Вступ
У практиці дитячих інфекційних хвороб зазвичай дуже гостро постає питання диференціальної діагностики. Особливо критичною ця проблема стає у випадках дитячої онкології, яка є однією з провідних причин смерті дітей і підлітків у всьому світі.
ВООЗ стверджує, що кожного року реєструється 400 000 випадків новоутворень у дітей віком від народження до 19 років [15]. За даними Центру громадського здоров’я МОЗ України, станом на 2020 рік було виявлено 1442 випадки онкологічних захворювань у дітей віком до 14 років. Незважаючи на невисокі показники рівня захворюваності й смертності, у глобальному масштабі онкологічні захворювання в дітей щороку спричиняють втрату 11,5 млн років якісного життя унаслідок настання непрацездатності й передчасної смерті (DALY), з них 97,3 % — від втрачених років життя (YLL). Дитячий рак посідає шосте місце за тягарем для світової економіки у вимірі DALY [14]. Найбільш поширеними дитячими онкологічними захворюваннями є лейкемії, лімфоми, нейро- й нефробластоми [11].
Пухлинні захворювання часто можуть імітувати клінічну картину захворювань іншої природи, що призводить до помилкових діагнозів і пізньої діагностики даних захворювань [1].
Серед клінічних симптомів онкології, що можуть маскуватись під прояви інфекційної патології, є: частий головний біль, що супроводжується блюванням; набряки; міалгії, артралгії; лімфаденопатія; поява синців або висипу на шкірі; постійна втома й помітна блідість шкіри; періодична чи постійна гіпертермія без видимих причин [14].
Ця хибна подібність може бути обумовлена схожістю патофізіологічних механізмів інфекційних та онкологічних хвороб. Клітини, що уражені як інфекційними агентами, так і раком, експресують безліч білків, які розпізнаються імунними клітинами, що призводить до виникнення імунних реакцій і запальних змін. Зокрема, встановлено, що пригнічення відповіді Т-клітин є характерним при виникненні як раку, так і хронічних або латентних інфекцій [13].
Наводячи клінічні випадки онкологічних захворювань у дітей, ми мали на меті звернути увагу на подібність проявів онкопатології та інфекційних хвороб, щоб підвищити настороженість клініцистів щодо цієї проблеми.
Матеріали та методи
Ми провели емпіричне, описове дослідження клінічних випадків онкологічних захворювань у дітей. Ці випадки ми відібрали серед когорти пацієнтів, яким було діагностовано онкологічне захворювання в період проходження стаціонарного лікування в Київській міській дитячій клінічній інфекційній лікарні (КНП «КМДКІЛ») міста Києва впродовж 2014–2019 років. Основним критерієм включення до нашого дослідження було первинне встановлення злоякісного новоутворення в нашому стаціонарі. Дослідження виконано відповідно до принципів Гельсінської декларації. Протокол дослідження ухвалено біоетичною комісією лікарні. Ми проводили виключно аналіз медичної документації, тому в отриманні інформованої згоди пацієнтів необхідності не було.
За період 2014–2019 рр. у КНП «КМДКІЛ» 21 дитині під час перебування на стаціонарному лікуванні було вперше діагностовано онкологічне захворювання. Детальна характеристика за віком, статтю і встановленими попередніми й заключними діагнозами наведена в табл. 1.
Ми виявили випадки, при яких пацієнти госпіталізувались із підозрою на гострі інфекційні захворювання (табл. 1), такі як вірусний гепатит, інфекційний мононуклеоз, гострий вірусний енцефаліт, туберкульозний менінгіт, вітрянковий енцефаліт, але під час стаціонарного обстеження в них був встановлений діагноз онкологічного захворювання.
Структура онкологічної патології подана на рис. 1.
Серед онкопатології в дітей в 48 % (10/21) випадків було діагностовано онкогематологічні захворювання, переважно у вигляді гострого лейкозу, у 38 % (8/21) — новоутворення головного мозку (рис. 1). Інші 14 % (3/21) — рабдоміосаркома підборіддя, нейробластома правої надниркової залози й пухлина зорового бугра.
Для ілюстрації ми наводимо приклади клінічних випадків.
Клінічний випадок 1
Хворий В., 11 років 6 місяців, надійшов до відділення нейроінфекції з діагнозом «гостре респіраторне захворювання, тонзилофарингіт, синдром менінгізму».
Скарги при госпіталізації: підвищення температури, головний біль у потиличній ділянці, блювання, слабкість, млявість, біль у спині.
Анамнез захворювання: захворів за 10 днів до госпіталізації, коли з’явилось підвищення температури до 38,0 °С, блювання. Звернулися до дорослого інфекціоніста. Призначено загальний аналіз крові (лейкоцити — 10,8 × 109/л, нейтрофіли — 80 %), цефодокс по 200 мг 2 р/д per os, але в дитини виникло блювання, мама самостійно вводила в/м цефтазидим по 1,0 × 2 р/д, в/в інфузійно 5% р-н глюкози, реосорбілакт. Через декілька днів посилився головний біль, відмічався біль у спині. Стан дитини погіршився, звернулись до інфекційної лікарні.
На момент госпіталізації: загальний стан середнього ступеня тяжкості, обумовлений інтоксикаційним, менінгеальним, загальномозковим синдромом.
Діагноз при госпіталізації: гостре респіраторне захворювання, тонзилофарингіт, синдром менінгізму.
З лікувально-діагностичною метою в асептичних умовах було проведено люмбальну пункцію.
Ліквор витікав частими краплями, прозорий, без патологічних змін.
Наступного дня за допомогою реакції імуноферментного аналізу в крові виявлено IgM до вірусу варицела-зостер (VZV), IgG до цитомегаловірусу, IgG EBNA до вірусу Епштейна — Барр (EBV), IgG VCA до EBV.
Огляд дитячого невролога: скарги на шум у вухах, головний біль; крупнорозмашистий горизонтальний ністагм, відмічається хиткість ходи, диплопія, періостальні й сухожильні рефлекси з ніг високі з клонусами рефлексогенних зон. Різко позитивні симптоми натягу.
Попередній діагноз: енцефаліт, викликаний VZV, тяжкий перебіг. Рекомендовано магнітно-резонансну томографію (МРТ) головного мозку для виключення об’ємного процесу.
При МРТ-дослідженні головного мозку: у задній черепній ямці, у ділянці IV шлуночка з поширенням на ніжки мозочка, міст, довгастий мозок і у водопроводі визначається утворення неоднорідної структури, переважно гіперінтенсивне на Т2-зваженому зображенні, гіпоінтенсивне на Т1-зваженому зображенні, інтенсивно накопичується контрастний препарат у центральних відділах, розміром 5,1 × 3,8 × 5,1 см.
Висновок МРТ: ознаки новоутворення в задній черепній ямці, ускладненого обструктивною гідроцефалією. Утворення здавлює мозочок і стовбур головного мозку, викликає обструкцію лікворопровідних шляхів. Виражене розширення бокових шлуночків і ІІІ шлуночка. Мозолисте тіло стончене. Конвекситальний субарахноїдальний простір не розширений. Периваскулярні простори помірно розширені. Патологічних змін з боку орбіт не виявлено.
Заключний діагноз у клініці: новоутворення задньої черепної ямки, ускладнене обструктивною гідроцефалією. Хворого було переведено до нейрохірургічної клініки для оперативного лікування.
Клінічний випадок 2
Пацієнт Д., 3 роки, надійшла в дитячу інфекційну лікарню. Дитина направлена центром первинної медико-санітарної допомоги м. Києва з діагнозом «гостра респіраторна вірусні інфекція, гіпертермічний синдром, синдром менінгізму».
Скарги на момент надходження: підвищення температури тіла до 39,2 °С, головний біль, блювання, різка млявість.
Анамнез хвороби: захворіла за три дні до госпіталізації, отримувала симптоматичне лікування (жарознижуючі, рясне питво). На ранок оглянута педіатром, діагноз: гостра респіраторна вірусна інфекція, продовжено симптоматичне лікування в домашніх умовах.
У наступні дні температура 38,0–38,5 °С. У день госпіталізації на ранок підвищилася температура до 39,2 °С, було одноразове блювання. У цей же день батьки звернулися до лікаря, який виявив елементи геморагічного висипу на тілі й кінцівках.
Діагноз при госпіталізації: менінгококова інфекція, менінгококцемія? Коагулопатія? Менінгіт (гнійний)? Анемія.
При огляді: стан дитини тяжкий, обумовлений вираженим інтоксикаційним і загальномозковим синдромами. Свідомість порушена — сопор, виражена млявість, монотонний крик, скрикує при повороті голови. Вогнищевих симптомів з боку нервової системи немає. На нижній частині тулуба, на передній поверхні гомілки, на тильній поверхні стопи поодинокі висипання синюшного кольору з нечіткими контурами діаметром до 3–5 мм. Відмічається різка блідість і мармуровість шкіри. Дихання самостійне, тахіпное, частота серцевих скорочень (ЧСС) — 160/хв, частота дихання (ЧД) — 50/хв, артеріальний тиск (АТ) — 90/50 мм рт.ст.
Загальний аналіз крові в день госпіталізації: еритроцити — 1,5 × 1012/л, гемоглобін — 50 г/л, колірний показник — 0,8, тромбоцити — 39 × 109/л, лейкоцити — 3,5 × 109/л, еозинофіли — 1 %, паличкоядерні — 2 %, сегментоядерні — 4 %, лімфоцити — 72 %, моноцити — 15 %, гемоцитобласти — 2 %, промієлоцити — 2 %, анізоцитоз, пойкілоцитоз, швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) — 6 мм/год (за методом Панченкова). Бакпосів з ротогорла на патогенну флору негативний. Бакпосів з носогорла на менінгокок негативний. Змив з носогорла на вірусні антигени — віруси грипу А, В, аденовірус, парагрип, респіраторно-синцитіальний вірус не виявлені.
Дитина терміново консультована дитячим гематологом. Проводилася диференціальна діагностика з хворобами крові, у зв’язку з чим проведена кістково-мозкова пункція, за результатами якої встановлено заключний діагноз: гострий лейкоз (рис. 2).
Клінічний випадок 3
Хворий К., 7 років, переведений до інфекційної лікарні з діагнозом «інфекційний мононуклеоз, тяжкий перебіг; сепсис?». Доставлений реанімаційною бригадою швидкої допомоги в супроводі матері зі скаргами на повторне блювання, підвищення температури тіла до 39,9 °С, млявість, сонливість, гіподинамію і втрату апетиту.
Анамнез захворювання: захворів гостро 1 березня, коли підвищилась температура тіла до 39 °С і збільшились підщелепні лімфатичні вузли; після обстеження було встановлено діагноз «інфекційний мононуклеоз»; приймав азитроміцин 3 дні, клінічного ефекту не було, призначено цефтріаксон (внутрішньовенно 3 дні), після цього — цефодокс (5 днів per os); 18 березня загальний стан покращився: температура тіла в межах нормальних цифр, дитина активна, у загальному аналізі крові: лейкоцити — 7,5 × 109/л, тромбоцити — 335 × 109/л, моноцити — 12 %, ШОЕ — 5 мм/год, виписаний додому, відвідував школу до 22 березня. Через два дні повторне погіршення стану: підйом температури тіла до 39,5 °С, у загальному аналізі крові тромбоцитопенія і лейкоцитопенія; з 5 по 8 квітня перебував на обстеженні й лікуванні у відділенні онкогематології обласної лікарні, де була проведена кістково-мозкова пункція, виключено гострий лейкоз та іншу гематологічну патологію. Виписаний на амбулаторне лікування. 12 квітня знову підвищення температури тіла до 39,6 °С, госпіталізований в інфекційне відділення дитячої лікарні, де отримував цефепім і метронідазол. У зв’язку з погіршенням стану госпіталізований у відділення анестезіології та інтенсивної терапії (ВАІТ) КНП «КМДКІЛ».
Діагноз при госпіталізації: інфекційний мононуклеоз, тяжкий перебіг; сепсис?
При госпіталізації у ВАІТ загальний стан дитини тяжкий. У свідомості, рівень свідомості за шкалою коми Глазго — 15 балів (розплющування очей — 4 бали, мовленнєва реакція — 5 балів, рухова реакція — 6 балів), млявий, на огляд реагує адекватно, менінгеальні симптоми відсутні, вогнищевої неврологічної симптоматики немає, зіниці звичайного діаметру, D = S, фотореакція жвава, співдружня, обличчя симетричне, бульбарних порушень немає, м’язовий тонус задовільний, судом і блювання на момент огляду не було. Температура тіла 37,7 °С. Апетит відсутній. Шкіра й видимі слизові оболонки блідо-рожевого кольору, вологі, чисті, мікроциркуляція не порушена, симптом блідої плями до 2 секунд, периферичних набряків немає, язик обкладено білим нашаруванням. Пальпуються збільшені до 1,5 см, ущільнені й чутливі підщелепні лімфатичні вузли. Дихання самостійне, ефективне, ЧД — 24/хв, SpO2 — 99 %, аускультативно проводиться в усі відділи легень, жорстке, хрипи не вислуховуються. Тони серця послаблені, ритмічні, вислуховується діастолічний шум на верхівці серця, ЧСС — 90/хв, АТ — 102/49 мм рт.ст., системна гемодинаміка стабільна. Живіт здутий, доступний глибокій пальпації, печінка виступає на 3 см, селезінка — +2 см. Дисфункції кишечника не було. Сечовиділення самостійне, вільне. Маса тіла — 21 кг.
Проведені лабораторні обстеження. Виявлено лейкопенію з лімфопенією і відносною нейтропенією, тромбоцитопенію, зниження NKT (CD3+ CD56+) до 0, підвищення феритину (понад 1500 нг/мл),
гіпертригліцеридемію до 4,81 ммоль/л, гіпофібриногенемію (1,0 г/л), гіпертрансаміназемію, негативні маркери активності парвовірусної інфекції, HSV1/2 і VZV. VCA IgM EBV «–», IgG EBNA EBV «+», IgG EА EBV «+».
Консультація гематолога, висновок: неможливо виключити зчеплений з Х-хромосомою лімфопроліферативний синдром — синдром Дункана, парвовірусна інфекція, синдром активації макрофагів (?), кандидоз ротової порожнини.
Консультація імунолога-інфекціоніста дитячого, висновок: у дитини з високою ймовірністю синдром Дункана.
Обґрунтування діагнозу: з огляду на клінічну картину захворювання (початок після перенесеного інфекційного мононуклеозу EBV-етіології), клінічні прояви у вигляді гіпертермії, лімфаденопатії, гепатоспленомегалії і лабораторні дані (лейкопенія з лімфопенією та відносною нейтропенією, тромбоцитопенія, зниження NKT до 0, підвищення феритину, гіпертригліцеридемія до 4,81 ммоль/л, гіпофібриногенемія, підвищені АЛТ, АСТ, негативні маркери активності парвовірусної інфекції), а також висновок гематолога й імунолога встановлюється клінічний діагноз: реконвалесцент гострої EBV-інфекції; синдром активації макрофагів (гемофагоцитарний синдром) диференціювати із зчепленим з Х-хромосомою лімфопроліферативним синдромом (синдром Дункана).
Для подальшого лікування дитина переведена в обласну лікарню, у відділення дитячої онкогематології.
Заключний діагноз: реконвалесцент гострої EBV-інфекції; синдром активації макрофагів (гемофагоцитарний синдром), імунодефіцитний стан, гепатит, гепатоспленомегалія; лімфопроліферативний синдром зчеплений з Х-хромосомою (синдром Дункана?); вторинна анемія, тромбоцитопенія.
Клінічний випадок 4
Пацієнт К., 15 років, надійшов до відділення нейроінфекцій зі скаргами на озноб, виражену слабкість лівої руки, слабкість ніг (хлопчик не міг ходити) і скандоване мовлення.
Анамнез захворювання: протягом 2 місяців спостерігались слабкість, епізоди потьмарення свідомості. За добу до госпіталізації різке погіршення стану з появою загальномозкового й вогнищевого синдрому — спостерігалася дизартрія, асиметрія обличчя, ураження черепних нервів. З’явився озноб, виражена слабкість в руках, більше в лівій.
Анамнез життя: за кілька днів до госпіталізації в клініку хлопчик був на прийомі в мануального терапевта, де проводилася корекція хребта (переважно шийного відділу). Так само встановлено, що за день до погіршення стану дитина була в контакті з хворим на туберкульоз легень (БK+), близьким родичем. Вакцинований проти туберкульозу вакциною БЦЖ у пологовому будинку. Ревакцинація у 7 років.
Діагноз при госпіталізації: вірусний енцефаліт.
При надходженні стан дитини тяжкий: температура тіла 38 °С; у свідомості, млява, періодично «провалюється», порушене мовлення; менінгеальні симптоми — ригідність потиличних м’язів, нижній симптом Керніга, симптом Брудзинського, позитивні симптоми натягу. Дитина переведена до реанімаційного відділення.
Для верифікації етіології вірусного енцефаліту було призначено дослідження спинномозкової рідини методом полімеразної ланцюгової реакції на герпесвіруси — результат негативний. При біохімічному дослідженні ліквору виявлено підвищення рівня білка до 1,8 г/л, плеоцитоз — 200 × 106/л (80 % лімфоцити), глюкоза — 2,2 ммоль/л.
При МРТ-дослідженні головного мозку і шийного відділу хребта патології не виявлено.
Дитина отримувала лікування згідно з протоколом МОЗ України «Лікування вірусних енцефалітів у дітей». Для контролю санації ліквору проведена контрольна люмбальна пункція. З урахуванням змін в аналізах ліквору було проведено обстеження ліквору на мікобактерію туберкульозу в центральному протитуберкульозному диспансері й у лабораторії експериментальної онкології.
За результатами бактеріологічного посіву ліквору отримано позитивний результат на мікобактерію туберкульозу, було встановлено туберкульозну етіологію захворювання.
Клінічний діагноз: туберкульозний менінгіт.
У динаміці захворювання стан хворого залишався тяжким, розвинувся виражений менінгеальний синдром, синдром ліквородинамічних порушень.
На контрольній МРТ головного мозку: в верхньомедіальних відділах правої гемісфери мозочка визначалося вогнище неправильної форми з чіткими контурами розмірами 37 × 22 × 18 мм з масивним перифокальним набряком. У корковій речовині лівої скроневої, лівої лобної, потиличної і тім’яних часток білатерально відзначалися ділянки підвищення МР-сигналу. Вогнища розташовані по оболонках головного мозку й лікворних шляхах, спостерігалася компресія бокового вивороту 4-го шлуночка.
Висновок: МРТ-ознаки ураження оболонок головного й спинного мозку (рис. 3–5). Діагноз: лептоменінгіт.
Висновок консиліуму: вперше діагностований туберкульоз внутрішньочеревних лімфатичних вузлів, оболонок і речовини головного мозку. Гострий менінгоенцефаліт, туберкулома мозочка. Призначена специфічна терапія.
Дитина переведена в туберкульозний стаціонар для продовження протитуберкульозного лікування. Але в динаміці у хлопчика спостерігався прогресуючий гіпертензивний синдром: сильний головний біль, повторне багаторазове блювання, запаморочення. Дитина була переведена в інститут нейрохірургії, де було проведено оперативне втручання з біопсією новоутворення.
Заключний діагноз: астроцитома головного мозку з мультифокальним ураженням грудного відділу спинного мозку, корково-мозочкова недостатність. Туберкульозний менінгіт.
Обговорення
Перший клінічний випадок наочно демонструє складність діагностики гострого енцефаліту. Клінічні симптоми гострої мозочкової атаксії досить часто зустрічаються в педіатричній практиці і зазвичай мають доброякісний перебіг. Однак слід враховувати, що причинами даних симптомів можуть бути деякі серйозні захворювання, зокрема пухлина головного мозку, отруєння наркотичними речовинами або токсинами, травма, паранеопластичні синдроми, а також спадкові або вроджені стани [4]. Результат серологічного дослідження з підвищенням IgM до вірусу вітряної віспи вселяв упевненість щодо інфекційно-опосередкованого процесу. Однак вирішальним у встановленні правильного діагнозу було МРТ-дослідження.
Найбільш яскравими симптомами другого клінічного випадку були прояви інтоксикації і геморагічна висипка. З огляду на гострий початок захворювання підозра щодо інвазивної менінгококової інфекції на початковому етапі була виправданою [6]. Більш поглиблений подальший аналіз виявив виражені зміни в загальному аналізі крові, які не корелювали з клінічними симптомами. Саме вони дозволили запідозрити захворювання крові й спонукали до подальшого прицільного дослідження. Вирішальним у встановленні правильного діагнозу було цитологічне дослідження пунктату кісткового мозку.
У третьому клінічному випадку пацієнту було діагностовано гемофагоцитарний синдром, або гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ). Це тяжке, небезпечне для життя гематологічне захворювання, яке характеризується неконтрольованою активацією ефекторів клітинного імунітету. Відбувається гіперактивація імунної системи, що виникає на фоні генетичної мутації, інфекційних чинників, ревматичних захворювань або злоякісних новоутворень. До основних клінічних ознак цього синдрому належать висока температура, гепатоспленомегалія, цитопенії, цитолітичний синдром, гіперферитинемія і коагулопатія [2]. Відповідно до літературних даних розвиток ГЛГ пов’язаний із власне злоякісними новоутвореннями (особливо гемобластозами, зокрема Т- і NK-клітинними лімфомами); інфекційними чинниками (часто — вірусом Епштейна — Барр, цитомегаловірусом, іншими вірусними, бактеріальними або грибковими інфекціями); автоімунними захворюваннями (системним ювенільним ідіопатичним артритом, синдромом Кавасакі) [9].
У четвертому клінічному випадку мала місце поєднана патологія (туберкульозний менінгіт і астроцитома), тому випадок становить труднощі, оскільки ініціальне обстеження й бактеріологічне підтвердження свідчили про ураження нервової системи туберкульозної етіології [10, 16]. Однак подальше спостереження й неефективність специфічного лікування спонукали до перегляду діагнозу й повернення до диференціальної діагностики з пухлинним процесом. Лише інвазивна діагностика з гістологічним дослідженням виявилась вирішальною у встановленні правильного діагнозу. Дані літератури також стверджують, що встановлення діагнозу інтракраніальної туберкуломи завжди асоціюється зі значними труднощами і доопераційна діагностика не дає впевненості в діагнозі [12].
Описані нами випадки є наочними прикладами маскування онкологічних захворювань за типовими проявами інфекційних хвороб. Наша робота корелює зі схожим дослідженням, у якому автори подали випадок гострого лімфобластного лейкозу у дворічної дитини, що перебігав під маскою рецидивного перихондриту вушної раковини. Рецидивний перихондрит спостерігався протягом перших трьох місяців, і це був єдиний клінічний прояв захворювання, далі з’явились гіперплазія лімфовузлів, лейкеміди шкіри, артрит та ураження другої вушної раковини [3].
Незважаючи на те, що в дитячому віці, як правило, неможливо запобігти раку або заздалегідь виявити його шляхом скринінгу, у країнах з високим рівнем доходу частота повного виліковування становить понад 80 %. У країнах із низьким і середнім рівнем доходу одужання настає менше ніж у 30 % випадків [15]. В Україні рівень виживаності дітей становить близько 60 % [14]. Для підвищення цього показника була розроблена Національна стратегія контролю онкологічних захворювань до 2030 року. Проєкт має на меті досягти щонайменше 80% рівня п’ятирічної загальної виживаності дітей з онкозахворюваннями шляхом підвищення якості лікування й реорганізації процесу надання медичних послуг [8].
Найбільш ефективним методом боротьби з онкопатологією є рання діагностика і сучасне й своєчасне лікування. Це підтверджується роботою О.І. Дорош та співавторів (2018), у якій вивчали випадки вторинних пухлин головного мозку в дітей — фібринозної астроцитоми й олігодендрогліоми, доброякісної менінгіоми. Результати дослідження продемонстрували, що завдяки сучасній терапії рівень захворюваності на вторинні пухлини після ініціального лікування залишався низьким протягом 25 років спостереження [5].
Підсумовуючи вищенаведене: онкологічні захворювання в дітей можуть імітувати поширені інфекційні захворювання. Динамічне спостереження й застосування широкого спектра лабораторно-інструментальних засобів дозволяє запобігти діагностичним помилкам і своєчасно розпочати лікування.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Інформація про фінансування. Робота проводилась за рахунок ресурсів авторів проєкту.
Отримано/Received 05.10.2022
Рецензовано/Revised 13.10.2022
Прийнято до друку/Accepted 22.10.2022