Мобильная версия

Журнал "Гастроэнтерология" Том 56, №4, 2022

Прогностичне значення вмісту насичених жирних кислот крові при запальних захворюваннях кишечника

Авторы: Стойкевич М.В., Карачинова В.А., Кленіна І.А., Петишко О.П.
ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», м. Дніпро, Україна

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Патогенетичні фактори, які обумовлюють розвиток запальних захворювань кишечника (ЗЗК), залишаються до кінця не вивченими, а саме особливості вмісту насичених жирних кислот (НЖК) у сироватці крові при різних ступенях тяжкості перебігу захворювання, що є досить актуальним завданням. Мета: оцінка вмісту НЖК у сироватці крові пацієнтів залежно від ступеня тяжкості перебігу ЗЗК. Матеріали та методи. Досліджено 37 пацієнтів із ЗЗК, середній вік яких становив (38,5 ± 2,1) року. Залежно від ступеня тяжкості перебігу захворювання пацієнти були розділені на 2 групи: І — із середнім (n = 24) та ІІ — з тяжким ступенем перебігу ЗЗК (n = 13). Контрольну групу становили 16 здорових осіб. Методом газової хроматографії визначено кількісний вміст НЖК у сироватці крові обстежених пацієнтів. Для опису даних застосовували медіану (Ме), нижній (25%) і верхній (75%) квартилі. Результати. В результаті проведеного біохімічного аналізу встановлено тенденцію до зниження вмісту коротколанцюгової НЖК (КЛНЖК, масляної кислоти, p > 0,05) та вірогідне підвищення сумарного вмісту середньо- та довголанцюгових НЖК (СЛНЖК та ДЛНЖК, р < 0,001) в сироватці крові пацієнтів І та ІІ групи щодо контролю. Показано, що зі збільшенням ступеня тяжкості перебігу ЗЗК знижується вміст ДЛНЖК в крові (r = –0,420, p = 0,048). Проаналізовано сироватковий спектр НЖК і встановлено вірогідне збільшення всіх отриманих фракцій СЛНЖК в обох групах пацієнтів: капронової (р < 0,001), каприлової (р < 0,001), капринової (р ≤ 0,002), ундецилової (р ≤ 0,006) та лауринової кислот (р ≤ 0,001). Характерно, що вміст більшості фракцій СЛНЖК мав тенденцію до зниження (p > 0,05) у І проти ІІ групи пацієнтів. Вміст ДЛНЖК, а саме: тридецилової (р ≤ 0,012), міристинової (р < 0,001), пентадецилової (р ≤ 0,012), пальмітинової (р < 0,001), стеаринової (р ≤ 0,001) та генейкоцилової кислот (р < 0,001) вірогідно збільшувався в І та ІІ групі пацієнтів, а вміст маргаринової і арахінової кислот — лише у І групі щодо контролю. Майже всі ДЛНЖК (крім тридецилової кислоти) мали тенденцію до зростання у І проти ІІ групи пацієнтів. Висновки. Показано, що вміст НЖК у крові пов’язаний зі ступенем тяжкості перебігу ЗЗК. Встановлений різноспрямований механізм дії НЖК з різною довжиною карбонового ланцюга, що пов’язаний із впливом на про-/протизапальні медіатори та підтримкою імунного і кишкового гомеостазу. Підтверджено необхідність визначення сироваткових НЖК при ЗЗК з метою корекції виявлених порушень.

Background. Pathogenetic factors that cause the development of inflammatory bowel diseases (IBD) remain poorly understood, namely, the peculiarities of saturated fatty acids (SFAs) in the blood serum at different degrees of disease severity, which is quite an important task. Objective: to evaluate serum level of SFAs depending on IBD severity. Materials and methods. Thirty-seven patients with IBD were examined, their average age was (38.5 ± 2.1) years. Depending on the severity of the disease, the patients were divided into 2 groups: group I — with IBD of moderate severity (n = 24) and group II — with severe IBD (n = 13). The control group consisted of 16 healthy people. The quantitative content of SFAs in the blood serum of the examined patients was determined by gas chromatography. Median (Me), lower (25%) and upper (75%) quartiles were used to describe the data. Results. Biochemical analysis revealed a tendency to decrease in the level of short-chain SFA (butyric acid; p > 0.05) and a significant increase in the total content of medium- and long-chain SFAs (MCSFAs and LCSFAs; p < 0.001) in the serum of group I and II patients compared to the controls. It was found that with increasing severity of IBD, there was a decrease in LCSFAs content in the blood (r = –0.420, p = 0.048). The serum spectrum of SFAs was analyzed and a significant increase in all MCSFAs fractions was detected in both groups of patients: caproic acid (p < 0.001), caprylic acid (p < 0.001), capric acid (p ≤ 0.002), undecylic acid (p ≤ 0.006) and lauric acid (p ≤ 0.001). Characteristically, the content of the most MCSFAs fractions had a tendency to decrease (p > 0.05) in group I against group II of patients. The content of LCSFAs, namely: tridecylic acid (p ≤ 0.012), myristic acid (p < 0.001), pentadecylic acid (p ≤ 0.012), palmitic acid (p < 0.001), stearic acid (p ≤ 0.001) and heneicosylic acid (p < 0.001), increased significantly in group I and II of patients, while the content of margaric and eicosanoic acids — only in group I compared to the controls. Almost all LCSFAs (except tridecylic acid) had a tendency to increase in group I against group II. Conclusions. It has been shown that the content of SFAs in the blood depends on the degree of IBD severity. The mechanism of SFAs action with different carbon chain lengths is multidirectional and is associated with the effect on pro-/anti-inflammatory mediators and with the maintenance of the immune and intestinal homeostasis. The necessity of determining serum SFAs in IBD to correct the identified disorders has been confirmed.

Ключевые слова

насичені жирні кислоти; запальні захворювання кишечника; середній ступінь перебігу захворювання; тяжкий ступінь перебігу захворювання; пацієнти

saturated fatty acids; inflammatory bowel diseases; moderate severity; severe disease; patients

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2308-2097.56.4.2022.514

Вступ

Запальні захворювання кишечника (ЗЗК), зокрема неспецифічний виразковий коліт (НВК) та хвороба Крона (ХК), характеризуються хронічним, рецидивуючим запаленням у шлунково-кишковому тракті, що викликає пошкодження кишечника. Це гетерогенний розлад, який залежить від генетичного фону, мікробіоти та різних факторів навколишнього середовища. НВК та ХК — не смертельні захворювання, але дуже виснажливі, з широким спектром симптомів, які містять лихоманку, ректальні кровотечі, блювання, діарею, біль у животі, анемію та втрату маси тіла. Хронічний характер симптомів призводить до зниження якості життя таких пацієнтів [1–3]. На сьогодні поширеність ЗЗК є найвищою в Європі (322–505 випадків/100 000 осіб), але останніми десятиліттями ця захворюваність зростає у всьому світі. ЗЗК можуть виникати в будь-якому віці з першим піком в 19–25 років та з другим — в більш пізній період життя [1, 4].

Жирні кислоти (ЖК) — це карбонові кислоти з аліфатичним ланцюгом, які залежно від довжини ланцюга класифікуються як коротко-, середньо- та довголанцюгові ЖК (КЛЖК, СЛЖК та ДЛЖК відповідно), а залежності від кількості подвійних зв’язків у ньому як насичені ЖК (НЖК) — без подвійних зв’язків, мононенасичені ЖК (МНЖК) — з одним подвійним зв’язком та поліненасичені ЖК (ПНЖК) — з двома або більше подвійними зв’язками [1, 2, 5]. До КЛЖК (C:2–C:5), які мають не більше ніж 5 атомів вуглецю у своєму складі, належать летка оцтова (C2:0), пропіонова (C3:0) та масляна (C4:0) ЖК [5]. Це мікробні метаболіти, отримані в результаті бактеріальної ферментації харчових волокон, що багаті на клітковину та не перетравлюються безпосередньо. При дисбактеріозі або дисбалансі у складі кишкового мікробіому, який є характерною ознакою ЗЗК, відбувається збільшення кількості патогенних видів, наприклад адгезивно-інвазивної Escherichia coli, а також втрата мікробного різноманіття, зокрема корисних анаеробів та бактерій, що продукують КЛЖК, наприклад Faecalibacterium prausnitzii. КЛЖК лежать в основі взаємозв’язку між мікробіомом кишечника та клітинами-хазяями [6–8]. Вони є важливим паливом для епітеліальних клітин кишечника та регулюють функції цих клітин за допомогою різних механізмів для модулювання їх проліферації, диференціації, а також функції субпопуляцій, таких як ентероендокринні клітини, щоб впливати на моторику кишечника та зміцнювати функції кишкового бар’єра. КЛЖК можуть всмоктуватися в кровообіг та забезпечувати організм додатковою енергію. Останні дослідження показують, що КЛЖК, і зокрема масляна кислота, мають важливі кишкові та імуномодулюючі функції [9–11]. Хоча рівень КЛЖК у крові набагато нижчий, ніж в кишечнику, тому що передача сигналів, поглинання та/або їх метаболізм відбуваються в основному на слизовій оболонці кишечника, проте виявлення позакишкових КЛЖК означає, що ці метаболіти мають системні функції [12].

СЛЖК (C:6-C:12) складаються з 6–12 атомів вуглецю. Вони надходять до організму людини з їжею, можуть утворюватися при ліполізі жирової тканини та шляхом біосинтезу [1, 5]. СЛЖК у складі середньоланцюгових тригліцеридів засвоюються безпосередньо та швидко вивільняють енергію для відновлення епітеліальних клітин кишечника, підтримки цілісності бар’єрної функції його слизової оболонки та зменшення запалення і стресу. СЛЖК та їх етерифіковані форми беруть участь у зниженні кількості патогенів у кишечнику, одночасно збільшуючи кількість пробіотиків [13]. ДЛЖК (≥ C:13), які називають вільними або неетерифікованими, — це прямоланцюгові ЖК, що складаються з ≥ 13 атомів карбону [1, 5]. На відміну від КЛЖК та СЛЖК, які з кишкового тракту потрапляють у ворітну вену у вигляді вільних ЖК, ДЛЖК естерифікуються до тригліцеридів в ентероцитах, включаються в хіломікрони, а потім вже потрапляють у лімфатичну систему [14]. І в такому вигляді хіломікрони транспортують тригліцериди в тканини для їх накопичення або метаболізму з метою отримання енергії [15].

Дослідження останніх років розкривають важливу роль ЖК у патофізіології та розвитку ЗЗК [4, 9, 16]. Так, вченими було показано, що при ХК КЛЖК беруть участь у підтримці кишкового гомеостазу шляхом стабілізації гіпоксія-індукованого фактора (ГІФ); нормалізації кишкового епітеліального бар’єра шляхом модуляції щільних з’єднань; впливу на про- та протизапальні медіатори; пригніченні активності гістондеацетилази; індукції антимікробної активності; тоді як ДЛЖК виступають як попередники про- та протизапальних молекул; беруть участь у регуляції експресії генів, що кодують фактори, залучені у запальний процес; впливають на про- та протизапальні медіатори [9]. Також була продемонстрована здатність СЛЖК позитивно впливати на запальні та імунні шляхи при ЗЗК, полегшуючи перебіг захворювання [13].

Роль гіпоксії та залежних від неї сигнальних шляхів все частіше оцінюється у фізіології та патофізіології кишечника. Кишковий епітелій зазвичай існує у стані фізіологічної гіпоксії, а додаткова тканинна гіпоксія є ознакою активного запального захворювання. Нещодавно було показано, що КЛЖК — масляна кислота — збільшує споживання кисню епітеліальними клітинами та сприяє стабілізації ГІФ у кишечнику мишей, а виснаження мікробіоти кишечника антибіотиками знижує стабілізацію ГІФ у товстій кишці та експресію масляної кислоти [11].

Проте не все так однозначно. Дані про зв’язок між ЖК та ризиком розвитку НВК та ХК досить обмежені та суперечливі. Так, Ananthakrishnan та співавт. не виявили залежності між кумулятивним споживанням жінками НЖК, МНЖК та ПНЖК та розвитком ЗЗК [17]. У роботі інших авторів (Karrasch та співавт.) було продемонстровано, що запалення в кишечнику пов’язане з підвищеним вмістом вільних ЖК у сироватці крові пацієнтів з НВК та ХК, що вказує на активацію процесу залучення організмом багатих на енергію субстратів (реакція енергетичного залучення) [18]. Результати дослідження Scoville та співавт. виявили прямий кореляційний зв’язок між сироватковим вмістом омега-3 ЖК та цитокінами і клінічною активністю перебігу ХК, тоді як для загального вмісту НЖК аналогічних зв’язків встановлено не було [19]. Згідно з результатами роботи Murgia та співавт., деякі вільні ЖК (пальмітинова, стеаринова, лінолева та інші) у зразках плазми крові пацієнтів не лише пов’язані з розвитком НВК та ХК, але й демонструють різницю між цими захворюваннями [20]. Kikut та співавт. також показали, що пальмітинова кислота, визначена в плазмі крові підлітків, пов’язана зі стадією ремісії при ХК, тоді як лінолева кислота — з активною фазою цього захворювання [21]. Barnes та співавт. пов’язували високе споживання з їжею жирних кислот, включно з міристиновою кислотою, з підвищеним ризиком розвитку НВК [22]. У дослідженні Russo та співавт. вміст гексанової кислоти (СЛЖК) у сироватці крові пацієнтів з ХК був визначений як значущий незалежний фактор ризику появи рецидиву після хірургічного втручання [2].

Існує обмежена кількість публікацій з визначенням всього спектра сироваткових вільних ЖК, особливо НЖК, при ЗЗК. Зазвичай дослідження обмежуються аналізом декількох ЖК або їх сумарним вмістом. Тому особливий інтерес для нас становило вивчення особливостей спектра НЖК у сироватці крові пацієнтів із ЗЗК для з’ясування ролі КЛЖК, СЛЖК та ДЛЖК у розвитку цієї патології при різних ступенях тяжкості її перебігу. Це також може мати важливе значення для корекції лікування пацієнтів із ЗЗК.

Мета роботи: оцінка вмісту НЖК у сироватці крові пацієнтів при різних ступенях тяжкості перебігу ЗЗК.

Матеріали та методи

Досліджено 37 пацієнтів із ЗЗК, які перебували на стаціонарному лікуванні у відділенні захворювань кишечника ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України» у 2017 році. Середній вік становив (38,51 ± 2,07) року. Загальна клінічна характеристика обстежених пацієнтів наведена в табл. 1.

Діагнози ХК та НВК були встановлені згідно із загальноприйнятими гастроентерологічними стандартами діагностики. Ступінь тяжкості перебігу ЗЗК визначали з огляду на клінічні дані, результати лабораторного, рентгенологічного, ендоскопічного досліджень та морфологічного дослідження біоптатів слизової оболонки кишечника. Залежно від ступеня тяжкості перебігу захворювання, визначеного для НВК за Mayo Scoring System (індекс Мейо), а для ХК — за індексом Беста (CDAI), було сформовано 2 групи пацієнтів: І група — із середнім ступенем (n = 24) та ІІ група — з тяжким ступенем перебігу ЗЗК (n = 13). Контрольну групу становили 16 практично здорових осіб (донорів). Це дослідження не суперечило положенням біоетики. Матеріалом для визначення біохімічних показників була венозна кров, яку забирали з ліктьової вени в об’ємі 4 мл уранці натщесерце.

Визначення спектра НЖК у сироватці крові пацієнтів проводили за допомогою газового хроматографа з полум’яно-іонізаційним детектором «Хроматек-Кристалл 5000», використовуючи метод, описаний Степановим та співавт. [23], а KOH-метилювання НЖК — методом Ichihara та співавт. [24]. Сироватковий уміст НЖК поданий у мікрограмах на мікролітр (мкг/мкл).

Для оптимізації математичної обробки результати вводили в базу даних, побудовану за допомогою електронних таблиць Microsoft Excel. Статистичне опрацювання результатів здійснювали з використанням пакета прикладних програм Statistica 6.1. Для статистичного аналізу даних використовували дескриптивну статистику: М — середнє значення, m — помилка середнього, Ме — медіана, нижній (25%) та верхній (75%) квартилі. Відповідність виду розподілу ознак закону нормального розподілу перевіряли методом Шапіро — Уїлка. В інших випадках використовували непараметричний метод (U-критерій Манна — Уїтні). Різниця показників вважалася вірогідною при р < 0,05. Вираженість взаємозв’язків між змінними оцінювали за допомогою значущих коефіцієнтів кореляції Спірмена (r).

Результати та обговорення

Сумарний уміст НЖК вірогідно збільшувався в сироватці крові пацієнтів загальної групи ЗЗК в 4,6 раза (р < 0,001), в І групі (при середньому ступені перебігу ЗЗК) — в 4,4 раза (р < 0,001) та в ІІ групі (при тяжкому ступені перебігу ЗЗК) — в 5,4 раза (р < 0,001) порівняно зі здоровим контролем (рис. 1). Різниця між І та ІІ групою пацієнтів для цього показника не була статистично значущою (р > 0,05).

У сироватці крові обстежених пацієнтів та контрольних суб’єктів нами було визначено вміст коротколанцюгової НЖК (КЛНЖК) — масляної (С4:0) кислоти; середньоланцюгових НЖК (СЛНЖК) — капронової (С6:0), каприлової (С8:0), капринової (С10:0), ундецилової (С11:0) та лауринової (С12:0) кислот; довголанцюгових НЖК (ДЛНЖК) — тридецилової (С13:0), міристинової (С14:0), пентадецилової (С15:0), пальмітинової (С16:0), маргаринової (С17:0), стеаринової (С18:0), арахінової (С20:0) та генейкоцилової (С21:0) кислот. Дані про загальний уміст сироваткових КЛНЖК, СЛНЖК та ДЛНЖК у пацієнтів із різним ступенем тяжкості перебігу ЗЗК наведені на рис. 2.

Як видно з наведених даних, у сироватці крові пацієнтів І та ІІ групи спостерігалася тенденція до зниження вмісту масляної кислоти (КЛНЖК) в 3,5 раза (p > 0,05) та 3,1 раза (p > 0,05) відповідно щодо контролю. Зниження при ЗЗК умісту масляної кислоти як важливого модулятора кишкового гомеостазу, ймовірно, пов’язане з редукцією бактеріальних кластерів, що її продукують, таких як Clostridia та ін. Уміст СЛНЖК у дослідних зразках вірогідно збільшувався в 2,7 раза (р < 0,001) та 2,8 раза (р < 0,001) відповідно в двох групах пацієнтів порівняно з контрольним значенням. Сироватковий уміст ДЛНЖК в І групі пацієнтів зростав в 78 разів (р = 0,001), а в ІІ групі — в 45 разів (р < 0,001) порівняно з контролем. Цей показник при середньому ступені тяжкості перебігу ЗЗК був вірогідно вищим в 1,7 раза (р = 0,049) порівняно з тяжким ступенем, що вказує на значну активацію елонгації для синтезу ЖК з більшим карбоновим ланцюгом саме в першому випадку. Кореляційний аналіз показав, що зі збільшенням ступеня тяжкості перебігу ЗЗК знижується вміст ДЛНЖК у крові (r = –0,420, p = 0,048).

З огляду на те, що кожна НЖК має специфічні властивості та може потенційно служити окремим діагностичним маркером структурного та/або функціонального порушення при ЗЗК, для нас також становило інтерес дослідження всього спектра НЖК у сироватці крові.

Результати визначення сироваткового спектра НЖК у пацієнтів із різним ступенем тяжкості перебігу ЗЗК наведені в табл. 2.

Дані про вміст масляної кислоти як КЛЖК у сироватці крові пацієнтів обох дослідних груп наведені на рис. 2 та у табл. 2.

Детальний аналіз сироваткового спектра СЛЖК показав вірогідне підвищення вмісту капронової кислоти в 31 раз (р < 0,001) та 38 разів (р < 0,001), каприлової кислоти — у 6,3 раза (р < 0,001) та 8,8 раза (р < 0,001), капринової кислоти — у 20 разів (р < 0,001) та 40 разів (р = 0,002), ундецилової кислоти — у 5 разів (р = 0,006) та 6 разів (р = 0,003) і лауринової кислоти — у 10 разів (р < 0,001) та 6,7 раза (р = 0,001) відповідно для І та ІІ групи пацієнтів порівняно з відповідними контрольними значеннями. Вірогідних змін між двома групами за вищевказаними показниками не спостерігалося, проте в сироватці крові пацієнтів ІІ групи слід відмітити тенденцію до збільшення вмісту капронової кислоти в 1,2 раза (р > 0,05), каприлової кислоти в 1,4 раза (р > 0,05), капринової кислоти в 2 рази (р > 0,05) та ундецилової кислоти в 1,2 раза (р > 0,05) і тенденцію до зниження вмісту лауринової кислоти в 1,5 раза (р > 0,05) порівняно з аналогічними показниками в І групі пацієнтів (табл. 2).

Щодо змін вмісту сироваткових фракцій ДЛНЖК, то спостерігалося збільшення вмісту тридецилової кислоти в 2 рази (р = 0,012) та 4 рази (р < 0,001), міристинової кислоти — в 20 разів (р < 0,001) та 9 разів (р < 0,001), пентадецилової кислоти — у 84 рази (р = 0,001) та 71 раз (р = 0,012), пальмітинової кислоти — в 19 разів (р < 0,001) та 16 разів (р < 0,001), стеаринової кислоти — в 20 разів (р < 0,001) та 9,2 раза (р = 0,001) і генейкоцилової кислоти — в 20 разів (р < 0,001) та 7,3 раза (р < 0,001) відповідно для І та ІІ групи пацієнтів щодо контролю. Уміст маргаринової кислоти в сироватці крові вірогідно збільшувався лише у І групі пацієнтів у 39 разів (р = 0,006), а арахінової кислоти — підвищувався у 35 разів у І групі (р = 0,001) та не визначався у ІІ групі (р > 0,05) порівняно з групою контролю. Слід відзначити слабкий кореляційний зв’язок між збільшенням ступеня тяжкості перебігу ЗЗК та поступовим зниженням вмісту маргаринової кислоти в крові (r = –0,365, p = 0,026). Міжгруповий аналіз показав тенденцію до зниження вмісту міристинової кислоти в 2,2 раза (р > 0,05), пентадецилової кислоти в 1,2 раза (р > 0,05), пальмітинової кислоти (р > 0,05) в 1,2 раза (р > 0,05), стеаринової кислоти в 2,1 раза (р > 0,05) та генейкоцилової кислоти в 2,7 раза (р > 0,05) у ІІ групі пацієнтів порівняно з аналогічними показниками І групи. Лише вміст тридецилової кислоти мав тенденцію до зростання у ІІ групі пацієнтів в 2 рази (р > 0,05) порівняно з І групою (табл. 2).

У цій роботі було показано вірогідне підвищення в обстежених пацієнтів сироваткового вмісту СЛНЖК — каприлової кислоти, яка здатна пригнічувати секрецію інтерлейкіну-8 (ІЛ-8), ключового цитокіну, який бере участь в індукції та прогресуванні ЗЗК [25]. Встановлене нами статистично значуще збільшення вмісту лауринової кислоти у сироватці крові пацієнтів із ЗЗК може вказувати на активний запальний процес при цьому захворюванні, адже в експериментах in vitro було показано, що ця СЛНЖК здатна дозозалежно індукувати активацію нуклеарного фактора транскрипції κB (НФ-κB) та ІЛ-8. Ще лауринова кислота може бути антагоністом імунної системи, стимулюючи білок тол-подібного рецептора 4 (ТПР-4) та утворюючи монолаурин у кишечнику, який, у свою чергу, має антимікробну дію [21].

Щодо ДЛНЖК, то ми спостерігали зростання сироваткового вмісту пальмітинової кислоти, яка здатна збільшувати продукцію запальних цитокінів шляхом активації прозапальних шляхів через рецептори, включно з ТПР-4. Є припущення, що цьому можуть сприяти зміни мікробіоти кишечника. Це вказує на ризик підвищення кишкової проникності у пацієнтів із ЗЗК [21, 26]. Також нами було встановлено статистично значуще підвищення вмісту стеаринової кислоти в сироватці крові при ЗЗК, особливо в І групі пацієнтів, яка здатна пригнічувати ріст ендотеліальних клітин кишечника, а також індукувати запалення, апоптоз та посилювати експресію молекули міжклітинної адгезії-1 у кишечнику [27].

Більшість отриманих нами результатів узгоджувалися з аналогічними дослідженнями зарубіжних вчених, проте деякі зміни показників мали протилежний характер. Так, у нашій роботі показано вірогідне зростання сироваткового вмісту НЖК в 4,6 раза (p < 0,01), а Karrasch та співавт. [18] продемонстрували зростання вмісту циркулюючих вільних ЖК у ~ 5,4–6,3 раза (p < 0,01) при активній стадії ЗЗК порівняно зі здоровим контролем. Також ці автори показали, що підвищений рівень вільних ЖК прямо корелює з медіаторами запалення — С-реактивним протеїном (r = 0,289, p = 0,01) при НВК та інтерлейкіном-6 (ІЛ-6; r = 0,241, p < 0,01) при ХК. Інші дослідники, Scoville та співавт. [19], навпаки, не спостерігали різниці між умістом НЖК у сироватці крові пацієнтів з ХК та контрольною групою (p > 0,05). І в роботі Nguyen та співавт. [28] також показано, що у дітей з ХК рівень вільних ЖК у плазмі крові вірогідно не змінювався порівняно зі здоровим контролем (p > 0,05). Murgia та співавт. [20] продемонстрували зростання вмісту в плазмі крові пальмітинової кислоти при НВК та ХК, а стеаринової кислоти — лише при НВК порівняно з контролем, тоді як у нашому дослідженні вміст цих двох НЖК вірогідно збільшувався у сироватці крові пацієнтів змішаної групи ЗЗК. У дослідженні Linares та співавт. [29] було визначено тенденцію до зниження сироваткового рівня КЛНЖК у пацієнтів з активною фазою ХК (p > 0,05) порівняно зі станом ремісії. І в нашій роботі також спостерігалася тенденція до зниження вмісту масляної кислоти у пацієнтів із ЗЗК (p > 0,05), але порівняно зі здоровим контролем. Не визначався вміст масляної, капринової, каприлової та ундецилової кислот у плазмі крові підлітків із ЗЗК у дослідженні Kikut та співавт. [21], тоді як ми спостерігали значне зростання вмісту капринової кислоти в ~ 7,6 раза (p < 0,001), каприлової кислоти в ~ 30 разів (p ≤ 0,002) та ундецилової кислоти в ~ 5,6 раза (p ≤ 0,006) і тенденцію до зниження масляної кислоти в ~ 3,3 раза (p > 0,05) у дорослих пацієнтів із ЗЗК.

Отже, аналіз жирнокислотного складу ліпідів крові у пацієнтів із різною тривалістю ЗЗК показав збільшення вмісту СЛНЖК та ДЛНЖК (переважно капронової, каприлової, пентадецилової, маргаринової, стеаринової та генейкоцилової кислот), ймовірно, частково через зниження масляної кислоти, адже в організмі людини одні жирні кислоти можуть взаємоперетворюватися в інші. Оскільки відомо, що гіпоксія є ключовою ознакою нормальної фізіології кишкового епітелію, а запальні стани, такі як ЗЗК, можуть сприяти ще більшій гіпоксії тканин, то ми припускаємо, що підвищення рівня НЖК може бути компенсаторно-пристосувальною реакцією на гіпоксію, яка спрямована на усунення енергетичного дефіциту шляхом збільшення субстрату в організмі за умов порушення кисневого гомеостазу. Щодо міжгрупової різниці, то на тлі загального високого сироваткового вмісту ЖК із середнім та довгим карбоновим ланцюгом (щодо здорового контролю) відмічалася тенденція до підвищення при тяжкому ступені перебігу ЗЗК умісту СЛНЖК (капронової, каприлової, капринової та ундецилової кислот) та до зниження вмісту ДЛНЖК (міристинової, пентадецилової, пальмітинової, маргаринової, стеаринової, арахінової та генейкоцилової кислот) порівняно з аналогічними даними для середнього ступеня, проте без статистичної вірогідності між групами (р > 0,05). Уміст масляної кислоти був майже однаково зниженим при обох ступенях тяжкості перебігу ЗЗК, що пов’язано зі зменшенням скупчень кишкових бактерій, які продукують КЛНЖК, при цьому захворюванні.

Перспективним видається також дослідження спектра МНЖК та ПНЖК при ЗЗК з можливістю подальшого використання отриманих результатів при лікуванні цього захворювання.

Висновки

1. У пацієнтів із середнім та тяжким перебігом ЗЗК уміст середньоланцюгових та довголанцюгових НЖК вірогідно збільшувався, а коротколанцюгових НЖК — мав тенденцію до зниження порівняно з контролем. Виявлено вагоме зниження вмісту довголанцюгових НЖК (р = 0,049) саме при тяжкому ступені перебігу ЗЗК, що підтверджувалося кореляційним взаємозв’язком (r = –0,420, p = 0,048).

2. Встановлено кореляційний зв’язок між збільшенням ступеня тяжкості перебігу ЗЗК та поступовим зниженням вмісту С17:0 (маргаринової кислоти) у сироватці крові (r = –0,365, p = 0,026).

3. Показано, що зі збільшенням довжини карбонового ланцюга НЖК погіршується перебіг ЗЗК, що підтверджує їх участь в імунному та кишковому гомеостазі. Підтверджено необхідність визначення сироваткових НЖК при ЗЗК як додаткових маркерів з метою визначення ступеня тяжкості захворювання.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Інформація про фінансування. Робота виконується відповідно до плану наукових досліджень ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України» в рамках науково-дослідної роботи «Дослідити вікові та гендерні особливості перебігу хронічних запальних захворювань кишечника і розробити диференційовані схеми їх лікування», номер держреєстрації 0117U000580.

Внесок авторів. Стойкевич М.В. — концепція і дизайн дослідження; Карачинова В.А. — проведення біохімічних досліджень та їх аналіз, написання тексту та оформлення статті; Кленіна І.А. — аналіз літературних джерел, редагування статті; Петішко О.П. — створення електронної бази даних, статистична обробка матеріалу.

Отримано/Received 17.11.2022

Рецензовано/Revised 28.11.2022

Прийнято до друку/Accepted 02.12.2022

Список литературы

Bartoszek A., Moo E.V., Binienda A., et al. Free Fatty Acid Receptors as new potential therapeutic target in inflammatory bowel diseases. Pharmacol Res. 2020. Vol. 152. 104604. doi: 10.1016/j.phrs.2019.104604.
Russo E., Cinci L., Di Gloria L., et al. Crohn’s disease recurrence updates: first surgery vs. surgical relapse patients display different profiles of ileal microbiota and systemic microbial-associated inflammatory factors. Front Immunol. 2022. Vol. 13. 886468. doi: 10.3389/fimmu.2022.886468.
Li M., Yang L., Mu C., et al. Gut microbial metabolome in inflammatory bowel disease: From association to therapeutic perspectives. Comput Struct Biotechnol J. 2022. Vol. 20. P. 2402-2414. doi: 10.1016/j.csbj.2022.03.038.
He J., Luo X., Xin H., et al. The Effects of Fatty Acids on Inflammatory Bowel Disease: A Two-Sample Mendelian Randomization Study. Nutrients. 2022. Vol. 14, № 14. 2883. doi: 10.3390/nu14142883.
Basson A.R., Chen C., Sagl F., et al. Regulation of Intestinal Inflammation by Dietary Fats. Front Immunol. 2020. Vol. 11. 604989. doi: 10.3389/fimmu.2020.604989.
Wark G., Samocha-Bonet D., Ghaly S., Danta M. The Role of Diet in the Pathogenesis and Management of Inflammatory Bowel Disease: A Review. Nutrients. 2020. Vol. 13. № 1. 135. 24 p. doi: 10.3390/nu13010135.
Carretta M.D., Quiroga J., López R., et al. Participation of Short-Chain Fatty Acids and Their Receptors in Gut Inflammation and Colon Cancer. Front Physiol. 2021. Vol. 12. 662739. doi: 10.3389/fphys.2021.662739.
Zhang Z., Zhang H., Chen T., et al. Regulatory role of short-chain fatty acids in infammatory bowel disease. Cell Communication and Signaling. 2022. Vol. 20. 64. doi: 10.1186/s12964-022-00869-5.
Piotrowska M., Binienda A., Fichna J. The role of fatty acids in Crohn’s disease pathophysiology — An overview. Mol Cell Endocrinol. 2021. Vol. 538. 111448. 9 p. doi: 10.1016/j.mce.2021. 111448.
Martin-Gallausiaux С., Marinelli L., Blottière H.M., et al. SCFA: mechanisms and functional importance in the gut. Proc Nutr Soc. 2021. Vol. 80. № 1. P. 37-49. doi: 10.1017/S0029665120006916.
Cummins E.P., Crean D. Hypoxia and inflammatory bowel disease. Microbes Infect. 2017. Vol. 19. № 3. P. 210-221. doi: 10.1016/j.micinf.2016.09.004.
Venegas D.P., De la Fuente M.K., Landskron G., et al. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front Immunol. 2019. Vol. 10. 277. doi:10.3389/fimmu.2019.00277.
Jia M., Zhang Y., Gao Y., Ma X. Effects of Medium Chain Fatty Acids on Intestinal Health of Monogastric Animals. Curr Protein Pept Sci. 2020. Vol. 21. № 8. P. 777-784. doi: 10.2174/1389203721666191231145901.
Schönfeld P., Wojtczak L. Short- and medium-chain fatty acids in energy metabolism: the cellular perspective. J Lipid Res. 2016. Vol. 57. № 6. P. 943-54. doi: 10.1194/jlr.R067629.
Kimura I., Ichimura A., Ohue-Kitano R., Igarashi M. Free Fatty Acid Receptors in Health and Disease. Physiol Rev. 2020. Vol. 100. № 1. P. 171-210. doi: 10.1152/physrev.00041.2018.
Ma C., Vasu R., Zhang H. The Role of Long-Chain Fatty Acids in Inflammatory Bowel Disease. Mediators Inflamm. 2019. Vol. 2019. Article ID 8495913. 10 p. doi:10.1155/2019/8495913.
Ananthakrishnan A., Khalili H., Konijeti G., et al. Long-term intake of dietary fat and risk of ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut. 2014. Vol. 63. № 5. P. 776-84. doi: 10.1136/gutjnl-–2013-305304.
Karrasch T., Obermeier F., Straub R.H. Systemic Metabolic Signaling in Acute and Chronic Gastrointestinal Infl ammation of Infl ammatory Bowel Diseases. Horm Metab Res. 2014. Vol. 46. № 06. P. 445-451. doi: 10.1055/s-0034-1374587.
Scoville E.A., Allaman M.M., Adams D.W., et al. Serum Polyunsaturated Fatty Acids Correlate with Serum Cytokines and Clinical Disease Activity in Crohn’s Disease. Sci Rep. 2019. Vol. 9. № 1. 2882. 11 p. doi: 10.1038/s41598-019-39232-z.
Murgia A., Hinz C., Liggi S., et al. Italian cohort of patients affected by inflammatory bowel disease is characterised by variation in glycerophospholipid, free fatty acids and amino acid levels. Metabolomics. 2018. Vol. 14. № 10. 140. 14 p. doi: 10.1007/s11306-018-1439-4.
Kikut J., Drozd A., Mokrzycka M., et al. There Is a Differential Pattern in the Fatty Acid Profile in Children with CD Compared to Children with UC. J Clin Med. 2022. Vol. 11. № 9. 2365. doi: 10.3390/jcm11092365.
Barnes E.L., Nestor M., Onyewadume L., et al. High Dietary Intake of Specific Fatty Acids Increases Risk of Flares in Patients with Ulcerative Colitis in Remission During Treatment With Aminosalicylates. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017. Vol. 15. № 9. Р. 1390-1396.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2016.12.036.
Степанов Ю.М., Діденко В.І., Кленіна І.А., Карачинова В.А., Ошмянська Н.Ю. Спектр жирних кислот сироватки крові пацієнтів із хронічними дифузними захворюваннями печінки залежно від етіології та морфологічних особливостей. Гастроентерологія. 2018. Т. 52. №. 3 С. 127-134. doi: 10.22141/2308-2097.52.3.2018.141841.
Ichihara K., Fukubayashi Y. Preparation of fatty acid methyl esters for gas-liquid chromatography. J Lipid Res. 2010. Vol. 51. № 3. P. 635-640. doi: 10.1194/jlr.D001065.
Kandula M., Kumar K.B.S., Palanichamy S., Rampal A. Discovery and preclinical development of a novel prodrug conjugate of mesalamine with eicosapentaenoic acid and caprylic acid for the treatment of inflammatory bowel diseases. Int Immunopharmacol. 2016. Vol. 40. P. 443-451. doi: 10.1016/j.intimp.2016.09.013.
Hidalgo M., Carretta M.D., Burgos R.A. Long Chain Fatty Acids as Modulators of Immune Cells Function: Contribution of FFA1 and FFA4 Receptors. Front Physiol. 2021. Vol. 12. 668330. doi: 10.3389/fphys.2021.668330.
Shores D.R., Binion D.G., Freeman B.A., Baker P. New Insights into the Role of Fatty Acids in the Pathogenesis and Resolution of Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis. 2011. Vol. 17. № 10. Р. 2192-2204. doi: 10.1002/ibd.21560.
Nguyen T., Ploeger H.E., Obeid J., et al. Reduced fat oxidation rates during submaximal exercise in adolescents with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 2013. Vol. 19. № 12. P. 2659-65. doi: 10.1097/01.MIB.0000436958.54663.4f.
Linares R., Fernández M., Gutiérrez A., et al. Endocrine disruption in Crohn’s disease: Bisphenol A enhances systemic inflammatory response in patients with gut barrier translocation of dysbiotic microbiota products. FASEB J. 2021. Vol. 35. № 7. e21697. doi: 10.1096/fj.202100481R.