Мобильная версия

Международный неврологический журнал Том 18, №8, 2022

Актуальні питання діагностики та лікування деменції різного генезу

Авторы: Тріщинська М.А. (1), Інгула Н.І. (2), Кононов О.Є. (1)
(1) — Національний університет охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна
(2) — Комунальне некомерційне підприємство Київської обласної ради «Київська обласна клінічна лікарня», м. Київ, Україна

Рубрики: Неврология

Разделы: Справочник специалиста

Поширеність захворювань нервової системи з порушеннями когнітивних функцій постійно зростає та сягає 4,6 мільйона нових випадків на рік у всьому світі. Процеси старіння в головному мозку характеризуються низкою змін, які включають порушення локального метаболізму, регіонарного кровопостачання та доступності нейромедіаторів, що призводить до прогресуючого погіршення формування та збереження інформації — порушення пам’яті. Відомо про існування певної залежності пам’яті та когнітивних здібностей від ступеня повноти холінергічної передачі. Кореляційний зв’язок між ацетилхоліном, пам’яттю та когнітивними здібностями був доведений на нейрохімічному рівні. Встановлено, що холінергічна система відіграє головну роль у процесах навчання та пам’яті. За даними, отриманими з різних джерел, ступінь вираженості поліпшення когнітивних функцій, досягнутий при лікуванні за допомогою холіну альфосцерату, був, як правило, високим. Контрольовані клінічні дослідження продемонстрували ефективність холіну альфосцерату в клінічних ситуаціях, пов’язаних з когнітивними розладами, які спричинені деменцією як дегенеративного, так і судинного походження. Встановлена користь холіну альфосцерату у зменшенні таких когнітивних розладів, як порушення пам’яті чи уваги, відрізняє цей препарат від попередників ацетилхоліну, які застосовувалися у ранніх клінічних дослідженнях.

The prevalence of the nervous system diseases with impaired cognitive functions is constantly increasing and reaches 4.6 million new cases per year worldwide. Aging processes in the brain are characterized by a number of changes, including disturbances in local metabolism, regional blood supply and availability of neurotransmitters, which leads to a progressive deterioration in the formation and preservation of information — memory impairment. It is known that there is a certain dependence of memory and cognitive abilities on the level of completeness of cholinergic transmission. Correlation between acetylcholine, memory and cognitive abilities has been proven at the neurochemical level. It has been found that the cholinergic system plays a major role in learning and memory processes. According to data obtained from various sources, the degree of improvement in cognitive functions obtained during choline alfoscerate treatment was, as a rule, high. Controlled clinical trials have demonstrated the effectiveness of choline alfoscerate in clinical situations associated with cognitive disorders caused by dementia of both degenerative and vascular origin. The proven benefit of choline alfoscerate in reducing cognitive disorders such as memory or attention deficits distinguishes this drug from the acetylcholine precursors used in early clinical trials.

Ключевые слова

когнітивні розлади; хвороба Альцгеймера; судинна деменція; холіну альфосцерат

cognitive disorders; Alzheimer’s disease; vascular dementia; choline alfoscerate

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0713.18.8.2022.988

Поширеність захворювань нервової системи, що супроводжуються порушеннями когнітивних функцій, постійно зростає та сягає 4,6 мільйона нових випадків на рік у всьому світі. Більшість пацієнтів живуть у розвинених країнах, де тривалість життя досить велика. Проте прогнозовані темпи зростання кількості пацієнтів з деменцією втричі вищі в Індії, Китаї та сусідніх країнах Південної Азії, західної частини Тихоокеанського узбережжя.

Процеси старіння в головному мозку характеризуються низкою змін, що включають порушення локального метаболізму, регіонарного кровопостачання та доступності нейромедіаторів, що призводить до прогресуючого погіршення формування та збереження інформації — порушення пам’яті. Класичним прикладом погіршення пам’яті та інших когнітивних функцій за межами фізіологічного зниження з віком є хвороба Альцгеймера (ХА).

Хвороба Альцгеймера характеризується зниженням маси та об’єму мозку через атрофію кори з розширенням борозн і відповідним сплощенням звивин. Церебральна атрофія виявляється переважно в ділянці гіпокампа та корелює з прогресуванням когнітивних порушень, а також переходом від легких когнітивних порушень до деменції [29]. Вивчення змін у головному мозку людини за допомогою нейровізуалізації зазнало великих змін останніми роками, що дало змогу по-новому подивитися на стару проблему. Зокрема, визначення медіальної скроневої атрофії з акцентом на стан гіпокампа є чутливим та важливим підходом у підтвердженні наявності ХА. Об’єм гіпокампа є одним з основних біомаркерів захворювання, і морфометричний аналіз цього параметра на основі МРТ є одним з найбільш часто використовуваних критеріїв для оцінки прогресування ХА [36]. Було виявлено, що гіпокамп дегенерує ще до появи симптомів хвороби і є першою ділянкою, що атрофується, за якою йдуть інші зони головного мозку на пізнішому етапі ХА.

Атрофія мигдаликів і раніше була ідентифікована при інших нейродегенеративних захворюваннях, як-от лобово-скронева деменція, деменція з тільцями Леві та судинна деменція [11], оскільки відіграє фундаментальну роль у посиленні експліцитної пам’яті як на приємні, так і на неприємні емоційні подразники, модулюванні процесів кодифікації та консолідації [46].

Таким чином, первинний дегенеративний процес з переважним ураженням груп холінергічних нейронів локалізується в гіпокампі, а згодом у лобній корі, мигдалині, базальних ядрах і медіальній перетинці, ділянках і структурах, що відіграють важливу роль в увазі, навчанні, процесах пам’яті [57].

Відомо про існування певної залежності пам’яті та когнітивних здібностей від ступеня повноти холінергічної передачі. Кореляційний зв’язок між ацетилхоліном, пам’яттю та когнітивними здібностями був доведений на нейрохімічному рівні [43].

У головному мозку пацієнтів, які страждають на деменцію, часто виявляли значну втрату холінергічних нейронів переднього мозку, що супроводжувалося зниженою активністю неокортикальної холінацетилтрансферази (ChAT) і неокортикальної ацетилхолінестерази (AChE), які є відповідно головними анаболічними і катаболічними ферментами ацетилхоліну [43].

Було встановлено, що ступінь тяжкості деменції та нейропатологічних ознак ХА пов’язаний зі зниженою активністю ChAT та AChE, що вказує на виражений зв’язок між холінергічними біохімічними аномаліями та деменцією. Ці дані є основою загальновизнаної ней-рохімічної теорії розладу пізнавальних здібностей при ХА [43].

Таким чином, було встановлено, що холінергічна система відіграє головну роль у процесах навчання та пам’яті [3].

Базальні холінергічні нейрони переднього мозку (тобто ті, які локалізовані в медіальній перегородці, горизонтальній та вертикальній діагональній смузі Брока та базальному ядрі Мейнерта) забезпечують основні холінергічні проекції на кору головного мозку і гіпокамп і, як було описано, зазнають помірних дегенеративних змін під час старіння, що призводить до холінергічної гіпофункції, яка пов’язана з прогресуючим погіршенням пам’яті, пов’язаним з віком [24]. Вікова дегенерація базальних холінергічних нейронів переднього мозку може бути викликана зменшенням трофічної підтримки, хоча ослаблення нейротрофічної сигналізації (тобто фактора росту нервів) у сенсорних нейронах також спостерігається при старінні. Є припущення, що функціональне когнітивне зниження, пов’язане зі старінням, в першу чергу є результатом втрати холінергічних нервових клітин, а інші механізми, що включають зниження експресії генів, порушення внутрішньоклітинної сигналізації та цитоскелетного транспорту, які можуть опосередковувати атрофію холінергічних нейронів, що призводить до вікового функціонального зниження когнітивних функцій, мають другорядне значення [15, 42, 54, 62]. Також було виявлено, що посилення холінергічної нейротрансмісії може протидіяти порушенню когнітивних функцій, пов’язаних із старінням чи дегенеративними захворюваннями головного мозку.

Холінергічний дефіцит спостерігається при деменції у поєднанні з цереброваскулярними порушеннями [19, 49]. Можливо, це пояснюється тим, що холінергічні нейрони базальних відділів переднього мозку, які беруть участь у таких когнітивних процесах, як навчання та пам’ять, особливо чутливі до ішемії [3, 34].

В умовах зниженого синтезу ацетилхоліну та підвищеного споживання його нейронами збільшується здатність нейронів накопичувати екзогенний холін. Це спостереження дає підстави вважати, що системне застосування одного з попередників холіну може запобігати біохімічним порушенням холінергічної системи, тим самим покращуючи когнітивну функцію. Іншими словами, є припущення, що заміщення втрачених холінергічних функцій може використовуватися як паліативне лікування когнітивних розладів. Було зроблено кілька спроб холінергічного заміщення у хворих із зниженням когнітивних здібностей. Клінічні дослідження із застосуванням агоністів мускариноподібних ацетилхолінових рецепторів, інгібіторів ацетилхолінестерази (AChE) та стимуляторів вивільнення ацетилхоліну продемонстрували значний, але водночас слабкий ефект [43].

Перші спроби поліпшення холінергічного впливу в головному мозку у пацієнтів, які страждають на ХА, за допомогою введення попередника холіну ґрунтувалися на успішному лікуванні інших нейродегенеративних захворювань попередниками нейромедіаторів (наприклад, L-DOPA для лікування хвороби Паркінсона). Незважаючи на отримані раніше обнадійливі результати, строго контрольовані клінічні випробування не показали значного поліпшення при лікуванні холіном або лецитином [49]. У зв’язку з цим, якщо й допустити наявність у цих препаратів клінічного значення, його досі оцінюють по-різному. Розробка інгібіторів AChE центральної дії, що передбачають сприятливий ефект при лікуванні хвороби Альцгеймера, змусила дослідників повторно звернути увагу на той вплив, який здійснює втрата холінергічних нейронів в процесі розвитку когнітивних розладів, характерних для цього захворювання [43].

Клінічні випробування з використанням попередників ацетилхоліну першого покоління, тобто холіну і лецитину, не змогли довести ефективність у лікуванні пацієнтів з деменцією (незалежно від того, використовувалися препарати як монотерапія або в комбінації з інгібіторами AChE). Ймовірно, це було пов’язано з тим, що вони змогли збільшити вміст ацетилхоліну в мозку, але не стимулювали вивільнення ацетилхоліну, а також з тим, що вони погано проникали через гематоенцефалічний бар’єр [4, 44].

Причини неспроможності ефекту застосування цієї лікувальної стратегії незрозумілі, проте негативні результати, отримані для холіну та фосфатидилхоліну [4, 26], не можуть бути узагальнені для всіх холінергічних попередників [44, 59].

Інгібітори AChE підвищують уміст ацетилхоліну в синаптичній щілині, уповільнюючи його ферментативне розщеплення, і на сьогодні показані для симптоматичного лікування ХА. Дія інгібіторів AChE вивчалася в численних клінічних дослідженнях, проте ретроспективний аналіз більшості досліджень свідчить про те, що сприятливий довгостроковий клінічний ефект, що здійснюється інгібіторами AChE щодо когнітивних, функціональних і поведінкових симптомів ХА, незначний і на практиці не завжди очевидний [6, 7, 31].

Засоби другого покоління (холіну альфосцерат, цитиколін) добре проникають у головний мозок. Холіну альфосцерат (L-α-гліцеринфосфорилхолін), як напівсинтетичне похідне фосфатидилхоліну, є відносно новим холінергічним препаратом. Доклінічні дослідження показали, що ця речовина збільшує вивільнення ацетилхоліну в гіпокампі у щурів [53] і тим самим сприяє навчанню та поліпшенню пам’яті у піддослідних тварин, сприяє перетворенню імпульсів у головному мозку, а також знижує вікові структурні зміни у лобових частках та гіпокампі у щурів. З функціональної точки зору холіну альфосцерат має позитивний вплив на когнітивні функції при експериментальному моделюванні процесів старіння в головному мозку, а також компенсує розлади пам’яті, спричинені прийомом скополаміну [53]. На підставі наведених вище даних було встановлено парасимпатоміметичну дію холіну альфосцерату, що виправдовує його клінічне застосування для лікування пацієнтів, які страждають на когнітивні розлади. Виходячи з механізму його дії, холіну альфосцерат був віднесений до парасимпатоміметиків центральної дії як у міжнародних стандартах на лікарські препарати, так і в Міжнародному класифікаторі хвороб [43].

Холіну альфосцерат серед клінічно протестованих холінергічних попередників є сполукою, яка, ймовірно, показала найбільшу ефективність, а також хорошу переносимість у пацієнтів з ХА легкого та середнього ступеня тяжкості та судинною деменцією [44]. Оскільки він легко долає гематоенцефалічний бар’єр, ймовірно, він діє як метаболічно активний донор холіну в головному мозку та справляє нейропротективні ефекти в експериментальних тварин із судинним ураженням головного мозку. Холінергічні базальні структури переднього мозку, залучені до когнітивної діяльності, особливо чутливі до ішемії. Це спостереження може пояснити виражений холінергічний дефіцит при судинних нейродегенеративних формах деменції [49].

Холіну альфосцерат потенційно компенсує біохімічний та функціональний дефіцит у холінергічній системі, яка зазнала впливу гострої ішемії, що обґрунтовує його застосування при гострих порушеннях мозкового кровообігу [ 43].

Механізм дії. Холіну альфосцерат бере участь у метаболізмі фосфоліпідів мозку, розщеплюючись ферментом гліцерилфосфорилхоліндіестеразою на молекулу холіну та молекулу гліцерин-1-фосфату. Холін може бути використаний для синтезу ацетилхоліну, тоді як гліцерин-1-фосфат після фосфорилювання може потрапити у фосфоліпідний пул. Він полегшує процес синтезу фосфоліпідів та гліцероліпідів клітинних мембран, підвищуючи ступінь їхньої плинності. Активація цих шляхів може забезпечити як вільним холіном, так і фосфоліпідами для синтезу ацетилхоліну та відновлення компонентів мембрани нервових клітин. З іншого боку, як холінкіназа, так і фосфохолінацилтрансфераза здатні використовувати холін для формування фосфоліпідів. Таким чином, холіну альфосцерат є джерелом холіну тієї ж форми, яку клітина набула б, поглинаючи свої власні мембрани, і, ймовірно, формою холіну, яку нейрони використовують для синтезу ацетилхоліну, коли потрібна більша кількість холіну або коли він малодоступний [56].

Хвороба Альцгеймера

Минуло більше ніж сто років з моменту появи перших патофізіологічних характеристик хвороби Альц-геймера. При ХА розвивається атрофія головного мозку: ураження виражене у скроневих частках і гіпокампі. Деякі дослідження вказують на сильну кореляцію між тяжкістю деменції та ступенем атрофії скроневої частки, визначеним за допомогою МРТ [45]. Мікроскопічні дослідження головного мозку у пацієнтів з ХА виявили втрату нейронів (вважається основною причиною когнітивного дефіциту) та регресивні явища, що зачіпають залишкові нейрони, які характеризуються унікальними рисами: ниткоподібними структурами (нейрофібрилярна дегенерація), овоїдними включеннями (грануло-вакуольна дистрофія) та збільшенням щільності сенильних бляшок [12, 51].

Вибіркове зниження експресії холінергічних маркерів, як-от холін-ацетилтрансфераза та ацетилхолінестераза, пов’язане з початком когнітивних порушень [50]. Зниження рівня холінергічних маркерів пропорційне щільності нейрофібрилярних змін та вираженості хвороби. Неселективні мускаринові антагоністи, такі як скополамін, який знижує когнітивні функції, сприяють продукції бета-амілоїду та знижують активність альфа-секретази [38]. Точні молекулярні механізми, що опосередковують дію холінергічних препаратів у навчанні й пам’яті, та їх життєздатність у лікуванні досі перебувають у стадії вивчення [9]. У хворих на ХА було виявлено зниження кількості та щільності нікотинових рецепторів (α4β2), знижена експресія α3, α4 та α7 субодиниць у корі та гіпокампі, а також зв’язувальна здатність α7 та α4 кіркових рецепторів гіпокампа [17, 47, 63].

У дослідженнях показано, що при ХА порушена передача холінергічних сигналів. Ацетилхолін та його рецептори, зокрема α7, вважаються внутрішніми ней-ропротекторами, оскільки вони модулюють збудливість нейронів, опосередковану глутаматом [21, 37]. Порушення глутаматергічної нейротрансмісії при ХА спочатку спостерігаються в енторинальній корі з подальшим залученням гіпокампа, мигдалеподібного тіла, лобової та тім’яної кори [18, 40].

Діагностичні методи, такі як позитронно-емісійна томографія і МРТ, все частіше використовуються в клінічній практиці, для того щоб мати більш об’єктивні та єдині параметри для діагностики [28]. За допомогою МРТ можна виявляти захворювання навіть на початкових стадіях та відрізняти легкі форми від тяжчих форм захворювання шляхом оцінки ступеня церебральної атрофії. Діагноз ХА в першу чергу ґрунтується на клінічних критеріях [1, 39], хоча біомаркери підвищують точність діагностики та їх використання стає стандартом в оцінці деменції [18, 30, 33, 52].

Виходячи з так званої холінергічної гіпотези геріатричної дисфункції пам’яті, були запропоновані різні фармакологічні підходи у спробах коригувати холінергічний дефіцит, що спостерігається в ЦНС у хворих із судинною деменцією та ХА [4, 20, 22]. Інгібітори холінестерази (ІХЕ; зокрема, донепезил, галантамін та ривастигмін), спочатку запропоновані в основному для лікування когнітивних симптомів ХА, сьогодні активно вивчаються для корекції інших причин когнітивної дисфункції у дорослих, включно із судинною деменцією [20, 22, 23].

Як вже згадувалося вище, основною ознакою хвороби Альцгеймера є дегенерація базальних холінергічних нейронів переднього мозку, що спричиняє значний дефіцит шляхів кіркової холінергічної нейротрансмісії, тобто синтез, вивільнення та поглинання ацетилхоліну, а також активність ацетилхолінтрансферази [4, 45]. З одного боку, ІХЕ мають помірний, але позитивний вплив на когнітивні дисфункції та поведінкові розлади, типові для деменції у дорослих. З іншого боку, холіну альфосцерат показав більш високу активність порівняно з іншими холінергічними попередниками того ж класу [43].

У багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участю 261 пацієнта з дегенеративною деменцією альцгеймерівського типу легкого та помірного ступеня, лікування холіну альфосцератом (1200 мг/день протягом 180 днів) значно сповільнило зниження когнітивних функцій з поліпшенням на 4–7 балів за когнітивною підшкалою наприкінці лікування. Крім того, пацієнти, які отримували холіну альфосцерат, показали зменшення всіх симптомів, оцінених з використанням Mini-Mental State Examination (MMSE), Global Deterioration Scale, Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Behavioral Subscale, Alzheimer’s Disease Assessment через 90 і 180 днів порівняно з вихідним рівнем, тоді як у групі плацебо ці симптоми залишалися незмінними або прогресували [14].

З теоретичної точки зору, холінергічну нейротрансмісію можна посилити за допомогою комбінованого застосування попередників холіну та ІХЕ. Фактично попередники холіну могли б забезпечити більшу кількість субстрату для синтезу ацетилхоліну, розщеплення якого сповільнюється за допомогою ІХЕ. Цій гіпотезі відповідають результати доклінічних досліджень, які вказують на те, що комбіноване застосування центрального холінергічного препарату — холіну альфосцерату та ІХЕ значно поліпшує холінергічну нейротрансмісію [5] і має набагато більш виражений нейромедіаторний ефект, ніж монотерапія ІХЕ [3, 55, 59].

Експериментальне дослідження, проведене на дорослих самцях щурів Wistar, показало, що поєднання холіну альфосцерату з ривастигміном залежно від дози збільшувало як рівні ацетилхоліну, так і зв’язування [3H] геміхолінію-3; ці ефекти були дещо більш виражені в гіпокампі, ніж у лобоній корі або смугастому тілі. Навпаки, введення холіну не потенціювало ефекти ривастигміну [5]. Ці результати узгоджуються з попереднім експериментальним дослідженням, яке показало, що одночасне введення холіну альфосцерату та дози ривастигміну, у чотири рази нижчої за стандартну, підвищує рівень ацетилхоліну та імунореактивність, причому це збільшення було більш виражене в гіпокампі. Перевага запропонованої комбінації порівняно з монотерапією інгібітором холінестерази полягає у нижчих дозах ІХЕ, необхідних для підвищення рівня ацетилхоліну в мозку. Цей аспект також може бути корисним для зниження ймовірності побічних або токсичних ефектів (насамперед шлунково-кишкових та печінкових), спричинених ІХЕ. Іншою потенційною перевагою комбінації може бути доступність більшої кількості холіну і, отже, ацетилхоліну у пацієнтів, у яких інгібування холінестерази може бути неефективним через низький рівень нейротрансмітера в холінергічних синапсах [5].

Виходячи з вищевикладеного, актуальним є клінічне дослідження ASCOMALVA (Association between the cholinesterase inhibitor donepezil and the cholinergic precursor choline alphoscerate in Alzheimer’s disease), присвячене вивченню асоціації між інгібітором холінестерази донепезилом та холінергічним попередником холіну альфосцерату при хворобі Альцгеймера, яке було розроблене, щоб оцінити, чи є ця комбінація ефективною клінічно, що було доведено в доклінічних дослідженнях [2, 55]. У рандомізованому плацебо-конт-рольованому подвійному сліпому дослідженні брали участь 56 пацієнтів, яким було призначено донепезил + плацебо (D + P) або донепезил + холіну альфосцерат (D + CA) і яким щороку протягом 4 років проводили МРТ мозку та нейропсихологічне тестування.

Проміжні результати дослідження ASCOMALVA після першого та другого року лікування були опубліковані [2, 3]. Сьогодні ми маємо узагальнені результати дослідження ASCOMALVA після 3 років спостереження, включно з даними морфометрії головного мозку. Переносимість лікування була однаковою в обох групах пацієнтів. Когнітивна оцінка показала значну різницю між двома експериментальними групами (D + CA та D + P). Зокрема, суб’єкти групи D+P показали значне погіршення загального когнітивного статусу (за даними шкал MMSE та ADAS-Сog) порівняно з групою D + CA з 24-го місяця спостереження до трьох років лікування.

Функціональна оцінка показала значну різницю між двома групами. А саме, у групі D + P відзначалося значне погіршення оцінки за шкалою BADL (Basic Activities of Daily Life) та IADL (Іnstrumental Activities of Daily Living), відповідно з 18-го та 30-го місяців спостереження до трьох років лікування, порівняно із групою D + CA. Результати поведінкової оцінки показали значне зниження тяжкості (за шкалою NPI-F, Neuropsychiatric Inventory frequency x severity) та дистрес особи, що здійснює догляд (NPI-D, Neuropsychiatric Inventory caregiver stress), у пацієнтів, які отримували D + CA, порівняно з D + P з 24-го місяця спостереження до трьох років лікування.

У пацієнтів групи D + P було виявлено статистично значуще зменшення сірої речовини порівняно з вихідним рівнем на другому та третьому роках лікування. Тоді як лікування в групі D + CA призвело до суттєвої відмінності від вихідного рівня лише на третьому році лікування. У ході дослідження спостерігалося прогресуюче зменшення об’єму гіпокампа, яке було більш вираженим у групі D + P, ніж у групі D + CA. Різниця між двома групами була більш значущою для правого гіпокампа протягом трьох років лікування, тоді як те ж саме було зафіксовано після другого та третього року лікування для лівого гіпокампа. Аналогічні відмінності були виявлені в групах між правими та лівими мигдалинами, які не були статистично значущими. Морфометричний аналіз був також проведений щодо парагіпокампальних звивин, базальних гангліїв (хвостате ядро, шкаралупа, бліда куля) і лобної кори (верхня і середня лобні звивини). Тенденція до церебральної атрофії була аналогічна описаній вище для аналізованої ділянки. У парагіпокампі атрофія була менш виражена вже на першому та другому році лікування. У верхній лобній звивині відмінності були вірогідними між двома групами через три роки лікування, тоді як у середній лобній звивині відмінності були статистично значущими протягом перших двох років лікування. Спостерігалося поступове зменшення об’єму хвостатого ядра, більш виражене у групі D + P. Аналіз об’єму шкаралупи показав прогресуючу атрофію з повільнішою швидкістю процесу у групі D + CA. Це зниження об’єму було статистично значущим після двох років лікування. Об’ємний аналіз блідої кулі виявив аналогічну тенденцію з прогресуючою атрофією протягом трьох років лікування, що була менш вираженою у пацієнтів, які отримували лікування D + CA. Аналіз об’єму верхньої та середньої лобної звивин показав наявність статистично суттєвих відмінностей між двома групами пацієнтів за три роки лікування; у середній лобній звивині різниця була статистично значущою в перші два роки лікування.

Аналіз даних, отриманих під час дослідження ASCOMALVA, виявив передбачувану церебральну атрофію з переважним ураженням гіпокампа та мигдалеподібного тіла у всіх пацієнтів з компенсаторним збільшенням об’єму цереброспінальної рідини (замісна гідроцефалія внаслідок зменшення маси мозку). Швидкість прогресування атрофії була значно вищою в групі прийому лише донепезилу. Менш виражена атрофія в ділянці гіпокампа та мигдалеподібного тіла збігалася з клінічною ефективністю, показаною з точки зору когнітивного зниження (за даними шкал MMSE та ADAS-Cog) та поліпшення поведінкових параметрів, за відгуками осіб, які здійснюють догляд (відповідно до даних шкал NPI). Менш виражена атрофія гіпокампа та мигдалеподібного тіла, що спостерігалася у пацієнтів, які отримували холіну альфосцерат на додаток до стандартного лікування донепезилом, свідчить, що виражений холінергічний дефіцит коригується лікуванням антихолінестеразним препаратом + попередник холіну (холіну альфосцерат), які можуть гальмувати прогресування ураження головного мозку, типове для ХА [10].

Кореляційне дослідження показало, що результати когнітивних і функціональних тестів пов’язані з атрофією сірої та білої речовини, з більш слабким (але значущим) зв’язком із збільшенням об’єму спинномозкової рідини (замісна гідроцефалія). Нейропсихологічне тестування виявило статистично значущу перевагу у пацієнтів, які отримували D + CA, порівняно з D + P. Вплив комбінації D + CA був переважно на когнітивні функції та поведінкові симптоми зі значним зниженням стресу в осіб, які здійснюють догляд, починаючи з першого року лікування. Щодо повсякденної функціональної активності різниця у групах стала значущою після двох років лікування. Переваги лікування D + CA були помітні насамперед після тривалого (два роки) лікування, що свідчить про те, що потрібен деякий час для прояву ефекту холіну альфосцерату [10].

Пацієнти з ХА в поєднанні з цереброваскулярним ураженням головного мозку становлять найвищий відсоток осіб старечого віку, які страждають на набуту деменцію, про що свідчать дані патологічних, епідеміологічних і ретроспективних досліджень [39, 51, 63]. Можливий взаємозв’язок між нейродегенеративними та судинними ураженнями, що лежать в основі патофізіології та клінічного перебігу ХА, є одним з питань, що часто обговорюються. Передбачається, що судинне ураження може потенціювати клінічні прояви дегенеративної деменції або судинні та дегенеративні патологічні процеси можуть прогресувати паралельно [30, 33]. Незалежно від вищезазначених припущень, пацієнти з ХА в поєднанні з цереброваскулярним ураженням становлять найбільшу групу літніх людей, які страждають на деменцію і у яких захворювання прогресує найбільш агресивно [37]. З огляду на відсутність на сьогодні більш ефективних методів лікування ХА доцільною є оптимізація доступних терапевтичних стратегій з урахуванням судинних факторів ризику [3].

Цереброваскулярні порушення та судинна деменція

Базальна холінергічна система переднього мозку відіграє важливу роль у когнітивних функціях, особливо у сферах уваги, пам’яті та емоцій; вона також бере участь у контролі мозкового кровотоку [19]. Холінергічні структури та специфічні ділянки мозку, як-от гіпокамп (тобто нейрони CA1), особливо чутливі до ішемічного ушкодження [61]. Це може пояснити роль порушеної холінергічної нейротрансмісії у патофізіології судинної деменції (VaD), яка є другою найпоширенішою формою деменції у дорослих після хвороби Альцгеймера [8].

Експериментальні дослідження на спонтанно гіпертензивних (SHRs) та схильних до інсульту (SP-SHRs) щурах показали значне зниження холінергічних маркерів у неокортексі, гіпокампі та спинномозковій рідині головного мозку тварин [35]. У кількох дослідженнях повідомлялося, що холіну альфосцерат, збільшуючи вивільнення ацетилхоліну в гіпокампі щурів, здатний поліпшувати пам’ять та увагу, а також афективні та соматичні симптоми (втома, запаморочення) у пацієнтів з VaD [44].

Відповідно до цього експериментальні дослідження підтвердили, що лікування холіну альфосцератом протидіяло втраті нервових клітин і гліальній реакції у першу чергу в підполях CA1 і в зубчастій звивині гіпокампа SHR, тоді як фосфатидилхолін не впливав на гіпертензія-асоційовані зміни в мікроанатомії гипокампа [58].

Нещодавно професор Tayebati та співавт. [55] виявили, що у спонтанно гіпертензивних щурів одночасне введення галантаміну з холіну альфосцератом викликає нейропротекторні ефекти, що перевершують ті, які спостерігаються з окремими сполуками. Цей синергізм, ймовірно, обумовлений нейропротекторною активністю галантаміну, пов’язаною з підвищенням регуляції захисного білка Bcl-2, опосередкованого альфа-7 nAChR, а також посиленим вивільненням ацетилхоліну, індукованим холіну альфосцератом. Було показано, що холіну альфосцерат протидіє як пов’язаній з артеріальною гіпертензією втраті нервових клітин у гіпокампі, так і гліальній реакції у цій ділянці [58]. Крім того, при гострих цереброваскулярних захворюваннях (наприклад, інсульті) лікування холіну альфосцератом (1000 мг/добу внутрішньовенно протягом 4 тижнів з наступним переходом на 1200 мг/добу per os протягом 5 місяців) викликало помітне поліпшення когнітивних функцій, що було виявлено за допомогою шкали ММSE, Global Deterioration Scale та Crichton Geriatric Rating Scale assessments.

Черепно-мозкова травма

Черепно-мозкова травма (ЧМТ) є складною травмою, пов’язаною з широким спектром симптомів та інвалідності [32]. У недавньому експериментальному дослідженні було чітко описано наявність загального патофізіологічного механізму при ЧМТ, який спричиняє втрату нікотинових рецепторів α7, здатних викликати ексайтотоксичне ушкодження, запалення та когнітивні порушення після черепно-мозкової травми [27]. V. Bansal та співавт. також стверджують, що вагусна холінергічна система може бути здатна зменшувати запалення після ЧМТ, ймовірно, через вторинні медіатори. Тому можливо, що холінергічна стимуляція може бути здатна загальмувати нейрозапалення при ЧМТ. Дійсно, раніше T. Mandat та співавт. оцінювали ефект холіну альфосцерату (1000 мг/добу внутрішньовенно протягом 14 днів, потім 800 мг/добу перорально протягом наступних 28 днів) у пацієнтів з гострою церебральною травмою та показали через 3 місяці поліпшення неврологічних функцій приблизно у 96 % пацієнтів, без розвитку побічних ефектів.

Фізіологічні когнітивні функції

Нормальне та патологічне старіння супроводжується порушенням короткочасної пам’яті. Ацетилхолін є нейротрансмітером, найбільш залученим, але по-різному, у всі системи пам’яті [16, 25, 48]. Недостатнє функціонування базальних холінергічних нейронів переднього мозку відіграє важливу роль у патофізіології втрати робочої пам’яті. Це підтверджується втратою холінергічних нейронів мозку, зниженням синтезу та вивільнення ацетилхоліну, а також порушенням функції холінергічних рецепторів мозку [41]. Спостереження, що введення скополаміну (мускаринового антагоніста) здоровим молодим суб’єктам індукувало когнітивні порушення, що нагадують такі при деменції у дорослих, а також викликало зниження активності холіну ацетилтрансферази в корі головного мозку та гіпокампі пацієнтів, що страждають на ХА, сприяло розвитку холінергічної гіпотези геріатричної дисфункції пам’яті.

Експериментальні та клінічні дослідження вірогідно підтвердили, що холіну альфосцерат здатний протистояти амнезії, індукованій холінергічним антагоністом мускаринових рецепторів скополаміном, але він не здатний нівелювати амнестичний ефект, індукований лоразепамом (бензодіазепіном), у здорових пацієнтів, вказуючи на те, що ефект холіну альфосцерату є селективним для холінергічної нейротрансмісії.

Крім того, холіну альфосцерат також здатний збільшувати знижені з віком синтез та вивільнення гормона росту (ГР). Зниження рівня гормона росту пов’язане з когнітивними порушеннями у людей похилого віку [60], а холінергічна система є важливою частиною механізмів, що регулюють вивільнення ГР, яке стимулюється рилізинг-гормоном (GHRH). GHRH є гіпоталамічним гормоном, який викликає секрецію ГР у гіпофізі. Спостереження, що холіну альфосцерат зменшував вікове зниження чутливості ГР до GHRH, ще більше зміцнює гіпотезу про холінергічну активність цієї сполуки [60]. Втручання в механізми вивільнення ГР дозволяє припустити, що холіну альфосцерат може також розглядатися для інших показань, крім найпоширеніших, зокрема когнітивного зниження.

У недавньому експериментальному дослідженні вивчався вплив цитидину-5’-дифосфохоліну (цитиколіну, 325 мг/кг/добу) та холіну альфосцерату (150 мг/кг/добу) на везикулярний транспортер ацетилхоліну, транспортер холіну та концентрацію ацетилхоліну в лобній корі, смугастому тілі та мозочку [56]. Автори показали за допомогою аналізу Western Blot, що як цитиколін, так і холіну альфосцерат збільшують експресію везикулярного переносника ацетилхоліну в лобній корі, смугастому тілі та мозочку порівняно з контролем, тоді як вони не модифікували експресію переносника холіну. Навпаки, тест ІФА показав, що холіну альфосцерат, але не цитиколін збільшує концентрацію везикулярного транспортера ацетилхоліну в лобній корі, підтверджуючи припущення про те, що холіну альфосцерат, ймовірно, є, за даними досліджень на сьогодні, холінумісним фосфоліпідом з найвищою активністю впливу на холінергічні механізми [56]. Нарешті, лікування холіну альфосцератом було пов’язане з низькою частотою побічних реакцій та відсутністю змін частоти серцевих скорочень. З урахуванням доброго профілю ефективності/безпеки холіну альфосцерату ця сполука може розглядатися як варіант у людей похилого віку з деменцією та з ризиком серцево-судинних подій.

Висновки

Клінічна ефективність холіну альфосцерату для конт-ролю когнітивного згасання, пов’язаного з деменцією як дегенеративного, так і судинного походження, була підтверджена значною кількістю хворих, які отримували цей препарат у процесі проведення контрольованих досліджень з використанням контрольних лікарських препаратів або плацебо. Значне поліпшення ментальних функцій, що спостерігалося при цьому, дозволяє вирізнити холіну альфосцерат серед інших попередників ацетилхоліну в фармацевтичному ряді, як-от холін або лецитин, які, після проведених раніше клінічних досліджень з вивчення ефективності або в комбінації з інгібіторами ацетилхолінестерази, так і не вплинули на відновлення когнітивних порушень, притаманних деменції [43]. При цьому за даними, одержаними з різних джерел, ступінь вираженості поліпшення когнітивних функцій, отриманий при лікуванні за допомогою холіну альфосцерату, був, як правило, високим. Клінічні результати, одержані при лікуванні за допомогою холіну альфосцерату, були кращими або як мінімум не гіршими за такі, отримані в контрольних групах при активному лікуванні, і перевершували результати, отримані в плацебо-групах. На підставі даних, одержаних на сьогодні у різних експериментальних умовах, у яких проводилося тестування цього препарату, була відмічена значна ефективність впливу холіну альфосцерату в сфері таких когнітивних проявів, як пам’ять та увага, що характеризують клінічну картину деменції [43].

Контрольовані клінічні дослідження продемонстрували ефективність холіну альфосцерату в клінічних ситуаціях, пов’язаних з когнітивними розладами, які спричинені деменцією як дегенеративного, так і судинного походження. Встановлена користь холіну альфосцерату у зменшенні таких когнітивних проявів, як порушення пам’яті чи уваги, відрізняє цей препарат від попередників ацетилхоліну, які застосовувалися у ранніх клінічних дослідженнях. Також результати неконтрольованих досліджень, проведених при лікуванні транзиторної ішемічної атаки та інсульту, підтверджують, що холіну альфосцерат може сприяти функціональному відновленню хворих з гострими порушеннями мозкового кровообігу. Незважаючи на те, що ці дані повинні бути підтверджені контрольованими дослідженнями, усі опубліковані на цей час клінічні результати підтверджують клінічну ефективність цього попередника ацетилхоліну при лікуванні когнітивних порушень, що зустрічаються у хворих, які страждають на деменцію [43].

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Отримано/Received 01.12.2022

Рецензовано/Revised 15.12.2022

Прийнято до друку/Accepted 20.12.2022

Список литературы

1. Albert M.S., DeKosky S.T., Dickson D., Dubois B., Feldman H.H., Fox N.C., et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011. 7. 270-279. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.008.

2. Amenta F., Carotenuto A., Fasanaro A.M., Rea R., Traini E. The ASCOMALVA trial: Association between the cholinesterase inhibitor donepezil and the cholinergic precursor choline alphoscerate in Alzheimer’s disease with cerebrovascular injury: Interim results.

J. Neurol. Sci. 2012. 322. 96-101. doi: 10.1016/j.jns.2012.07.003.

3. Amenta F., Carotenuto A., Fasanaro A.M., Rea R., Traini E. The ASCOMALVA (Association between the Cholinesterase Inhibitor Donepezil and the Cholinergic Precursor Choline Alphoscerate in Alz-heimer’s Disease) Trial: Interim results after two years of treatment. J. Alzheimers Dis. 2014. 42. S281-288. doi: 10.3233/JAD-140150.

4. Amenta F., Parnetti L., Gallai V., Wallin A. Treatment of cholinergic dysfunction associated with Alzheimer’s disease with cholinergic precursors. Ineffective treatments or inappropriate approaches? Mech. Ageing Dev. 2001. 122. 2025-2040. doi: 10.1016/s0047-6374(01)00310-4.

5. Amenta F., Tayebati S.K., Vitali D., Di Tullio M.A. Association with the cholinergic precursor choline alphoscerate and the cholinesterase inhibitor rivastigmine: An approach for enhancing cholinergic neurotransmission. Mech. Ageing Dev. 2006. 127. 173-179. doi: 10.1016/j.mad.2005.09.017.

6. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s dise-ase. Cochrane Database Syst. Rev. 2006. 1. CD005593. doi: 10.1002/14651858.CD005593.

7. Birks J., Harvey R. Donepezil for dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2006. 1. CD001190. doi: 10.1002/14651858.CD001190.pub3.

8. Brashear H.R. Galantamine in the treatment of vascular dementia. Int. Psychogeriatr. 2003. 15. 187-193. doi: 10.1017/S1041610203009189.

9. Caccamo A., Oddo S., Billings L.M., Green K.N., Martinez- Coria H., Fisher A., LaFerla F.M. M1 receptors play a central role in modulating AD-like pathology in transgenic mice. Neuron. 2006. 49. 671-682. doi: 10.1016/j.neuron.2006.01.020.

10. Carotenuto A., Rea R., Traini E., Fasanaro A.M., Ricci G., Manzo V., Amenta F. The effect of the association between donepezil and choline alphoscerate on behavioral disturbances in Alzheimer’s disease: Interim results of the ASCOMALVA Trial. J. Alzheimers Dis. 2017. 56. 805-815. doi: 10.3233/JAD-160675.

11. Cavedo E., Boccardi M., Ganzola R., Canu E., Beltramello A., Caltagirone C., Thompson P.M., Frisoni G.B. Local amygdala structural differences with 3T MRI in patients with Alzheimer disease. Neurology. 2011. 76. 727-733. doi: 10.1212/WNL.0b013e31820d62d9.

12. Cavedo E., Pievani M., Boccardi M., Galluzzi S., Bocchetta M., Bonetti M., Thompson P.M., Frisoni G.B. Medial temporal atrophy in early and late-onset Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging. 2014. 35. 2004-2012. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.03.009.

13. De Bruin N.M., Kiliaan A.J., De Wilde M.C., Broersen L.M. Combined uridine and choline administration improves cognitive deficits in spontaneously hypertensive rats. Neurobiol. Learn Mem. 2003. 80. 63-79. doi: 10.1016/s1074-7427(03)00024-8.

14. De Jesus Moreno Moreno M. Cognitive improvement in mild-to-moderate Alzheimer’s dementia after treatment with acetylcholine precursor choline alfoscerate: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Clin. Ther. 2003. 25. 178-193. doi: 10.1016/S0149-2918(03)90023-3.

15. De Lacalle S., Cooper J.D., Svendsen C.N., Dunnett S.B., Sofroniew M.V. Reduced retrograde labeling with fluorescent tracer accompanies neuronal atrophy of basal forebrain cholinergic neurons in aged rats. Neuroscience. 1996. 75. 19-27. doi: 10.1016/0306-4522(96)00239-4.

16. Deiana S., Platt B., Riedel G. The cholinergic system and spatial learning. Behav. Brain Res. 2010 Nov 23 [Epub ahead of print]. doi: 10.1016/j.bbr.2010.11.036.

17. Ellis J.R., Ellis K.A., Bartholomeusz C.F., Harrison B.J., Wesnes K.A., Erskine F.F., et al. Muscarinic and nicotinic receptors synergistically modulate working memory and attention in humans. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2006. 9. 175-189. doi: 10.1017/S1461145705005407.

18. Traini E., Carotenuto A., Fasanaro A.M., Amenta F. Volume Analysis of Brain Cognitive Areas in Alzheimer’s Disease: Interim 3-Year Results from the ASCOMALVA Trial. Journal of Alzheimer’s Disease. 2020. 76. 317-329. doi: 10.3233/JAD-190623.

19. Everitt B.J., Robbins T.W. Central cholinergic systems and cognition. Annu Rev. Psychol. 1997. 48. 649-684. doi: 10.1146/annurev.psych.48.1.649.

20. Gauthier S., Feldman H., Hecker J., Vellas B., Emir B., Subbiah P. Donepezil MSAD StudyInvestigators’Group. Functional, cognitive and behavioral effects of donepezil in patients with moderate Alzheimer’s disease. Curr. Med. Res. Opin. 2002. 18. 347-354. doi: 10.1185/030079902125001029.

21. Geerts H., Grossberg G.T. Pharmacology of acetylcholinesterase inhibitors and N-methyl-D-aspartate receptors for combination therapy in the treatment of Alzheimer’s disease. J. Clin. Pharmacol. 2006. 46. 8S-16S. doi: 10.1177/0091270006288734.

22. Giacobini E. Cholinergic foundation of Alzheimer’s disease therapy. J. Physiol. Paris. 1998. 92. 283-287. doi: 10.1016/S0928-4257(98)80034-X.

23. Grantham C., Geerts H. The rationale behind cholinergic drug treatment for dementia related to cerebrovascular disease. J. Neurol. Sci. 2002. 203-204. 131-136. doi: 10.1016/s0022-510x(02)00274-5.

24. Härtig W., Bauer A., Brauer K. et al. Functional recovery of cholinergic basal forebrain neurons under disease conditions: old problems, new solutions? Rev. Neurosci. 2002. 13. 95-165. doi: 10.1515/revneuro.2002.13.2.95.

25. Havekes R., Abel T., Van der Zee E.A. The cholinergic system and neostriatal memory functions. Behav. Brain Res. 2010. 221(2). 412-23. doi: 10.1016/j.bbr.2010.11.047.

26. Higgins J.P., Flicker L. Lecithin for dementia and cognitive impairment. Cochrane Database Syst. Rev. 2003. CD001015. doi: 10.1002/14651858.CD001015.

27. Hoffmeister P.G., Donat C.K., Schuhmann M.U., Voigt C., Walter B., Nieber K., Meixensberger J., Bauer R., Brust P. Traumatic brain injury elicits similar alterations in a7 nicotinic receptor density in two different experimental models. Neuromolecular Med. 2011. 13. 44-53. doi: 10.1007/s12017-010-8136-4.

28. Jack C.R. Jr, Holtzman D.M Biomarker modeling of Alzheimer’s disease. Neuron. 2013. 80. 1347-1358. doi: 10.1016/j.neuron.2013.12.003.

29. Jack C.R. Jr, Shiung M.M., Gunter J.L., O’Brien P.C., Weigand S.D., Knopman D.S., et al. Comparison of different MRI brain atrophy rate measures with clinical disease progression in AD. Neurology. 2004. 62. 591-600. doi: 10.1212/01.wnl.0000110315.26026.ef.

30. Jack C.R., Jr, Albert M.S., Knopman D.S., McKhann G.M., Sperling R.A., Carrillo M.C., Thies B., Phelps C.H. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzhei-mer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011. 7. 257-262. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.004.

31. Kaduszkiewicz H., Zimmermann T., Beck-Bornholdt H.P., van den Bussche H. Cholinesterase inhibitors for patients with Alz-heimer’s disease: Systematic review of randomised clinical trials. BMJ. 2005. 331. 321-327. doi: 10.1136/bmj.331.7512.321.

32. Keenan H.T., Bratton S.L. Epidemiology and outcomes of pediatric traumatic brain injury. Dev. Neurosci. 2006. 28. 256-263. doi: 10.1159/000094152.

33. Khan T.K. An algorithm for preclinical diagnosis of Alzheimer’s disease. Front Neurosci. 2018. 12. 275. doi: 10.3389/fnins.2018.00275.

34. Kiewert C., Mdzinarishvili A., Hartmann J., Bickel U., Klein J. Metabolic and transmitter changes in core and penumbra after middle cerebral artery occlusion in mice. Brain Res. 2010. 1312. 101-107. doi: 10.1016/j.brainres.2009.11.068.

35. Kimura S., Saito H., Minami M. et al. Pathogenesis of vascular dementia in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Toxicology. 2000. 153. 167-178. doi: 10.1016/s0300-483x(00)00312-7.

36. Laakso M.P., Hallikainen M., Hanninen T., Partanen K., Soininen H. Diagnosis of Alzheimer’s disease: MRI of the hippocampus vs delayed recall. Neuropsychologia. 2000. 38. 579-584. doi: 10.1016/s0028-3932(99)00111-6.

37. Lin H., Vicini S., Hsu F.C., Doshi S., Takano H., Coulter D.A., Lynch D.R. Axonal α7 nicotinic ACh receptors modulate presynaptic NMDA receptor expression and structural plasticity of glutamatergic presynaptic boutons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. 107. 16661-16666. doi: 10.1073/pnas.1007397107.

38. Liskowsky W., Schliebs R. Muscarinic acetylcholine receptor inhibition in transgenic Alzheimer-like Tg2576 mice by scopolamine favours the amyloidogenic route of processing of amyloid precursor protein. Int. J. Dev. Neurosci. 2006. 24. 149-156. doi: 10.1016/j.ijdevneu.2005.11.010.

39. McKhann G.M., Knopman D.S., Chertkow H., Hyman B.T., Jack C.R. Jr, Kawas C.H., et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011. 7. 263-269. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005.

40. Mohandas E., Rajmohan V., Raghunath B. Neurobiology of Alzheimer’s disease. Indian J. Psychiatry. 2009. 51(1). 55-61. doi: 10.4103/0019-5545.44908.

41. Müller W.E., Stoll L., Schubert T., Gelbmann C.M. Central cholinergic functioning and aging. Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1991. 366. 34-39. doi: 10.1111/j.1600-0447.1991.tb03107.x.

42. Niewiadomska G., Baksalerska-Pazera M., Riedel G. Cytoskeletal transport in the aging brain: focus on the cholinergic system. Rev. Neurosci. 2006. 17. 581-618. doi: 10.1515/revneuro.2006.17.6.581.

43. Parnetti et al. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data. Mechanisms of Ageing and Deelopment. 2001. 122. 2041-2055. doi: 10.1016/s0047-6374(01)00312-8.

44. Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D., Traini E., Amenta F. Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin: Ineffective approaches or need for reevaluation? J. Neurol. Sci. 2007. 257. 264-269. doi: 10.1016/j.jns.2007.01.043.

45. Perl D.P. Neuropathology of Alzheimer’s disease. Mt Sinai J. Med. 2010. 77. 32-42. doi: 10.1002/msj.20157.

46. Prestia A., Boccardi M., Galluzzi S., Cavedo E., Adorni A., Soricelli A., et al. Hippocampal and amygdalar volume changes in elderly patients with Alzheimer’s disease and schizophrenia. Psychiatry Res. 2011. 192. 77-83. doi: 10.1016/j.pscychresns.2010.12.015.

47. Ringman J.M., Cummings J.L. Current and emerging pharmacological treatment options for dementia. Behav. Neurol. 2006. 17. 5-16. doi: 10.1155/2006/315386.

48. Robinson L., Platt B., Riedel G. Involvement of the cholinergic system in conditioning and perceptual memory. Behav. Brain Res. 2011. 221(2). 443-65. doi: 10.1016/j.bbr.2011.01.055.

49. Román G.C. Vascular dementia: Distinguishing characteristics, treatment, and prevention. J. Am. Geriatr. Soc. 2003. 51. S296-304. doi: 10.1046/j.1532-5415.5155.x.

50. Schaeffer E.L., Gattaz W.F. Cholinergic and glutamatergic alterations beginning at the early stages of Alzheimer disease: Participation of the phospholipase A2 enzyme. Psychopharmacology (Berl). 2008. 198. 1-27. doi: 10.1007/s00213-008-1092-0.

51. Serrano-Pozo A., Frosch M.P., Masliah E., Hyman B.T. Neuropathological alterations in Alzheimer disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2011. 1. a006189. doi: 10.1101/cshperspect.a006189.

52. Shimizu S., Hirose D., Hatanaka H., Takenoshita N., Kaneko Y., Ogawa Y., Sakurai H., Hanyu H. Role of neuroimaging as a biomarker for neurodegenerative diseases. Front Neurol. 2018. 9. 265. doi: 10.3389/fneur.2018.00265.

53. Sigala S., Imperato A., Rizzonelli P., Casolini P., Missale C., Spano P.F. L-alpha-glycerylphosphorylcholine antagonizes scopolamine-induced amnesia and enhances hippocampal cholinergic transmission in the rat. Eur. J. Pharmacol. 1992. 21. 351-358. doi: 10.1016/0014-2999(92)90392-h.

54. Small S.A., Chawla M.K., Buonocore M., Rapp P.R., Barnes C.A. Imaging correlates of brain function in monkeys and rats isolates a hippocampal subregion differentially vulnerable to aging. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. 101. 7181-7186. doi: 10.1073/pnas.0400285101.

55. Tayebati S.K., Di Tullio M.A., Tomassoni D., Amenta F. Neuroprotective effect of treatment with galantamine and choline alphoscerate on brain microanatomy in spontaneously hypertensive rats. J. Neurol. Sci. 2009. 283. 187-194. doi: 10.1016/j.jns.2009.02.349.

56. Tayebati S.K., Tomassoni D., Di Stefano A., Sozio P., Cerasa L.S., Amenta F. Effect of choline-containing phospholipids on brain cholinergic transporters in the rat. J. Neurol. Sci. 2011. 302. 49-57. doi: 10.1016/j.jns.2010.11.028.

57. Terry A.V. Jr, Buccafusco J.J. The cholinergic hypothesis of age and Alzheimer’s disease-related cognitive deficits: Recent challenges and their implications for novel drug development. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. 306. 821-827. doi: 10.1124/jpet.102.041616.

58. Tomassoni D., Avola R., Mignini F., Parnetti L., Amenta F. Effect of treatment with choline alphoscerate on hippocampus microanatomy and glial reaction in spontaneously hypertensive rats. Brain Res. 2006. 1120. 183-190. doi: 10.1016/j.brainres.2006.08.068.

59. Traini E., Bramanti V., Amenta F. Choline alphoscerate (alpha-glyceryl-phosphoryl-choline) an old choline containing phospholipid with a still interesting profile as cognition enhancing agent. Curr. Alzheimer Res. 2013. 10. 1070-1079. doi: 10.2174/15672050113106660173.

60. van Dam P.S., Aleman A., de Vries W.R. et al. Growth hormone, insulin-like growth factor I and cognitive function in adults. Growth Horm. IGF Res. 2000. 10 Suppl B. S 69-73. doi: 10.1016/s1096-6374(00)80013-1.

61. Vinters H.V., Ellis W.G., Zarow C. et al. Neuropathologic substrates of ischemic vascular dementia. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2000. 59. 931-945. doi: 10.1093/jnen/59.11.931.

62. Williams B., Granholm A.C., Sambamurti K. Age-dependent loss of NGF signaling in the rat basal forebrain is due to disrupted MAPK activation. Neurosci. Lett. 2007. 413. 110-114. doi: 10.1016/j.neulet.2006.11.040.

63. Wu J., Ishikawa M., Zhang J., Hashimoto K. Brain imaging of nicotinic receptors in Alzheimer’s disease. Int. J. Alzheimers Dis. 2010. 548913. doi: 10.4061/2010/548913.