зумовлений фізіологічною реакцією кістки на відсутність навантаження на скелет [2, 5, 6]. Він характеризується підвищенням темпів ремоделювання кісткової тканини, проте механізми резорбції та кісткоутворення мають як спільні риси, характерні для всіх типів остеопорозу, так і певні відмінності. Активація остеокластів відбувається сигнальним шляхом RANKL/RANK/OPG (ліганд рецептора активатора ядерного фактора κВ/рецептор-активатор ядерного фактора κВ/остеопротегерин) остеобластами й остеоцитами, які експресують RANKL [12–14]. Особливістю кісткового метаболізму при ПІ-ОП є підвищення темпів резорбції, при цьому маркери формування кістки практично не змінюються, що свідчить про розбалансованість нормального циклу ремоделювання [1, 4].
Зміни мікроархітектури кістки в умовах іммобілізації мають двофазний перебіг: на першому етапі виникає посилена трабекулярна перфорація, згодом збільшується товщина трабекул, при цьому міцність кістки зберігається. У подальшому кісткова маса та якість кістки різко знижуються й підвищується ризик перелому [1, 14–16].
У підвищенні темпів резорбції кісткової тканини в умовах ПІ-ОП велике значення приділяють порушенню функції остеоцитів, які є основними механосенсорними клітинами [15]. Тіло й відростки остеоцита оточені інтерстиціальною рідиною, потік якої створює тиск, що передає клітинам механічну стимуляцію. Довгі дендритні відростки остеоцита утворюють розгалужену лакунарно-канальцеву мережу, яка з’єднує не тільки сусідні остеоцити, але й клітини на поверхні кістки, такі як остеобласти й остеокласти. Остеоцити також утворюють канали, через які опосередковується зв’язок між цитоплазматичним і позаклітинним мікрооточенням. У разі циклічних навантажень на скелет механосенсорні рецептори контролюють ступінь деформації кісткових структур і потік рідини через лакунарно-канальцеву систему. Під впливом іммобілізації змінюється рух рідини в цій мережі, що призводить до порушення метаболічних процесів остеоцитів і їх метаболічного зв’язку з іншими клітинами. В умовах відхилення значень механічних сигналів за межі фізіологічних порогів остеоцити ініціюють процес механотрансдукції і трансформують механічні сигнали в хімічні [17]. У цілому зниження механічного сигналу порушує функцію цієї складної системи — взаємодії остеокластів, остеобластів і остеоцитів і призводить до пригнічення формування остеобластами кісткової тканини й підвищення її резорбції. Остеоцити впливають на інші кісткові клітини через біологічно активні розчинні фактори або безпосередньо — шляхом експресії молекулярних факторів, зокрема RANKL [14, 18]. Також остеоцити експресують ключові молекули, такі як інгібітор білків Wnt-сигнального шляху, склеростин [19] і Dickkopf-1 (DKK1), які пригнічують кісткоутворення, особливо в умовах ліжкового режиму. Визначено значне підвищення вмісту цих молекул протягом 60 і 90 діб ліжкового режиму [20].
Важливість механічного балансу кістки була підтверджена дослідженнями щодо впливу навантаження на скелет і розробкою поняття «механостат», що стосується патогенезу остеопорозу [18, 21–24]. В основі лежить уявлення про п’єзоелектричний ефект, тобто властивість деяких матеріалів, у нашому випадку кістки, перетворювати механічну енергію в електричну [13, 25]. У разі недостатнього механічного навантаження патофізіологічним механізмом виступає дефіцит п’єзоелектричної стимуляції кістки, що супроводжується зниженням кількості остеобластів і зменшенням їх функціональної активності, порушенням кровопостачання кісток і м’язів, а також гіперкальціємією. Суть п’єзоелектричного ефекту полягає в тому, що в кістці з’являється різниця потенціалів між увігнутою (заряджена негативно) і випуклою (заряджена позитивно) стороною [26]. На негативно зарядженій поверхні кістки відзначається активація остеобластів, що супроводжується апозиційним кісткоутворенням, а на позитивно зарядженій перебігає процес остеокластичної резорбції. Нульовий потенціал через відсутність фізичного навантаження на кістку внаслідок тривалої іммобілізації зумовлює підвищення функції остеокластів і демінералізацію кістки, що сприяє розвитку остеопенії або остеопорозу.
Важлива роль механічного навантаження переконливо продемонстрована на генетично модифікованих мишах, які не мають остеоцитів, але в яких остеопороз розвивається за умови порушення механосенсорики [27].
Отже, на сьогодні відомо, що всі кісткові клітини (остеоцити, остеобласти й остеокласти) реагують різною мірою на відсутність навантаження, тобто іммобілізація сприяє втраті кісткової тканини, у патогенез якої залучені всі типи кісткових клітин.
Вважають, що різні білки, які формують цитоскелет остеоцитів і структури плазматичної мембрани, такі як інтегрини [28, 29], конексини [30, 31], Runx2 [32], міжклітинні щілинні контакти, чутливі до порушення механічного навантаження, в умовах якого активуються різноманітні внутрішньоклітинні шляхи, що модулюють диференціювання і функцію клітин [1, 9].
Останнім часом розширюються уявлення щодо ролі конексин-опосередкованих каналів (Cx) [30] у формуванні передачі сигналів від остеоцитів до остеобластів та інших кісткових клітин, що інтенсивно експресують Cx43. На думку деяких авторів, конексинові канали, багаті остеоцитами, можуть розглядатись як потенційна нова терапевтична мішень у лікуванні ПІ-ОП.
Крім того, показано, що пов’язаний з Runt транскрипційний фактор 2 (Runx2) є іншим ключовим фактором, який відіграє важливу роль у виникненні ПІ-ОП. У дослідженні L. Zhang та співавт. [32] продемонстровано, що рівень механочутливих мікроРНК (miR-30, miR-30b, miR-30c, miR-30d і miR-30e) зростає при ПІ-ОП і негативно пов’язаний з експресією Runx2 в умовах іммобілізації. Ці мікроРНК пригнічують експресію Runx2 і диференціювання остеобластів за нормального навантаження, а їх відсутність у нокаутних тварин частково послаблює інгібування диференціювання остеобластів, викликане іммобілізацією в клітинах MC3T3-E1. Отримані результати, на думку авторів, можуть також стати підставою для розробки стратегій лікування ПІ-ОП за допомогою антитіл до мікроРНК.
На сьогодні продемонстровано, що відсутність навантаження на скелет призводить до дисбалансу кальцій-фосфорного обміну. Під дією паратиреоїдного гормону (ПТГ) рівень кальцію в сироватці крові зростає, при цьому зменшується його екскреція із сечею і поглинання цитозолем. На тлі розвитку ПІ-ОП надлишок кальцію, що виділяється з кісток, накопичується в нирках (з формуванням конкрементів) і м’язах (осифікати), що розглядають як «кальцієвий парадокс» [33]. В іншому дослідженні встановлено, що кліренс кальцію був у 4–6 разів вище від нормальних значень протягом трьох тижнів після повної іммобілізації [34]. Негативним результатом іммобілізації є гіперкальціємія, що справляє негативний вплив на нейрони й гладкі м’язи.
На сьогодні взаємозв’язок між кістковою і м’язовою тканинами вважають важливим і в патогенезі ПІ-ОП [35–37]. Оскільки кістки є важелями, за допомогою яких скелетні м’язи реалізують свою дію, обидві тканини є взаємодоповнюючими й необхідними для пересування й виконання різної фізичної активності. Останніми роками з’явилась ідея сприймати ці дві тканини, функціонування яких нерозривно пов’язано між собою, як єдину кістково-м’язову одиницю.
Механічне навантаження є ключовим механізмом, що зв’язує обидві тканини, а центральну стимулюючу роль відіграє фізична активність. Крім того, секрет скелетних м’язів містить різні молекули, які впливають на темпи ремоделювання кістки, включно з інсуліноподібним фактором росту 1 (IGF-1), фактором росту фібробластів (FGF-2), інтерлейкіном (IL) 6 і 15, міостатином, остеогліцином (OGN), FAM5C, Tmem119 і остеоактивіном. Дослідження потенційного впливу кісток на метаболізм м’язів є нечисленними, проте виявлені важливі остеокіни. Серед них простагландин E2 (PGE2) і Wnt3a, які секретуються остеоцитами, остеокальцин і IGF-1, які виробляються остеобластами, і склеростин, який секретується обома типами клітин, доведено впливають на метаболізм і функціонування скелетних м’язів. Недавно проведені дослідження [38, 39] продемонстрували, що міокін іризин відіграє важливу роль в запобіганні апоптозу остеоцитів, індукованому іммобілізацією, і збільшує кісткову масу кортикального шару кістки.
Хрящ і жирова тканина також, імовірно, беруть участь у цьому циклі м’язово-скелетної взаємодії. Відомо, що хондроцити секретують Dickkopf-1 і Indian Hedgehog (Ihh), а адипоцити виробляють лептин, адипонектин та IL-6, які потенційно модулюють як ремоделювання кісткової тканини, так і метаболізм м’язів. Очевидно, що глибше розуміння цих взаємодій дозволить визначити нові підходи до профілактики й лікування саркопенії та остеопорозу одночасно.
Крім того, в експериментальних дослідженнях було встановлено, що іммобілізація (в умовах накладання гіпсового корсета) порушує архітектоніку діафізарно-епіфізарної зони довгих кісток і кровопостачання за рахунок зменшення кількості анастомозів між судинами в ендо-, мезо- й періостальній зонах [40]. В умовах експериментального ПІ-ОП отримано дані щодо функціонального стану основних гомеостатичних систем організму (зокрема, перекисного окиснення ліпідів, антиоксидантного захисту та ендогенної інтоксикації), а також основних імунологічних параметрів [40]. Автори визначили, що іммобілізація є дисрегуляторним чинником функціонування імунної системи, а вищенаведені зміни виявляються на тлі активації перекисного окиснення ліпідів і наростання ендотоксемії.

Мінеральна щільність кісткової тканини в умовах довготривалого ліжкового режиму

Як зазначалось вище, активізація інтересу до впливу відсутності навантаження на кісткову тканину зумовлена схожістю змін під час ліжкового режиму і мікрогравітації в умовах космічних польотів [2, 5, 6]. До сьогодні ліжковий режим, з певними модифікаціями, зокрема нахилом головного кінця ліжка, є актуальною моделлю мікрогравітації. У перших наукових роботах, присвячених вивченню даного питання, застосовували інвазивні методи дослідження кісткової тканини. Поява двофотонної рентгенівської абсорбціомерії (ДРА) дала змогу проводити моніторинг стану скелета під час досліджень щодо впливу іммобілізації й визначити зміни на етапах відновлюваного періоду після ініціації мобілізації.
Вплив ліжкового режиму на кісткову тканину вивчали в низці досліджень із залученням як здорових добровольців, так і хворих, які перебували в умовах довготривалого знерухомлення. Ділянками скелета, у кістковій тканині яких найбільше розвивається ПІ-ОП, виявились колінні й гомілковостопні суглоби [2, 4].
У досліджені із залученням здорових добровольців, які перебували на ліжковому режимі протягом 17 тижнів, виявлено зниження показників МЩКТ від 1,4 до 10 % за період спостереження. При цьому на рівні поперекового відділу хребта втрата становила 3,9 %, шийки стегнової кістки — 3,6 %, великогомілкової кістки — 2,2 %, дистального відділу променевої кістки — 0,5 %, п’яткової кістки — 10,4 %, усього скелета — 1,4 % [41]. Через 6 міс. відновлювального періоду показники МЩКТ досягли норми лише в п’ятковій кістці, в інших досліджених ділянках скелета вони залишалися нижчими, ніж до початку іммобілізації.
В іншому дослідженні з такою ж тривалістю ліжкового режиму в здорових чоловіків і жінок продемонстровано, що зниження МЩКТ за весь період спостереження становило на рівні поперекового відділу хребта 1,3 ± 0,6 %, шийки стегнової кістки — 1,5 ± 0,7 %, вертлюга — 3,6 ± 0,6 %, проксимального відділу стегнової кістки — 3,4 ± 0,6 % і нижніх кінцівок — 1,8 ± 0,6 %, при цьому зміни були більш вираженими в чоловіків [42]. У дослідженні впливу ліжкового режиму тривалістю 90 діб на динаміку МЩКТ у чоловіків встановлено зниження показників на рівні проксимального відділу стегнової кістки на 5 %, а на рівні дистального відділу променевої кістки змін не було, що підкреслює регіонарний характер втрати кісткової маси, причому найбільша втрата відбувається у вагонавантажуваних ділянках [42]. Крім того, у цих дослідженнях також продемонстровано, що застосування фізичних вправ здатне уповільнити, проте не нівелювати втрату кісткової маси, спричинену іммобілізацією. Ще одне дослідження продемонструвало негативний вплив ліжкового режиму на динаміку МЩКТ, яка в чоловіків на рівні проксимального відділу стегнової кістки й поперекового відділу хребта становила приблизно –1 % на місяць, у жінок втрата на рівні проксимального відділу стегнової кістки була схожою (близько 1 %), а на рівні поперекового відділу хребта — дещо меншою [29]. Ці темпи втрати кісткової маси перевищували показники, характерні для первинного остеопорозу — 1–1,5 % на рік [2, 4].
Результати проведених досліджень демонструють зміну метаболічних показників кісткового обміну в здорових чоловіків, які перебували на ліжковому режимі протягом 60 діб. Рівень остеокальцину в сироватці крові підвищувався на 4-ту добу, проте на 30-ту добу він досягав найнижчих показників [43]. Було продемонстровано, що кістка здатна регулювати енергетичний обмін і синтез тестостерону за допомогою остеокальцину, а його низький рівень порушує ці процеси. Так, дослідження рівня тестостерону в сироватці крові визначило його зниження з 4-ї доби іммобілізації. Зниження рівня глюкози в сироватці крові було відзначено на 4-ту добу на 10 %. Підвищувалися показники лептину, які були максимальними на 60-ту добу іммобілізації. Інші показники — IGF-1 і кортизол вірогідно не змінювалися протягом усього періоду спостереження. Проведений авторами кореляційний аналіз продемонстрував зв’язок між рівнем остеокальцину в сироватці крові та рівнями інсуліну, ліпопротеїдами низької щільності й лептином. Наведені вище дані свідчать, що механізми розвитку остеопорозу в умовах відсутності навантаження є багатофакторними. Крім того, автори зробили висновок про те, що в умовах ліжкового режиму існує взаємна регуляція між скелетним і енергетичним метаболізмом [43] організму.
Також в умовах ліжкового режиму у волонтерів визначені відмінності в змінах експресії 15 генів на основі використання інноваційної техніки транскриптоміки [44]. Автор зробив висновок, що генетичний аналіз зразків крові є відповідним методом для дослідження на молекулярному рівні ранніх біологічних змін, обумовлених ліжковим режимом.
Вплив ліжкового режиму на показники МЩКТ поперекового відділу хребта вивчено в 34 пацієнтів віком 18–60 років, госпіталізованих з болями в поперековому відділі хребта внаслідок грижі міжхребцевого диска. МЩКТ L2-L4 хребців визначали за допомогою ДРА одразу після госпіталізації, при завершенні періоду ліжкового режиму, який тривав у середньому 27 діб (11–61), і потім приблизно через 15 тижнів (діапазон 11–24 тижнів) [45]. Під час лікування встановлено зниження МЩКТ у досліджених ділянках на 0,4–0,9 % на тиждень, що було підтвердженням того, що звичайний ліжковий режим призводить до надмірної втрати МЩКТ хребців, проте через чотири місяці після відновлення осьового навантаження МЩКТ відновлювалась. Втрату кісткової тканини хребта автор розглядає як «непомічений побічний ефект терапевтичного ліжкового режиму» [45].
A.R. Hargens, L. Vico [4] провели порівняння показників МЩКТ і морфологічних змін кістки в літніх осіб з остеопорозом і осіб середнього віку після 1 міс. ліжкового режиму (табл. 1). Наведені дані свідчать, що тривалий ліжковий режим викликає зміни в структурній організації кістки. Порівняльний аналіз щільності кісткових трабекул і товщини та щільності кортикального шару кістки продемонстрував переважання виявлених порушень в осіб в умовах ліжкового режиму порівняно з показниками хворих на остеопороз. Однак у хворих на остеопороз без лікування настають необоротні зміни трабекулярної кісткової тканини, тоді як за умов ліжкового режиму після відновлення фізичної активності встановлено збільшення товщини й щільності кортексу кістки.
У дослідженні S. Giannotti та співавт. [46] вивчено показники ДРА хребта, стегнової кістки й дистального відділу променевої кістки, рівень вітаміну D і показники стегнового й плечового кортикальних індексів у 30 жінок без вторинного остеопорозу віком старше 60 років за умови обмеженого використання верхньої кінцівки. Авторами підтверджено зниження показників МЩКТ дистального відділу променевої кістки й плечового кортикального індексу в осіб з низькою функціональністю верхньої кінцівки порівняно з хворими з нормальною функцією плеча.
На сьогодні загальновідомо, що кісткова тканина й кістковий мозок тісно пов’язані між собою. За даними магнітно-резонансної томографії (МРТ) виявлено виражені зміни кісткового мозку через 10–25 тижнів після іммобілізації [47]. У кістковому мозку відзначали плямисті або зливні структури, при цьому гіперсинхронний сигнал Т2 охопив понад 40 % кісткових субрегіонів. Найбільш виражені зміни простежували в стегновій кістці, а саме в субхондральній і інтермедулярній ділянках дистального епіфіза, у кортикальному шарі метафіза, а також у субхондральній ділянці великогомілкової кістки. Також у регіонах периферичних ділянок кісток відзначено збільшення щільності судин, що може сприяти підвищенню темпів кісткової резорбції.
Як зазначалось вище, на сьогодні зв’язок між функціонуванням кісткової і м’язової тканини не викликає сумнівів [35, 37, 38, 48]. Морфологічні ознаки атрофії скелетних м’язів виникають швидше порівняно з втратою кісткової маси, що продемонстровано в дослідженні у чоловіків після 56-денного ліжкового режиму за використання МРТ нижніх кінцівок з інтервалом 2 тижні [49]. Авторами встановлено, що рівень атрофії був найвищим у медіальній головці литкового м’яза (medial gastrocnemius), камбалоподібному м’язі (soleus) і широких м’язах стегна (vastii). Також були уражені м’язи, які утворюють «гусячу лапку» (кравецький, тонкий і напівсухожилковий). Атрофія була меншою в м’язах — згиначах стопи (ankle dorsiflexors) і передньо-медіальних м’язах стегна (anteromedial hip muscles). Різний ступінь атрофії виявлено в привідних м’язах стегна (adductor magnus, adductor longus), латеральній головці литкового м’яза (lateral gastrocnemius) і прямому м’язі стегна (rectus femoris). Тобто м’язовий дисбаланс, який виникає в постуральних м’язах, ускладнює відновлення після повернення до вертикального положення тіла й може мати негативний вплив на темпи відновлення кісткової маси після відновлення мобілізації.
Як і при інших типах остеопорозу, на патогенетичні зміни при розвитку ПІ-ОП впливають вік, стать, генетичні фактори, анатомічна ділянка скелета, тривалість діючого фактора, стан м’язів до іммобілізації тощо [26, 44].

Регенерація кістки в умовах остеопорозу

Лікування переломів унаслідок вогнепальних поранень потребує тривалого періоду відсутності осьового навантаження, що ініціює розвиток ПІ-ОП, який, у свою чергу, може викликати ускладнення лікування переломів, такі як подовження терміну зрощення й складнощі у виконанні стабільного остеосинтезу. Відповідно вищезазначене потребує застосування інших методів оперативного лікування і технічно більш складних і більш дорогих металевих імплантів.
У разі перелому метаболізм кісткової тканини змінюється ще до початку дії іммобілізації. Це зумовлено як безпосереднім впливом перелому, так і запальними змінами, які виникають у відповідь на перелом, як і на будь-яку іншу травму. Імунні клітини й остеобласти вивільняють прозапальні цитокіни (TNF-α, IL-1 і IL-6), які мають катаболічний вплив на кістку. Вони збільшують диференціацію остеокластів або безпосередньо їх активують, зменшують утворення кісткової матриці остеобластами шляхом прямої взаємодії або шляхом збільшення продукції остеоцитами склеростину [50]. Отже, у разі скелетної травми ПІ-ОП має вищі темпи резорбції, зумовлені переломом і запаленням, і швидшу втрату кісткової маси. Крім того, значно підвищені темпи ремоделювання можуть викликати системну втрату кісткової маси, ступінь якої залежить, з одного боку, від тяжкості скелетної травми й інтенсивності запалення, з іншого — від споживання кальцію з продуктами харчування і вмісту вітаміну D у сироватці крові [50].
В експериментальних умовах доведено, що індукування локальної остеопенії внаслідок тритижневої гіпсової іммобілізації на тлі дефекту кістки призводило до зниження показників МЩКТ, жорсткості й міцності кістки при згині. Унаслідок іммобілізації зафіксовано зниження або уповільнення регенерації дефектів некритичного розміру в остеопенічній кістці. Хоча рівні мікроРНК, характерні для хондроцитів (Sox9 і колаген II типу), гіпертрофованих хондроцитів (колаген X типу), остеобластів (колаген I типу і остеокальцин) і остеокластів (катепсин К), під час загоєння дефекту кістки демонстрували подібність у своїх профілях експресії [51].
При тривалому ліжковому режимі порушується стадійно-часова дія локальних і системних факторів на ранніх етапах регенерації, сповільнюється формування об’єму регенерату внаслідок низького рівня диференціації тканин. Важливий вплив на темпи регенерації також має зниження навантаження на кістку [52]. Особливості перебігу регенерації кістки при тривалому ліжковому режимі та ймовірність розвитку остеопенії та остеопорозу необхідно враховувати при проведенні складних операцій з реконструкцією сегментарних дефектів кістки, що характеризуються багатотканинними ушкодженнями й інфікуванням.

Діагностика й лікування хворих на постіммобілізаційний остеопороз

Діагностика ПІ-ОП та оцінка темпів його прогресування проводиться з використанням двофотонної рентгенівської абсорбціометрії і кількісної комп’ютерної томографії. Використовуються стандартні критерії для чоловіків і жінок залежно від їхнього віку й менопаузального статусу згідно з рекомендаціями Іnternational Society of Clinical Densitometry [53], проте варто зважати на нехарактерні для первинного остеопорозу ділянки переважної втрати кісткової маси. Деякими дослідниками запропоновано використовувати ультразвукове дослідження для моніторингу втрати кісткової тканини [54] за умови ПІ-ОП.
Лабораторні дослідження крові й сечі розширюють уявлення про зміни в організмі на тлі ліжкового режиму [3, 55]. У сироватці крові в перші 4–7 днів після початку ліжкового режиму підвищується рівень кальцію в сироватці крові, а на третій день іммобілізації підвищується швидкість екскреції кальцію із сечею. Якщо рівень кальцію перевищує екскреційну здатність нирки, то ризик сечокам’яної хвороби значно збільшується. Крім того, підвищення рівня кальцію може призвести до гетеротопічної кальцифікації і виникнення в деяких випадках осифікації м’язів [44]. Наслідки іммобілізації також проявляються в зміні біохімічних та ендокринних показників: знижується в сироватці крові рівень ПТГ і вітаміну D (25(OH)D), підвищується екскреція гідроксипроліну, зміни якого свідчать про деградацію колагену. У період ліжкового режиму відзначено збільшення маркерів кісткової резорбції приблизно на 50 % порівняно з вихідним рівнем, тоді як маркери формування кісткової тканини практично не змінюються [55].
Загальновідомо, що вчасна мобілізація хворого після травм і переломів дозволяє ефективно запобігати розвитку ПІ-ОП. Своєчасне навантаження під контролем команди реабілітологів з урахуванням характеру травми чи виду перелому, супутньої патології і факторів ризику порушень консолідації переломів дозволяє запобігти зниженню МЩКТ і відновити функцію м’язового апарату. Лікування хворих після тривалого періоду ліжкового режиму полягає у відновленні осьового навантаження та фізичних вправах [42, 56–58]. Проте на сьогодні, згідно з даними Cochrane Library, доказових даних щодо ефективності застосування різних видів вправ при ПІ-ОП немає, хоча вони мають доведену ефективність при постменопаузальному остеопорозі [59]. Крім того, існують аналізи групи експертів кокранівської лабораторії [60] щодо ефективності силових та аеробних вправ у хворих з низкою патологій м’язової системи (м’язова дистрофія, міотонічна дистрофія, дерматоміозит, поліміозит, мітохондріальна міопатія тощо), яка призводить не лише до змін у кістковій тканині, але й до розвитку ПІ-ОП.
Якщо неможливо відновити фізичні навантаження, важливо зменшити або усунути інші фактори ризику, зокрема куріння, надмірне вживання алкоголю тощо, а також дотримуватися дієти, багатої кальцієм і вітаміном D. Деякими авторами в експериментальних дослідженнях підтверджена позитивна роль фізіотерапевтичних методів (електротерапії та вібрації) у відновленні стану кісткової тканини за умови ПІ-ОП [61].
Підтримання нормального рівня надходження кальцію, оптимального рівня вітаміну D у сироватці крові є важливим компонентом будь-якої терапії остеопорозу й профілактики втрати кісткової тканини, зокрема –ПІ-ОП, хоча досліджень, які б оцінювали вплив цих нутрієнтів на темпи консолідації переломів при –ПІ-ОП, нами не виявлено.
На сьогодні терапія остеопорозу, зокрема постіммобілізаційного, передбачає використання антирезорбтивних і остеоанаболічних агентів. Дослідженнями, проведеними в попередні десятиріччя, продемонстровано, що використання антирезорбентів може сприяти мінімізації втрати кісткової маси [62].
Так, в експериментальному дослідженні C.Y. Li та співавт. [63] на собаках, передні кінцівки яких були іммобілізовані протягом 12 місяців, з використанням ризендронату встановлено як зменшення втрати періостальної кісткової тканини, так і запобігання розширенню кістково-мозкового каналу у тварин на тлі його застосування. Ризендронат пригнічував остеокластичну активність без суттєвого впливу на формування кісток з деяким поліпшенням механічних властивостей кісток, які не відрізнялись від показників контролю. Індекси резорбції свідчили про пригнічення активності остеобластів без впливу на їх рекрутмент, у зв’язку з чим авторами зроблено висновок про позитивний, проте недостатній ефект ризендронату на втрату кортикальної кістки на періостальних і ендокортикальних поверхнях при ПІ-ОП, при цьому цей ефект є меншим, ніж при інших видах остеопорозу.
Також у літературі існують експериментальні дослідження щодо ефективності використання золедронової кислоти в комбінації з пропранололом [64] чи альфакальцидолом [65] на моделях щурів з ПІ-ОП, які підтверджують, що вищевказані комбінації лікарських засобів є більш ефективними в збільшенні сухої маси кістки й запобіганні пористості кортикального шару кістки порівняно з монотерапією золедроновою кислотою. Незважаючи на результати щодо ефективності бісфосфонатів у профілактиці й лікуванні ПІ-ОП, рекомендації щодо доз, тривалості й кратності їх застосування на сьогодні не розроблені.
Останніми роками з’явились дані щодо можливої ефективності моноклонального антитіла проти мишачого RANKL (Ат-RANKL) та інгібітора протеасоми бортезомібу (Bzb) щодо втрати кісткової тканини, спричиненої механічним розвантаженням на моделі мишей з розвантаженням задніх кінцівок [66]. Порівняно з контролем (sham) і використанням алендронату введення тваринам Ат-RANKL пригнічувало резорбцію кістки й сприяло відновленню міцності кісткової тканини до показників контролю. Використання бортезомібу приводило до збільшення кісткової маси й міцності кістки, пригнічуючи її резорбцію та одночасно сприяючи її формуванню. У цьому ж дослідженні показано, що введення тваринам ралоксифену не впливало на втрату кісткової маси, викликану розвантаженням задніх кінцівок, тоді як введення терипаратиду стимулювало утворення кортикальної кістки без збільшення її загальної кісткової маси [66].
Зниження темпів формування кісткової маси за умови іммобілізаційного остеопорозу наштовхує на думку про доцільність застосування остеоанаболічних засобів, проте відповідних досліджень цього питання на сьогодні не проведено і підтвердження ефективності цих засобів в умовах іммобілізації не отримано. Інше нещодавно проведене експериментальне дослідження вивчало використання абалопаратиду (ABL) у молодих дорослих щурів-самців із нормальною масою тіла й розвантаженням задніх кінцівок [67]. Абалопаратид, який є аналогом PTHrP, збільшував щільність і міцність кісткової тканини шляхом стимуляції остеогенезу з обмеженим впливом на резорбцію кісткової тканини. Лікування ABL підвищувало рівень остеокальцину в сироватці крові у тварин, не впливаючи на маркер функції остеокластів TRACP-5b. Результати периферичної кількісної комп’ютерної томографії продемонстрували збільшення трабекулярної та кортикальної кісткової маси в гомілці та стегновій кістці щурів, а також поліпшення архітектурних параметрів стегнової та великогомілкової кістки й тіл хребців під впливом ABL. Гістоморфометричне дослідження великогомілкової кістки виявило посилене утворення трабекулярної та ендокортикальної кістки у тварин, які отримували ABL, зі зменшенням поверхні остеокластів у ендокортикальному й трабекулярному шарі кістки, а аналіз кінцевих елементів встановив збільшення міцнісних характеристик кісткової тканини на тлі використання ABL. Отримані результати, на думку авторів, є обґрунтуванням для дослідження можливостей абалопаратиду щодо профілактики й лікування ПІ-ОП.
Ще одним напрямком у лікуванні ПІ-ОП може стати використання морфогенетичних протеїнів. У моделі з розвантаженням задніх кінцівок мишей [68] було продемонстровано, що введення розчинного мишачого білка BMPR1A (mBMPR1A-mFc), який з високою спорідненістю зв’язується з BMP2 і BMP4, приводить до збільшення показників МЩКТ, поліпшення кісткової мікроархітектури (b.BV/TV, Tb.Th і Ct.Th), збільшення міцнісних характеристик кістки порівняно як з групою контролю, так і з тваринами, які після розвантаження отримували додаткове фізичне навантаження (група порівняння). Гістоморфометричні дослідження засвідчили збільшення мінералізації поверхні кістки та вищий темп кісткоутворення у тварин з модельованим розвантаженням задніх кінцівок, які отримували mBMPR1A-mFc, проти групи порівняння. При цьому миші, які отримували mBMPR1A-mFc, не відрізнялись від контролю й групи порівняння за кількістю остеобластів, але мали вірогідно менші показники кількості остеокластів, ніж тварини, які отримували додаткове фізичне навантаження, і тварини контрольної групи.
На сьогодні одним з перспективних напрямків досліджень щодо ПІ-ОП є вивчення ефективності ромосозумабу (антитіло до склеростину), нещодавно затвердженого для лікування постменопаузального остеопорозу, оскільки в центрі патогенезу ПІ-ОП лежить низьке (недостатнє) формування кісткової тканини унаслідок підвищеної експресії склеростину [19], проте клінічних досліджень, які б підтвердили його ефективність у профілактиці й лікуванні ПІ-ОП, на сьогодні немає.
Отже, незважаючи на накопичений досвід, патогенез втрати кісткової тканини в умовах ПІ-ОП потребує подальших досліджень генетичних, молекулярних і клітинних механізмів, за допомогою яких регулюється процес ремоделювання кістки та її структурні властивості до змін механічного навантаження. –ПІ-ОП унаслідок скелетної травми піднімає ще більше питань, оскільки в цьому випадку формується ланцюг взаємопов’язаних механізмів. Для корекції змін кісткової тканини внаслідок іммобілізації необхідно повернути механічне навантаження на скелет, що ускладнюється наявністю скелетної травми й уповільненням регенерації кісткової тканини в умовах остеопорозу.

Постіммобілізаційний остеопороз в умовах бойової травми: результати власних клінічних спостережень

Для ілюстрації подібних ситуацій наводимо серію клінічних випадків. Усі пацієнти отримали травму під час воєнних дій в Україні (2022 р.) і отримували лікування в Центральному клінічному госпіталі Державної прикордонної служби України. Обстеження стану кісткової тканини було проведено в Українському науково-медичному центрі проблем остеопорозу ДУ «Інститут геронтології імені Д.Ф. Чеботарьова НАМН України». Для порівняння були використані показники 10 практично здорових чоловіків віком від 20 до 40 років (середній вік 29,00 ± 4,92 року).
Клінічний випадок 1. Пацієнт Д., 44 роки. Стан після вогнепального кульового поранення (04.04.2022) — вогнепальний багатоуламковий перелом діафізу правої стегнової кістки зі зміщенням фрагментів. Після отримання поранення потрапив у полон, де перебував близько 3 місяців. Права кінцівка була зафіксована побратимами за допомогою підручних засобів, 3 місяці лежав, на праву кінцівку не спирався. Госпіталізований у стаціонар після звільнення з полону. Після стабілізації соматичного стану пацієнта й виконання металоостеосинтезу правої стегнової кістки (рис. 1) через 4 міс. після травми пацієнту проведене обстеження кісткової тканини.
Клінічний випадок 2. Пацієнт Г., 32 роки. Вогнепальне осколкове поранення (18.03.2022), неправильно консолідований вогнепальний перелом обох кісток верхньої третини правої гомілки зі зміщенням. Перебував у полоні. Госпіталізований через майже через 4 місяці після отримання поранення. За час полону медичну допомогу не отримував, за винятком первинної обробки рани. Перебував на вимушеному ліжковому режимі, на нижню кінцівку не спирався. Обстеження кісткової тканини проведено після стабілізації соматичного стану й проведення багатоетапного хірургічного лікування через 4 міс. після травми (рис. 2).
Клінічний випадок 3. Пацієнт Б., 22 роки. Вогнепальне осколкове поранення (07.04.2022) лівого стегна, багатоуламковий неправильно консолідований перелом верхньої третини лівої стегнової кістки зі зміщенням відламків. Інфікована рана латеральної поверхні лівого стегна. Після поранення пацієнт перебував у полоні. Госпіталізований через 4 місяці у вкрай тяжкому стані з ознаками кахексії — втрата маси тіла близько 25 кг. Після етапних оперативних втручань і стабілізації соматичного стану виконано обстеження кісткової тканини (рис. 3).
Обстеження МЩКТ проводили методом ДРА за допомогою приладу Hologic Discovery. Оцінювали показники МЩКТ на рівні поперекового відділу хребта, проксимального відділу й шийки стегнової кістки, а також на рівні дистального відділу стегнової кістки й проксимального відділу великогомілкової кістки. Дослідження метаболізму кісткової тканини проводили в акредитованій лабораторії відділу клінічної фізіології та патології опорно-рухового апарату ДУ «Інститут геронтології імені Д.Ф. Чеботарьова НАМН України». Визначення рівнів кальцію загального, альбуміну, альбумін-коригованого кальцію, фосфору, магнію, лужної фосфатази проводили біохімічним методом на аналізаторі А-15, показники маркерів ремоделювання кісткової тканини (N-термінального пропептиду проколагену 1-го типу (P1NP), карбокситермінального телопептиду колагену I типу (β-CTX)), рівня загального 25(ОН)D, ПТГ визначали електрохемілюмінесцентним методом за допомогою приладу Cobas e 411.
За даними ДРА, показники МЩКТ на рівні поперекового відділу хребта, проксимального відділу та шийки стегнової кістки у всіх пацієнтів були в межах нормальних значень і вірогідно не відрізнялась від показників здорових чоловіків. Проте на рівні дистального відділу стегнової кістки й проксимального відділу великогомілкової кістки у двох пацієнтів МЩКТ була нижчою, а в одного (пацієнт Г.) мала показники, схожі з групою порівняння. Мала кількість спостережень не дозволяє зробити висновки про статистичну значущість зареєстрованих відмінностей (табл. 2).
У пацієнта 2 було виконане денситометричне обстеження в динаміці. Фіксація перелому дозволяла пацієнту раннє осьове навантаження, але протягом 3 місяців після лікування перелому пацієнт переніс декілька пластичних операцій з причини дефекту м’яких тканин на опорній поверхні стопи, що унеможливлювало осьове навантаження. Втрата кісткової маси на рівні проксимального відділу стегнової кістки ураженої кінцівки становила 4,7 %, інтактної кінцівки — 0,5 %, а на рівні хребта — 1,5 % за 3 місяці, незважаючи на відновлення осьового навантаження після серії оперативних втручань, повноцінне, збагачене білком харчування й постійний прийом препаратів кальцію й вітаміну D у вказаний період. Локально в цього пацієнта оцінювали дистальний відділ двох стегнових кісток і проксимальний відділ великогомілкової кістки інтактної кінцівки, оскільки на рівні гомілки в ураженій кінцівці наявна металева конструкція. У інтактній кінцівці на рівні дистального відділу стегнової кістки зареєстрований приріст 4,4 %, на рівні проксимального відділу великогомілкової кістки — 15,2 %. У дистальному відділі стегнової кістки ураженої кінцівки втрата тривала і становила 6,2 %. Варто зазначити, що стегнова кістка не була травмована й фіксація перелому дозволяла пацієнту раннє осьове навантаження, проте протягом 3 місяців після лікування перелому пацієнт переніс декілька пластичних операцій з приводу дефекту м’яких тканин на опорній поверхні стопи, що не дозволяло на неї спиратися. Отримані дані ще раз підкреслюють важливість осьового навантаження у відновленні кісткової тканини.
Оцінка лабораторних показників кісткового ремоделювання встановила значно підвищені показники резорбції і формування кісткової тканини на тлі низького вмісту вітаміну D у всіх пацієнтів (табл. 3).
У всіх пацієнтів були зареєстровані нормальні рівні кальцію, фосфору й магнію в сироватці крові на тлі низького вмісту вітаміну D. Маркери як резорбції, так і формування кісткової тканини (P1NP, β-CTx, лужна фосфатаза) були вірогідно більшими й перевищували нормативні значення. Проте показники остеокальцину залишались у межах норми й не відрізнялись від значень практично здорових осіб. У 2 пацієнтів з рівнем вітаміну D у межах дефіциту (< 20 нг/мл) показники маркерів метаболізму були вищими, ніж у пацієнта з недостатністю вітаміну D (20–30 нг/мл).
Поліетіологічність змін кісткової тканини в описаних пацієнтів не дозволяє виділити вплив окремих факторів, зокрема постіммобілізаційного остеопорозу. Подібні клінічні ситуації створюють нові виклики для фахівців-остеологів і ставлять нові завдання.

Висновки

Постіммобілізаційний остеопороз — це вторинний остеопороз, який розвивається за відсутності навантаження на скелет, він пов’язаний з різними факторами: тривалим ліжковим режимом, іммобілізацією внаслідок скелетної травми, відсутністю скорочення м’язів, обумовленою нервово-м’язовими захворюваннями і впливом мікрогравітації. Зміни кісткової тканини в умовах іммобілізації схожі з процесами, характерними для інших типів остеопорозу, однак розвиваються раніше й швидше. Зміна кісткової архітектури на тлі іммобілізації, на відміну від інших типів остеопорозу, має двофазний характер і обумовлена роз’єднанням процесів ремоделювання з переважанням резорбції і низьким рівнем кісткоутворення. В умовах іммобілізації знижується або уповільнюється регенерація. Постіммобілізаційний остеопороз унаслідок вогнепальних переломів супроводжується вірогідним збільшенням маркерів резорбції (β-CTx) і формування (P1NP) кісткової тканини й зниженням рівня вітаміну D, проте мала кількість обстежених не дозволяє зробити однозначні висновки.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці статті.
Інформація про внесок кожного автора. Григор’єва Н.В. — концепція і дизайн дослідження, редагування статті; Дєдух Н.В. — аналіз літератури, участь у написанні статті; Парубець М.М. — збір клінічного матеріалу, участь у написанні статті; Бистрицька М.А. — аналіз літератури, опис клінічних випадків, участь у написанні статті.
 
Отримано/Received 02.11.2022
Рецензовано/Revised 01.12.2022
Прийнято до друку/Accepted 08.12.2022

Список литературы

  1. Alexandre C., Vico L. Pathophysiology of bone loss in disuse osteoporosis. Joint Bone Spine. 2011 Dec. 78(6). 572-6. doi: 10.1016/j.jbspin.2011.04.007.
  2. Rolvien T., Amling M. Disuse Osteoporosis: Clinical and Mechanistic Insights. Calcif. Tissue Int. 2022 May. 110(5). 592-604. doi: 10.1007/s00223-021-00836-1.
  3. Bloomfield S.A. Disuse osteopenia. Curr. Osteoporos. Rep. 2010 Jun. 8(2). 91-97. doi: 10.1007/s11914-010-0013-4.
  4. Hargens A.R., Vico L. Long-duration bed rest as an analog to microgravity. J. Appl. Physiol. 2016. 120(8). 891-903. doi: 10.1152/japplphysiol.00935.2015.
  5. Cappellesso R., Nicole L., Guido A., Pizzol D. Spaceflight osteoporosis: current state and future perspective. Endocr. Regul. 2015 Oct. 49(4). 231-9. doi: 10.4149/endo_2015_04_231. PMID: 26494042.
  6. Coulombe J.C., Senwar B., Ferguson V.L. Spaceflight-Induced Bone Tissue Changes that Affect Bone Quality and Increase Fracture Risk. Curr. Osteoporos. Rep. 2020 Feb. 18(1). 1-12. doi: 10.1007/s11914-019-00540-y. PMID: 31897866. 
  7. Man J., Graham T., Squires-Donelly G., Laslett A.L. The effects of microgravity on bone structure and function. NPJ Microgravity. 2022 Apr 5. 8(1). 9. doi: 10.1038/s41526-022-00194-8. PMID: 35383182; PMCID: PMC8983659.
  8. Harris L.R., Jenkin M., Herpers R. Long-duration head down bed rest as an analog of microgravity: Effects on the static perception of upright. J. Vestib. Res. 2022. 32(4). 325-340. doi: 10.3233/VES-210016. PMID: 34719448; PMCID: PMC9398091.
  9. Chen J.H., Liu C., You L., Simmons C.A. Boning up on Wolff’s Law: mechanical regulation of the cells that make and maintain bone. J. Biomech. 2010. 43(1). 108-118. doi: 10.1016/j.jbiomech.2009.09.016.
  10. Brent M.B., Brüel A., Thomsen J.S. Animal models of disuse-induced bone loss: study protocol for a systematic review. Syst. Rev. 2020. 9(1). 185. DOI:10.1186/s13643-020-01441-3.
  11. Li J., Geng J., Lin T., Cai M., Sun Y. A mouse model of disuse osteoporosis based on a movable noninvasive 3D-printed unloading device. J. Orthop. Translat. 2022 Jan 6. 33. 1-12. doi: 10.1016/j.jot.2021.11.009. PMID: 35070713; PMCID: PMC8753063.
  12. Hart N.H., Newton R.U., Tan J. et al. Biological basis of bone strength: anatomy, physiology and measurement. J. Musculoskelet. Neuronal Interact. 2020. 20(3). 347-371. PMID: 32877972.
  13. Cabahug-Zuckerman P., Frikha-Benayed D., Majeska R.J. et al. Osteocyte apoptosis caused by Hindlimb unloading is required to trigger osteocyte RANKL production and subsequent resorption of cortical and trabecular bone in mice femurs. J. Bone Miner. Res. 2016. 31. 1356-1365. doi: 10.1002/jbmr.2807.
  14. Plotkin L.I., Gortazar A.R., Davis H.M. et al. Inhibition of osteocyte apoptosis prevents the increase in osteocytic receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL) but does not stop bone resorption or the loss of bone induced by unloading. J. Biol. Chem. 2015. 290. 18934-18942. doi: 10.1074/jbc.M115.642090.
  15. Avrunyn A.S., Parshyn L.K., Melnykov B.E. Critical analysis of the mechanostat theory. Clinical and pathogenetic aspects of the reorganization of the skeletal architecture at different stages of its development. Orthopedic genius. 2013. 4. 96-102. https://cyberleninka.ru/article/n/zavisimost-osteogennogo-effekta-ot-harakteristik-mehanicheskih-nagruzok-kostnyh-struktur/viewer.
  16. Koseki H., Osaki M., Honda Y., Sunagawa S., Imai C., Shida T. et al. Progression of microstructural deterioration in load-bearing immobilization osteopenia. PLoS One. 2022 Nov 4. 17(11). e0275439. doi: 10.1371/journal.pone.0275439. PMID: 36331919; PMCID: PMC9635731.
  17. Iandolo D., Strigini M., Guignandon A., Vico L. Osteocytes and Weightlessness. Curr. Osteoporos. Rep. 2021 Dec. 19(6). 626-636. doi: 10.1007/s11914-021-00713-8.
  18. Krempien B., Manegold C., Ritz E., Bommer J. The influence of immobilization on osteocyte morphology: osteocyte differential count and electron microscopical stu–dies. Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histol. 1976. 370. 55-68. doi: 10.1007/BF00427310.
  19. Spatz J.M., Wein M.N., Gooi J.H. et al. The Wnt inhibitor sclerostin is up-regulated by mechanical unloading in osteocytes in vitro. J. Biol. Chem. 2015. 290. 16744-16758. doi: 10.1074/jbc.M114.628313.
  20. Spatz J.M., Fields E.E., Yu E.W. et al. Serum sclerostin increases in healthy adult men during bed rest. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. 97. E1736-E1740. DOI: 10.1210/jc.2012-1579.
  21. Qin L., Liu W., Cao H., Xiao G. Molecular mechanosensors in osteocytes. Bone Res. 2020 Jun 8. 8. 23. doi: 10.1038/s41413-020-0099-y. PMID: 32550039; PMCID: PMC7280204.
  22. Xu X., Liu S., Liu H. et al. Piezo Channels: Awesome Mechanosensitive Structures in Cellular Mechanotransduction and Their Role in Bone. Int. J. Mol. Sci. 2021 Jun 16. 22(12). 6429. doi: 10.3390/ijms22126429. PMID: 34208464; PMCID: PMC8234635.
  23. Wang L., You X., Zhang L., Zhang C., Zou W. Mechanical regulation of bone remodeling. Bone Res. 2022 Feb 18. 10(1). 16. doi: 10.1038/s41413-022-00190-4. PMID: 35181672; PMCID: PMC8857305.
  24. DeLong A., Friedman M.A., Tucker S.M. et al. Protective Effects of Controlled Mechanical Loading of Bone in C57BL6/J Mice Subject to Disuse. JBMR Plus. 2019 Dec 27. 4(3). e10322. doi: 10.1002/jbm4.10322. PMID: 32161839; PMCID: PMC7059829.
  25. Tiwari R. Piezoelectric Effect and Bone. 2017. https://sciencing.com/piezoelectric-effect-bone-density-5969491.html.
  26. Bauman W.A., Cardozo C.P. Immobilization Osteoporosis. In: Marcus R., Feldman D., eds. Osteoporosis. Waltham M.A.: Elsevier, 2013. 1139-1171. doi: 10.1016/B978-0-12-415853-5.00047-9.R.
  27. Tatsumi S., Ishii K., Amizuka N. et al. Targeted ablation of osteocytes induces osteoporosis with defective mechanotransduction. Cell. Metab. 2007. 5(6). 464-475. doi: 10.1016/j.cmet.2007.05.001.
  28. Phillips J.A., Almeida E.A., Hill E.L. et al. Role for β1 integrins in cortical osteocytes during acute musculoskeletal disuse. Matrix Biol. 2008. 27(7). 609-618. doi: 10.1016/j.matbio.2008.05.003.
  29. Cabahug-Zuckerman P., Stout R.F., Majeska R.J. et al. Potential role for a specialized beta3 integrin-based structure on osteocyte processes in bone mechanosensation. J. Orthop. Res. 2018. 36. 642-652.
  30. Riquelme M.A., Cardenas E.R., Xu H., Jiang J.X. The Role of Connexin Channels in the Response of Mechanical Loading and Unloading of Bone. Int. J. Mol. Sci. 2020 Feb 9. 21(3). 1146. doi: 10.3390/ijms21031146. PMID: 32050469; PMCID: PMC7038207.
  31. Lloyd S.A., Lewis G.S., Zhang Y., Paul E.M., Donahue H.J. Connexin 43 deficiency attenuates loss of trabecular bone and prevents suppression of cortical bone formation during unloading. J. Bone Miner. Res. 2012. 27. 2359-2372. doi: 10.1002/jbmr.1687.
  32. Zhang L., Li G., Wang K., Wang Y., Dong J., Wang H. et al. MiR-30 family members inhibit osteoblast differentiation by suppressing Runx2 under unloading conditions in MC3T3-E1 cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020 Jan 29. 522(1). 164-170. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.11.057. Epub 2019 Nov 19. PMID: 31757419.
  33. Fujita T. Immobilization and Calcium Paradox. J. Osteopor. Phys. Act. 2015. 3. 152. DOI:10.4172/2329-9509.1000152.
  34. Nigam Y., Knight J., Jones A. Effects of bedrest 3: musculoskeletal and immune systems, skin and self-perception. Nurs. Times. 2009 Jun 16. 105(23). 18-22. PMID:19624052.
  35. Laurent M.R., Dubois V., Claessens F. et al. Muscle-bone interactions: From experimental models to the clinic? A critical update. Mol. Cell. Endocrinol. 2016 Sep 5. 432. 14-36. doi: 10.1016/j.mce.2015.10.017. Epub 2015 Oct 23. PMID: 26506009.
  36. Kirk B., Feehan J., Lombardi G., Duque G. Muscle, bone, and fat crosstalk: the biological role of myokines, osteokines, and adipokines. Curr. Osteoporos. Rep. 2020 Aug. 18(4). 388-400. doi: 10.1007/s11914-020-00599-y. PMID: 32529456.
  37. Tagliaferri C., Wittrant Y., Davicco M.J., Walrand S., Coxam V. Muscle and bone, two interconnected tissues. Ageing Res. Rev. 2015 May. 21. 55-70. doi: 10.1016/j.arr.2015.03.002. Epub 2015 Mar 21. PMID: 25804855.
  38. Storlino G., Colaianni G., Sanesi L. et al. Irisin prevents disuse-induced osteocyte apoptosis. J. Bone Miner. Res. 2020. 35. 766-775. doi: 10.1002/jbmr.3944.
  39. Colaianni G., Cuscito C., Mongelli T. et al. The myokine irisin increases cortical bone mass. Proc. Natl. Acad. Sci U S A. 2015. 112. 12157-12162. doi: 10.1073/pnas.1516622112.
  40. Kovalchuk L.I., Hnatiuk M.S., Smiian S.I. et al. A complex experimental study of an immobilization model of osteoporosis. Bulletin of scientific achievements. 2000. 1. 81-84. http://nbuv.gov.ua/ujrn/vndt_2000_1_35.
  41. LeBlanc A.D., Schneider V.S., Evans H.J. et al. Bone mineral loss and recovery after 17 weeks of bed rest. J. Bone Miner. Res. 1990. 5(8). 843-850. DOI:10.1002/jbmr.5650050807.
  42. Shackelford L.C., LeBlanc A.D., Driscoll T.B. et al. Resistance exercise as a countermeasure to disuse induced bone loss. J. Appl. Physiol. 2004. 97. 119-129. doi: 10.1152/japplphysiol.00741.2003.
  43. Yang C., Chen J., Wu F. et al. Effects of 60-day head-down bed rest on osteocalcin, glycolipid metabolism and their association with or without resistance training. Clin. Endocrinol. 2014. 81. 671-678. doi: 10.1111/cen.12535.
  44. Weber K. Effects of Immobilization on Bone Physiology and Metabolism. Diploma thesis. Medical University of Graz. 2014. 90. https://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:v4o0h0HeW1sJ:https://online.medunigraz.at/mug_online/wbabs.getDocument%3FpThesisNr%3D45880%26pAutorNr%3D62952%26pOrgNR%3D1&cd=2&hl=uk&ct=clnk&gl=ua.
  45. Krølner B., Toft B. Vertebral bone loss: an unheeded side effect of therapeutic bed rest. Clinical science (London, England: 1979). 1983. 64(5). 537-540. doi: 10.1042/cs0640537.
  46. Giannotti S., Bottai V., Dell’osso G., De Paola G., Bugelli G., Pini E., Guido G. Disuse osteoporosis of the upper limb: assessment of thirty patients. Clin. Cases Miner. Bone Metab. 2013 May. 10(2). 129-32. PMID: 24133531; PMCID: PMC3797001.
  47. Nardo L., Sandman D.N., Virayavanich W. et al. Bone Marrow Changes related to Disuse. Eur. Radiol. 2013. 23(12). 3422-3431. DOI: 10.1007/s00330-013-2943-6.
  48. Tagliaferri C., Wittrant Y., Davicco M.J., Walrand S., Coxam V. Muscle and bone, two interconnected tissues. Ageing research reviews. 2015. 21. 55-70. doi: 10.1016/j.arr.2015.03.002.
  49. Belavy D.L., Miokovic T., Armbrecht G. et al. Differential atrophy of the lower-limb musculature during prolonged bed-rest. Eur. J. Appl. Physiol. 2009 Nov. 107(4). 489-99. doi: 10.1007/s00421-009-1136-0.
  50. Osipov B., Emami A.J., Christiansen B.A. Systemic Bone Loss After Fracture. Clin. Rev. Bone Miner. Metab. 2018 Dec. 16(4). 116-130. doi: 10.1007/s12018-018-9253-0. Epub 2018 Dec 6. PMID: 31363348; PMCID: PMC6667184.
  51. Uusitalo H., Rantakokko J., Vuorio E., Aro H.T. Bone defect repair in immobilization-induced osteopenia: a pQCT, biomechanical, and molecular biologic study in the mouse femur. Bone. 2005 Jan. 36(1). 142-9. doi: 10.1016/j.bone.2004.09.010.
  52. Vining K.H., Mooney D.J. Mechanical forces direct stem cell behaviour in development and regeneration. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2017. 18. 728-742. doi: 10.1038/nrm.2017.108.
  53. ISCD Official Positions. https://iscd.org/learn/official-positions.
  54. Qin Y.X., Xia Y., Muir J., Lin W., Rubin C.T. Quantitative ultrasound imaging monitoring progressive disuse osteopenia and mechanical stimulation mitigation in calcaneus region through a 90-day bed rest human study. J. Orthop. Translat. 2018 Dec 24. 18. 48-58. doi: 10.1016/j.jot.2018.11.004. PMID: 31508307; PMCID: PMC6718925.
  55. Buehlmeier J., Frings-Meuthen P., Mohorko N. et al. Markers of bone metabolism during 14 days of bed rest in young and older men. J. Musculoskelet. Neuronal Inte–ract. 2017 Mar 1. 17(1). 399-408. PMID: 28250244; PMCID: PMC5383768.
  56. De Martino E., Hides J., Elliott J.M. et al. The Effects of Reconditioning Exercises Following Prolonged Bed Rest on Lumbopelvic Muscle Volume and Accumulation of Paraspinal Muscle Fat. Front Physiol. 2022 Jun 14. 13. 862793. doi: 10.3389/fphys.2022.862793. PMID: 35774286; PMCID: PMC9237402.
  57. Sakuma M., Endo N. Space flight/bedrest immobilization and Bone. Exercise training for osteoporosis. Clin. Calcium. 2012 Dec. 22(12). 1903-7. Japanese. PMID: 23187084.
  58. Norimoto M., Yamashita M., Yamaoka A., Yamashita K., Abe K., Eguchi Y. еt al. Early mobilization reduces the medical care cost and the risk of disuse syndrome in patients with acute osteoporotic vertebral fractures. J. Clin. Neurosci. 2021 Nov. 93. 155-159. doi: 10.1016/j.jocn.2021.09.011. Epub 2021 Sep 20. PMID: 34656240.
  59. Howe T.E., Shea B., Dawson L.J., Downie F. et al. Exercise for preventing and treating osteoporosis in postmenopausal women. Cochrane Database Syst. Rev. 2011 Jul 6. (7). CD000333. doi: 10.1002/14651858.CD000333.pub2. PMID: 21735380.
  60. Voet N.B., van der Kooi E.L., van Engelen B.G., Geurts A.C. Strength training and aerobic exercise training for muscle disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2019 Dec 6. 12(12). CD003907. doi: 10.1002/14651858.CD003907.pub5. PMID: 31808555; PMCID: PMC6953420. 
  61. Liu X., Gao X., Tong J., Yu L., Xu M., Zhang J. Improvement of Osteoporosis in Rats With Hind-Limb Unloading Treated With Pulsed Electromagnetic Field and Whole-Body Vibration. Phys. Ther. 2022 Oct 6. 102(10). pzac097. doi: 10.1093/ptj/pzac097. PMID: 35906872.
  62. Watanabe Y., Ohshima H., Mizuno K. et al. Intravenous pamidronate prevents femoral bone loss and renal stone formation during 90-day bed rest. J. Bone Miner. Res. 2004 Nov. 19(11). 1771-1778. doi: 10.1359/JBMR.040811.
  63. Li C.Y., Price C., Delisser K., Nasser P., Laudier D., Clement M., Jepsen K.J, Schaffler MB. Long-term disuse osteoporosis seems less sensitive to bisphosphonate treatment than other osteoporosis. J. Bone Miner Res. 2005 Jan. 20(1). 117-24. doi: 10.1359/JBMR.041010. Epub 2004 Oct 18. PMID: 15619677.
  64. Khajuria D.K., Razdana R., Mahapatrab D.R., Deepak Kumar K., Rema R., Debiprosad R.M. Effect of combined treatment with zoledronic acid and propranolol on mechanical strength in an rat rat model of disuse osteoporosis. Revista Brasileira de Reumatologia. 2015. 5. 5(6). 501-511. doi: 10.1016/j.rbre.2014.07.007.
  65. Khajuria D.K., Dishaa C.H., Razdana R., Mahapatrab D.R. Mahapatra Additive effect of zoledronic acid and alfacalcidol in the treatment of disuse osteoporosis in rats. Revista Brasileira de Reumatologia. 2015. 5. 5(3). 240-250.
  66. Ding Y., Cui Y., Yang X., Wang X., Tian G., Peng J. et al. Anti-RANKL monoclonal antibody and bortezomib prevent mechanical unloading-induced bone loss. J. Bone Miner. Metab. 2021 Nov. 39(6). 974-983. doi: 10.1007/s00774-021-01246-x. Epub 2021 Jul 1. PMID: 34212247.
  67. Teguh D.A., Nustad J.L., Craven A.E., Brooks D.J., Arlt H., Hu D. et al. Abaloparatide treatment increases bone formation, bone density and bone strength without increasing bone resorption in a rat model of hindlimb unloading. Bone. 2021 Mar. 144. 115801. doi: 10.1016/j.bone.2020.115801. Epub 2020 Dec 16. PMID: 33338664.
  68. Ko F.C., Van Vliet M., Ellman R., Grasso D., Brooks D.J., Spatz J.M. et al. Treatment With a Soluble Bone Morphogenetic Protein Type 1A Receptor –(BMPR1A) Fusion Protein Increases Bone Mass and Bone Formation in Mice Subjected to Hindlimb Unloading. JBMR Plus. 2017 Oct 9. 1(2). 66-72. doi: 10.1002/jbm4.10012. PMID: 30283882; PMCID: PMC6124165.

Вернуться к номеру