Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 19, №1, 2023

Вернуться к номеру

Інгібітори пропротеїнової конвертази субтилізин/кексин типу 9: перспективи холестеринзнижувальної терапії при цукровому діабеті 2-го типу

Інгібітори пропротеїнової конвертази субтилізин/кексин типу 9: перспективи холестеринзнижувальної терапії при цукровому діабеті 2-го типу

Авторы: Сергієнко В.О., Сергієнко О.О.
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Діабетична дисліпопротеїнемія (ДЛП), що характеризується кількісними, якісними та кінетичними змінами всіх основних циркулюючих ліпідів, сприяє підвищенню ризику атеросклеротичних серцево-судинних захворювань (АССЗ) у пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу. Багатообіцяючим напрямком лікування діабетичних ДЛП є пригнічення пропротеїнової конвертази субтилізин/кексин типу 9 (PCSK9) людськими моноклональними антитілами. Існує низка препаратів, які відрізняються за механізмами пригнічення активності PCSK9. Умовно виділяють такі групи: моноклональні антитіла проти PCSK9 (анти-PCSK9 моноклональні антитіла): еволокумаб, алірокумаб, бокоцизумаб (ін’єкційні лікарські форми); інші ін’єкційні лікарські засоби з різними механізмами дії (інклісиран, SPC4061, SPC5001, adnectin BMS-962476, LIB003, анти-PCSK9 вакцина; анти-PCSK9 вакцина (на основі наночастинок)); пероральні лікарські засоби (PF-06446846, DS-9001a, SRT3025); інгібітори білка — переносника ефіру холестерину/PCSK9 (анацетрапіб, евацетрапіб, торцетрапіб, K-312). Цей огляд має на меті обговорити місце алірокумабу і еволокумабу, повністю гуманізованих моноклональних антитіл, в терапії хворих на ЦД 2-го типу з ДЛП і розглянути їх ефективність і безпеку. Стратегія пошуку. Пошук проводився в Scopus, Science Direct (від Elsevier) і PubMed, включно з базами даних Medline. Використані такі ключові слова: вегетативна нервова система, варіабельність ритму серця, чутливість барорефлексу, діабетична серцева автономна нейропатія та терміни MESH. Для виявлення результатів дослідження, які не вдалося знайти під час онлайн-пошуку, використовувався ручний пошук бібліографії публікацій. Першою лінією вибору лікування ДЛП у хворих на ЦД 2-го типу, з метою зниження ризику АССЗ, є статини. Езетиміб — наступний лікарський засіб, який слід додати, якщо рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) у пацієнтів вищий за прийнятний. У випадках неефективності комбінації статинів з езетимібом інгібітор PCSK9 є доцільним і раціональним вибором. Загалом клінічні дані свідчать про те, що інгібітори PCSK9 добре переносяться та забезпечують, на додаток до високоінтенсивної терапії статинами, значне зниження рівня ХС ЛПНЩ у хворих на ЦД 2-го типу з ДЛП. Використання інгібіторів PCSK9 не супроводжується порушенням глікемічного контролю або підвищенням ризику розвитку ЦД в осіб без попередньо діагностованого ЦД, а також може запобігти подальшим серцево-судинним подіям або зменшити їх.

Diabetic dyslipoproteinemia (DLP), characterized by quantitative, qualitative, and kinetic changes in all major circulating lipids, contributes to an increased risk of atherosclerotic cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus (DM). Inhibition of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) by human monoclonal antibodies is a promising treatment for dia­betic DLP. Several drugs differ in their mechanisms of inhibition of PCSK9 activity. The following groups are conditionally distinguished: PCSK9 monoclonal antibodies (anti-PCSK9 monoclonal antibodies): evolocumab, alirocumab, bococizumab (injectable); other injectable medications with different mechanism of actions (inclisiran, SPC4061, SPC5001, adnectin BMS-962476, LIB003, anti-PCSK9 vaccine; anti-PCSK9 vaccine (nanoparticle-based); orally administered drugs (PF-06446846, DS-9001a, SRT3025); cholesteryl ester transfer protein/PCSK9 inhibitors (anacetrapib, evacetrapib, torcetrapib, K-312). This review aims to discuss the role of alirocumab and evolocumab, fully humanized monoclonal antibodies, in the treatment of type 2 DM patients with DLP and to consider their effectiveness and safety. Strategy of search. Scopus, Science Direct (from Elsevier), and PubMed, including the Medline databases, were searched. The following keywords were used: autonomic nervous system, heart rate variability, baroreflex sensitivity, diabetic cardiac autonomic neuropathy, and MeSH terms. A ma­nual search of the bibliography of publications was used to identify research results that could not be found with the online search. Statins are the first line of choice for treating DLP in patients with type 2 DM to reduce the risk of atherosclerotic cardiovascular di­sease. Ezetimibe is the next drug to be added if patients’ low-density lipoprotein cholesterol levels are higher than acceptable. In cases of failure of the combination of statins with ezetimibe, PCSK9 inhibitor is a reasonable and rational choice. Overall, clinical data suggest that PCSK9 inhibitors are well tolerated and provide a significant reduction in low-density lipoprotein cholesterol levels in type 2 DM patients with DLP in addition to high-intensity statin therapy. The use of PCSK9 inhibitors is not associated with impaired glycemic control or increased risk of diabetes development in individuals without previously diagnosed DM and may prevent or reduce subsequent cardiovascular events.


Ключевые слова

цукровий діабет; інгібітори пропротеїнової конвертази субтилізин/кексин типу 9; огляд

diabetes mellitus; proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.19.1.2023.1242
Зростає кількість доказів того, що ліпідознижувальна терапія, а саме використання статинів, пов’язана з довгостроковими патофізіологічними змінами гомеостазу глюкози та розвитком цукрового діабету (ЦД) 2-го типу [1, 2]. Зокрема, результати метааналізу 17 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) свідчать, що розувастатин (20 мг/добу), аторвастатин (80 мг/добу) і правастатин (40 мг/добу) підвищують ризик ЦД 2-го типу на 25, 15 і 7 % відповідно [3]. Ці ефекти частково пояснюються статинозалежною блокадою Ca2+-каналів L-типу в β-клітинах підшлункової залози, що призводить до порушень секреції інсуліну. У жировій тканині, внаслідок дисбалансу регуляції транспортеру глюкози типу 4, змінюється чутливість до інсуліну [4]. Крім того, варіанти порушень функції 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим-А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази) пов’язані з пригніченням біосинтезу холестерину (ХС), але посиленням його поглинання через рецептор ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ-рецептор), що врешті-решт може сприяти розвитку цукрового діабету [5, 6].
З огляду на важливість гіполіпідемічної терапії для хворих з діабетичною (атерогенною) дисліпопротеїнемією (ДЛП) проводиться інтенсивний пошук нових лікарських засобів (ЛЗ). Поточні дослідження на цьому фоні зосереджені на пошуку нових нестатинових ліпідомодифікуючих ЛЗ. Зокрема, результати дослідження IMPROVE-IT (The Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) дозволяють дійти висновку, що одночасне застосування езетимібу зі статинами дозволяє більш ефективно знизити рівні ХС ЛПНЩ та частоту кардіоваскулярних подій порівняно з монотерапією статинами [1]. Отримані дані свідчать, що інші ліпідознижувальні засоби, які не впливають на активність ГМГ-КоА-редуктази, також можуть поліпшити кардіоваскулярний прогноз [7, 8].
Діабетична ДЛП, що характеризується кількісними, якісними та кінетичними змінами всіх основних циркулюючих ліпідів, сприяє підвищенню серцево-судинного (СС) ризику у пацієнтів із ЦД 2-го типу [9, 10]. Багатообіцяючим терапевтичним напрямком лікування діабетичних ДЛП є пригнічення пропротеїнової конвертази субтилізин/кексин типу 9 (PCSK9) людськими моноклональними антитілами, які, на додаток до статинів, потужно зменшують рівень ХС ЛПНЩ у плазмі крові та знижують ризик розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ). Анти-PCSK9 моноклональні антитіла, як правило, не найбільш ефективні ЛЗ у лікуванні пацієнтів із ЦД 2-го типу порівняно із загальною популяцією хворих із високим ризиком атеросклеротичних ССЗ (АССЗ). Тим не менш, абсолютне зниження ризику основних СС-подій є більш значущим для хворих на ЦД 2-го типу. Це свідчить про те, що лікування пацієнтів з ЦД 2-го типу анти-PCSK9 моноклональними антитілами, крім інших позитивних ефектів, може бути привабливим з точки зору рентабельності [11, 12]. 
Отже, останніми роками активно обговорюються механізми дії, ефективність та безпека використання у клінічній практиці інгібіторів PCSK9. Продемонстровано, що активність PCSK9 у плазмі крові пацієнтів з ЦД 2-го типу позитивно корелює з показниками Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR). Кореляцію між рівнями PCSK9 і HOMA-IR можна пояснити тим, що експресія PCSK9 регулюється інсуліном через білок, що зв’язує регулюючий елемент стеролу 1 (SREBP-1) [13–15]. Дійсно, гіперінсулінемія може індукувати транскрипцію PCSK9 з подальшою деградацією ЛПНЩ-рецепторів і підвищенням рівня циркулюючого холестерину [6].
Існує низка препаратів, які відрізняються за механізмами пригнічення активності PCSK9. Умовно виділяють такі групи: моноклональні антитіла проти PCSK9 (анти-PCSK9 моноклональні антитіла): еволокумаб, алірокумаб, бокоцизумаб (ін’єкційні лікарські форми); інші ін’єкційні лікарські засоби з різними механізмами дії (інклісиран, SPC4061, SPC5001, adnectin BMS-962476, LIB003, анти-PCSK9 вакцина; анти-PCSK9 вакцина (на основі наночастинок)); пероральні лікарські засоби (PF-06446846, DS-9001a, SRT3025); інгібітори білка — переносника ефіру холестерину (CETP)/PCSK9 (анацетрапіб, евацетрапіб, торцетрапіб, K-312) [1, 16].
У табл. 1 наведено характеристику основних інгібіторів пропротеїнової конвертази субтилізин/кексин типу 9 [16].
Управління з продовольства і медикаментів США (FDA) і Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) наразі схвалили два повністю гуманізовані моноклональні антитіла — інгібітори PCSK9: алірокумаб і еволокумаб [32].
FDA і EMA дозволили використання алірокумабу для лікування дорослих із встановленим або високим ризиком АССЗ і дорослих хворих із сімейною гіперхолестеринемією (СГ). Мета: зниження рівня ХС ЛПНЩ. Показання [32]:
— зниження ризику гострого коронарного синдрому (ГКС), інсульту та нестабільної стенокардії у дорослих пацієнтів із діагностованими ССЗ, які потребують госпіталізації;
— доповнення до дієти, окремо або в поєднанні з іншою холестеринзнижувальною терапією, для лікування дорослих із первинною гіперліпопротеїнемією (ГЛП), включно з гетерозиготною формою СГ;
— доповнення до дієти та іншої холестеринзнижувальної терапії у дорослих із гомозиготною СГ.
FDA і EMA дозволили використання еволокумабу для лікування дорослих пацієнтів із встановленим або високим ризиком ССЗ, а також дорослих і дітей віком від 10 років із СГ. Мета: зниження рівня ХС ЛПНЩ. Показання [32]:
— зниження ризику ГКС, інсульту та проведення реваскуляризації коронарних судин у дорослих із діагностованими ССЗ;
— лікування дорослих із первинною ГЛП, включно з гетерозиготною СГ, як доповнення до дієти, окремо або в поєднанні з іншою холестеринзнижувальною терапією;
— лікування дітей віком від 10 років із гетерозиготною СГ як доповнення до дієти та холестеринзнижувальної терапії;
— доповнення до іншої холестеринзнижувальної терапії для лікування дорослих і дітей віком від 10 років із гомозиготною СГ.

Анти-PCSK9 моноклональні антитіла

Еволокумаб і алірокумаб — моноклональні антитіла імуноглобулінів G2 (IgG2) людини, цілеспрямовано інактивують PCSK9, серинову протеазу, яка зв’язує домен позаклітинного епідермального фактора росту А (EGF-A) печінкових ЛПНЩ-рецепторів, що забезпечує їх інтерналізацію та деградацію в лізосомах [6]. PCSK9-опосередкована деградація ЛПНЩ-рецептора відбувається як внутрішньоклітинним, так і позаклітинним шляхами [33]. При внутрішньоклітинному шляху PCSK9 сприяє деградації ЛПНЩ-рецептора шляхом зв’язування та переміщення новоутворених ЛПНЩ-рецепторів від трансмережі комплексу Гольджі до лізосом. У позаклітинному шляху циркулюючий PCSK9 безпосередньо зв’язує домен EGF-A ЛПНЩ-рецепторів на поверхні гепатоцитів і таким чином, через клатринзалежний ендоцитоз, призводить до лізосомальної деградації [34]. Більшість PCSK9 синтезується в печінці, однак фермент також виробляється в нирках, тонкому кишечнику, центральній нервовій системі, епітелії товстої кишки, гладких клітинах судин і підшлунковій залозі [1, 34]. У β-клітинах підшлункової залози накопичення холестерину відбувається головним чином через ЛПНЩ-рецептор, експресія якого значною мірою здійснюється в острівцях Лангерганса. Таким чином, будь-яке генетичне або фармакологічне втручання, що збільшує експресію ЛПНЩ-рецепторів, пов’язане з перевантаженням β-клітин холестерином, порушенням секреції інсуліну та приєднанням в подальшому гіперглікемії [1, 6].
Клінічні та експериментальні дані вказують на те, що генетично обумовлена інактивація PCSK9 пов’язана з підвищеним ризиком розвитку ЦД 2-го типу. Результати досліджень менделівської рандомізації майже одностайно показали, що пацієнти з генетичними варіантами втрати функції PCSK9 демонструють нижчий рівень ХС ЛПНЩ, але вищий вміст глюкози в крові та мають підвищений ризик розвитку ЦД 2-го типу [35, 36]. Аналогічно, делеція генів у PCSK9-дефіцитних мишей пов’язана з порушеннями секреції інсуліну та толерантності до глюкози. Ці ефекти можна пояснити тим, що системна втрата PCSK9 сприяє підвищенню регуляції ЛПНЩ-рецепторів у β-клітинах підшлункової залози з подальшим накопиченням ХС, клітинною дисфункцією та порушенням секреції інсуліну [36].
L. Da Dalt et al. повідомляють, що у мишей з делецією гена PCSK9, порівняно з тваринами дикого типу, які мають типову форму гена (стандарт гено- і фенотипу, WT), спостерігається порушення толерантності до глюкози (ПТГ). Виявилось, що дефекти у гомеостазі глюкози у мишей PCSK9–/– є результатом порушення секреції інсуліну, а не периферичної резистентності до гормона. Дійсно, рівні інсуліну та C-пептиду в плазмі крові істотно зменшені у тварин PCSK9–/– порівняно з мишами WT. Введення інсуліну однаково знизило концентрацію глюкози та призвело до аналогічної інсулінозалежної активації протеїнкінази В у печінці та посмугованих м’язах. Продемонстровано, що β-клітини мишей PCSK9–/–, порівняно з аналогічними WT-тварин, неправильної форми, більшого розміру, хаотично розподілені і характеризуються порушенням секреції інсуліну. L. Da Dalt et al. вважають, що морфологічні та функціональні зміни β-клітин зумовлені посиленням експресії ЛПНЩ-рецепторів, що зрештою призвело до накопичення ХС та апоптозу. Дійсно, дисфункція β-клітин не спостерігалася у мишей з подвійною мутацією гена і генетичними змінами як PCSK9, так і ЛПНЩ-рецепторів [37]. 
Потенційний вплив PCSK9 на секрецію інсуліну було підтверджено в біобанку людини. Зокрема, виявилось, що PCSK9 46L асоціювався з дисфункцією β-клітин, оціненою за допомогою гомеостатичної моделі оцінки функції β-клітин, але не з використанням HOMA-IR. Продемонстровано, що вміст PCSK9 не вдається визначити у плазмі крові мишей зі специфічною для печінки делецією алельних генів PCSK9 (AlbCreþ/Pcsk9LoxP/LoxP). Крім того, у мишей AlbCreþ/Pcsk9LoxP/LoxP показники тесту на толерантність до глюкози, а також рівні глюкози в крові та інсуліну знаходились в межах фізіологічної норми. Отже, експресія ЛПНЩ-рецепторів у β-клітинах не порушена і свідчить, що «вибіркове» пригнічення циркулюючого PCSK9 не впливає на гомеостаз глюкози. Таким чином, з високою упевненістю можна стверджувати, що фармакологічні підходи, спрямовані на пригнічення специфічних рецепторів PCSK9 у печінці, не будуть сприяти підвищенню ризику розвитку ЦД 2-го типу [37].
На рис. 1 наведено відомості про вплив мутації гена PCSK9, що призводить до втрати функції, а також зниження концентрації білка РCSK9, синтезованого в печінці, на ризик розвитку ЦД 2-го типу [6].

PCSK9 і цукровий діабет 2-го типу

Підвищення ризику ЦД 2-го типу спостерігається в осіб із генетично обумовленим або набутим зниженням ХС ЛПНЩ [35, 36, 38]. Однак відомо, що СГ, яка вважається автосомно-домінантним захворюванням, забезпечує захист від розвитку ЦД 2-го типу [37]. Водночас результати досліджень щодо ролі PCSK9 досить суперечливі. Зокрема, мутації «втрати функції» гена PCSK9 у PCSK9-дефіцитних мишей супроводжуються як ПТГ, так і відсутністю жодного впливу [16]. A. Bonnefond et al. [39] не виявили змін у гомеостазі глюкози серед 4630 обстежених з генотипом PCSK9 p.R46L, тоді як метааналіз, проведений L. Lotta et al., показав, що цей генотип асоціюється з вищим рівнем пре- і постпрандіальної глюкози [35]. A. Schmidt et al. досліджували чотири генетичні варіації PCSK9 і виявили їх зв’язок із підвищеною концентрацією глюкози, масою тіла та ризиком ЦД [36]. Однак, попри суперечливі результати, більш масштабні дослідження підтверджують припущення, що поліморфізм генів PCSK9, який призводить до низького рівня ХС ЛПНЩ, підвищує ризик ЦД 2-го типу [16].
На відміну від генетичних клінічні дослідження з використанням анти-PCSK9 моноклональних антитіл продемонстрували нейтралітет щодо стану гомеостазу глюкози. Зокрема, N. Sattar et al. провели метааналіз трьох 12-тижневих РКД з оцінки ефективності еволокумабу порівняно з плацебо та еволокумабу порівняно з езетимібом щодо вмісту ліпідів у пацієнтів із ЦД 2-го типу/відсутністю верифікованого ЦД 2-го типу [40]. Продемонстровано, що еволокумаб порівняно з плацебо:
— у пацієнтів із ЦД 2-го типу сприяє зниженню середнього рівня ХС ЛПНЩ на 60 % (95% довірчий інтервал (СI) 51–69); ХС ліпопротеїнів невисокої щільності (ХС ЛПнеВЩ) на 55 % (95% СI 47–63); загального ХС (ЗХС) на 38 % (95% СI 32–44), тріацилгліцеринів (ТГ) на 23 % (95% СI 12–34); аполіпопротеїну А (Апо А) на 31 % (95% СІ 25–37), а також підвищенню середнього рівня ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) на 7 % (95% СI 4–11). Р < 0,0001 для всіх порівнянь;
— у пацієнтів без ЦД 2-го типу сприяє зниженню середнього рівня ХС ЛПНЩ на 66 % (95% СI 62–70); ХС ЛПнеВЩ на 58 % (95% СI 55–61); ЗХС на 40 % (95% СI 37–42), ТГ на 17 % (95% СI 14–21); Апо А на 29 % (95% СІ 26–31), а також підвищенню середнього рівня ХС ЛПВЩ на 7 % (95% СI 5–9). Р < 0,0001 для всіх порівнянь.
Встановлено, що еволокумаб порівняно з езетимібом:
— у пацієнтів із ЦД 2-го типу сприяє зниженню середнього рівня ХС ЛПНЩ на 39 % (95 % СI 32–47); ХС ЛПнеВЩ на 34 % (95 % СI 26–41); ЗХС на 24 % (95 % СI 16–31); ТГ на 9 % (95 % СI 5–23); Апо А на 26 % (95% СІ 16–35), а також підвищенню середнього рівня ХС ЛПВЩ на 8 % (95% СI 4–13). P = 0,20 для ТГ, Р < 0,0001 для всіх інших порівнянь;
— у пацієнтів без ЦД 2-го типу сприяє зниженню середнього рівня ХС ЛПНЩ на 40 % (95% СI 36–45); ХС ЛПнеВЩ на 35 % (95% СI 31–40); ЗХС на 25 % (95% СI 23–27); ТГ на 3 % (95% СI 3–8); Апо А на 30 % (95% СI 24–36), а також підвищенню середнього рівня ХС ЛПВЩ на 6 % (95% СI 3–9). P = 0,31 для ТГ, Р < 0,0001 для всіх інших порівнянь;
— для всіх ліпідних параметрів не спостерігалося взаємодії щодо ефектів лікування та наявності чи відсутності ЦД 2-го типу.
Отже, у хворих на ЦД 2-го типу еволокумаб порівняно з плацебо та езетимібом сприяє зниженню ХС ЛПНЩ, ХС ЛПнеВЩ, Апо А та ЗХС та значному підвищенню вмісту ХС ЛПВЩ. Отримані результати відповідають таким, що спостерігаються у пацієнтів без верифікованого діагнозу ЦД 2-го типу [40]. Ці ефекти спостерігалися у хворих, які вже знаходились на статинотерапії, крім того, еволокумаб був кращим за езетиміб і добре переносився [40]. Проте рекомендується бути обережним щодо узагальнення результатів цього метааналізу, оскільки короткотривалість проаналізованих РКД обмежує об’єктивну оцінку побічних ефектів; незрозуміло, чи інгібітори PCSK9 здатні негативно впливати на гомеостаз глюкози; висока вартість ЛЗ — інгібіторів PCSK9 обмежує їх придбання пацієнтами з дуже високим ризиком АССЗ, які не досягли цільового рівня ХС ЛПНЩ при використанні альтернативних гіполіпідемічних засобів.
Систематичний огляд і результати метааналізу 35 РКД, що включали 45 539 пацієнтів (середній термін спостереження 85,5 тижня), не продемонстрували впливу інгібіторів PCSK9 на маніфестацію і/або декомпенсацію ЦД 2-го типу [коефіцієнт небезпеки (HR): 1,05 (95% CI 0,95–1,17)] [41]. Крім того, у зведеному аналізі ODYSSEY (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment with Alirocumab) (фаза 3, 10 РКД, n = 4974, тривалість 24–104 тижні) показано, що алірокумаб порівняно з плацебо не впливав на жодну кінцеву точку, пов’язану з ЦД [HR: 0,64 (95% CI 0,36–1,14)]. Коефіцієнт ризику (RR) для алірокумабу, пов’язаний з переходом від предіабету до маніфестного ЦД, становив 0,90 (95% CI 0,63–1,29) [42]. На відміну від цих результатів метааналіз 20 РКД (фаза 2 і 3), який включав загалом 68 123 учасники (медіана спостереження 78 тижнів), показав, що інгібітори PCSK9 порівняно з плацебо підвищують рівень глікованого гемоглобіну A1c (HbA1c) і препрандіальної глюкози в крові. Однак цей ефект був недостатнім для твердження про статистично значуще збільшення захворюваності на ЦД [RR: 1,04 (95% CI 0,96–1,13); тест неоднорідності (І2) = 0 %; P = 0,427] [43].
N. Sattar et al. вивчали особливості впливу еволокумабу на динаміку рівня глюкози в плазмі натще, HbA1c, маси тіла хворих і ймовірність приєднання вперше діагностованого ЦД. Автори перед початком проведення відкритого розширеного клінічного випробування (OLE) об’єднали результати обстежень пацієнтів протягом одного року (48 тижнів), у яких завершилось дослідження ефективності еволокумабу. Проведений аналіз ефективності лікування у двох дослідженнях OLE серед 4802 учасників (1602 знаходились на стандартному лікуванні [SOC]; 3200 — еволокумаб плюс SOC). Повідомляється, що еволокумаб порівняно із SOC сприяв зниженню рівня ХС ЛПНЩ ≈ на 60 %. Встановлено, що протягом 1-го року проведення OLE не виявлено різниці у змінах вмісту HbA1c (0,1 % [–0,1, 0,2] в медіані Q1, Q3 як для SOC, так і для еволокумабу плюс SOC) і рівня препрандіальної глюкози (0,06 ммоль/л [–0,28, 0,38] для SOC і 0,06 ммоль/л [–0,28, 0,44] для еволокумабу плюс SOC). Середня зміна показників маси тіла через один рік спостереження становила: для SOC [–0,1 кг (0,2)], для еволокумабу плюс SOC [–0,3 кг (0,1)]. Рівень захворюваності (95% CI) для вперше діагностованого ЦД на 100 пацієнто-років дорівнював 3,7 (2,9–4,7) в контрольній групі/SOC; 3,9 (3,2–4,6) при лікуванні еволокумабом/еволокумабом плюс SOC. Отже, терапія еволокумабом протягом однорічного періоду проведення відкритого розширеного клінічного випробування статистично значуще не впливала на стан гомеостазу глюкози [44].
Y. Cao et al. на вебсайтах PubMed, MEDLINE, Embase, Cochrane та ClinicalTrials.gov провели систематичний пошук РКД, у яких повідомлялось про особливості впливу алірокумабу і еволокумабу на рівень глюкози в плазмі крові натщесерце, HbA1c або захворюваності на вперше виявлений ЦД. З метою проведення метааналізу відібрано 18 РКД, які включали 26 123 пацієнтів без діагностованого ЦД. Встановлено, що в пацієнтів, які отримували препарати анти-PCSK9 моноклональних антитіл, порівняно з контрольними групами не спостерігалося істотної різниці щодо виявлення нових випадків ЦД (RR 1,05, 95% CI 0,95–1,16), рівня глюкози в плазмі крові натщесерце (середня різниця (MD) 0,00 ммоль/л, 95% CI від –0,02 до 0,02) або HbA1c (MD 0,00 % [0 ммоль/л], 95% CI від –0,01 до 0,01). Повідомляється, що алірокумаб і еволокумаб, незалежно від типу препарату анти-PCSK9 моноклональних антитіл, характеристик учасників, тривалості та методів лікування, статистично значуще не впливали на виявлення нових випадків ЦД і гомеостаз глюкози [45].
De Carvalho L. et al., використовуючи бази даних MEDLINE (PubMed), Cochrane Library і ClinicalTrials.gov, провели метааналіз 20 РКД (68 123 учасники із середнім періодом спостереження 78 тижнів). Оригінальні дослідження включались в метааналіз, якщо вони відповідали таким критеріям: 1) фаза ІІ або ІІІ РКД; 2) пацієнти із сімейною або несімейною формами СГ; 3) хворі із групи лікування знаходились на терапії препаратами інгібіторів PCSK9 порівняно з контрольною групою, яка отримувала плацебо з іншою гіполіпідемічною терапією або без неї; 4) тривалість лікування ≥ 12 тижнів. Автори, використовуючи моделі випадкових величин і фіксованих ефектів, провели розрахунок RR і 95% CI. Повідомляється, що інгібітори PCSK9 порівняно з плацебо сприяли збільшенню рівня препрандіальної глюкози в крові (зважена середня різниця (WMD) 1,88 мг/дл [95% CI 0,91–2,68]; I2 = 0 %; P < 0,001) і HbA1c (0,032 % [0,011–0,050]; I2 = 15,5 %; P < 0,001). Однак цей ефект виявився недостатнім для твердження про статистично значуще збільшення частоти розвитку ЦД (RR 1,04 [0,96–1,13]; I2 = 0 %; Р = 0,427). Результати метарегресійного аналізу свідчать про зв’язок між підвищеним ризиком ЦД та ефективністю (Р = 0,029) і тривалістю лікування інгібіторами PCSK9 (Р = 0,026). Отже, лікування пацієнтів із СГ або несімейною формою ГХС лікарськими препаратами із групи інгібіторів PCSK9 протягом ≥ 12 тижнів сприяє незначному, однак статистично значущому підвищенню рівня препрандіальної глікемії та HbA1c [43].
P. Guedeney et al. провели огляд РКД, у яких порівнювали ефективність та безпеку алірокумабу або еволокумабу із плацебо у пацієнтів з ДЛП або АССЗ. Проведено метааналіз 39 РКД, що включали 66 478 пацієнтів, з яких 35 896 отримували інгібітори PCSK9 (14 639 — алірокумаб і 21 257 — еволокумаб) і 30 582 становили контрольну групу. Основні первинні кінцеві точки — смерть від усіх причин, смерть унаслідок ССЗ, ГКС та інсульту. Оцінювали RR і 95% CI за допомогою моделей випадкового ефекту; визначали тест неоднорідності. Встановлено, що вплив інгібіторів PCSK9 на показники смерті від усіх причин, у тому числі і на серцево-судинну, загалом не був статистично значущим (Р = 0,15 і Р = 0,34 відповідно). Використання інгібіторів PCSK9 поєднувалось з нижчим ризиком ГКС (1,49 проти 1,93 на 100 пацієнто-років; RR: 0,80; 95% CI 0,74–0,86; І2 = 0 %; Р < 0,0001), ішемічного інсульту (0,44 проти 0,58 на 100 пацієнто-років; RR: 0,78; 95% CI 0,67–0,89; І2 = 0 %; Р = 0,0005) і коронарної реваскуляризації (2,16 проти 2,64 на 100 пацієнто-років; RR: 0,83; 95% CI 0,78–0,89; І2 = 0 %; Р < 0,0001) порівняно з контрольною групою. Застосування інгібіторів PCSK9 не було пов’язане з підвищеним ризиком розвитку нейрокогнітивних побічних ефектів (Р = 0,91), зростанням рівня печінкових ферментів (Р = 0,34), рабдоміолізу (Р = 0,58) або випадків вперше діагностованого ЦД (Р = 0,97). Отже, пригнічення PCSK9 алірокумабом або еволокумабом було пов’язане з меншим ризиком ГКС, інсульту та коронарної реваскуляризації зі сприятливим профілем безпеки, зокрема, вперше зареєстрованих випадків діагностованого ЦД [46].
S. Khan et al. за допомогою баз даних Medline, Embase та Cochrane Central Register відібрали та провели метааналіз 33 РКД (21 — з дослідження ефективності статинів, 12 — впливу інгібіторів PCSK9). Загалом 163 688 пацієнтів без ЦД розподілялись випадковим чином на групи із більш інтенсивною (83 123 хворі) або менш інтенсивною (80 565 пацієнтів) ліпідознижувальною терапією. Більш інтенсивна гіполіпідемічна терапія визначалась як фармакологічна стратегія, що включала використання інгібіторів PCSK9, високоінтенсивної статинотерапії, тоді як менш інтенсивна терапія відповідала групі активного контролю або плацебо. Метарегресію та метааналіз проводили з використанням моделі випадкових ефектів. Повідомляється, що при використанні більш інтенсивної ліпідознижувальної терапії не зареєстровано жодного суттєвого зв’язку між зниженням рівня ХС ЛПНЩ на 1 ммоль/л та випадком розвитку ЦД (RR: 0,95; 95% CI 0,87–1,04; Р = 0,30; І2 = 4 %). Виявилось, що більш інтенсивна гіполіпідемічна терапія пов’язана з вищим ризиком розвитку ЦД порівняно з менш інтенсивною (RR: 1,07; 95% CI 1,03–1,11; Р < 0,001; І2 = 0 %). Отримані результати зумовлювались вищим ризиком розвитку ЦД при застосуванні статинів (RR: 1,10; 95% CI 1,05–1,15; Р < 0,001; І2 = 0 %), тоді як використання інгібіторів PCSK9 не мало зв’язку з ризиком випадків вперше діагностованого ЦД (RR: 1,00; 95% CI 0,93–1,07; Р = 0,96; І2 = 0 %) [47].
Метою пошуку в Medline і Clinicaltrials.gov та метааналізу РКД, проведеного M. Monami et al., була оцінка впливу інгібіторів PCSK9 на метаболізм глюкози, рівень ХС ЛПНЩ, стан серцево-судинної захворюваності і смертності в осіб з ЦД і без нього. Проведений метааналіз 38 РКД, у яких порівнювали інгібітори PCSK9 з плацебо або активними лікарськими препаратами. Первинні кінцеві точки включали: випадки ЦД, рівні препрандіальної глікемії та HbA1c; вміст ХС ЛПНЩ у кінцевій точці у пацієнтів з ЦД і в загальній вибірці та серйозні серцево-судинні події (MACE) і смертність в осіб з ЦД і без нього. Повідомляється, що інгібітори РCSK9 порівняно з плацебо чи будь-яким лікарським препаратом порівняння не сприяли підвищенню ризику виникнення цукрового діабету. Зниження вмісту ХС ЛПНЩ порівняно з плацебо у пацієнтів із ЦД становило 52,6 [41,3; 63,8] мг/дл; відповідний показник для всіх хворих дорівнював 66,9 [62,4; 71,3] мг/дл. Метарегресійний аналіз показав обернену кореляцію між часткою пацієнтів з ЦД і впливом інгібіторів PCSK9 на вміст ХС ЛПНЩ у дослідженнях проти езетимібу, але не порівняно з плацебо. Крім того, аналіз результатів РКД дозволив стверджували, що інгібітори PCSK9 не впливають на метаболізм глюкози; ймовірно, не впливають на показники MACE та смертності окремо для осіб з ЦД і без нього [48].
Q. Chen et al. [49] проаналізували питання безпеки використання препаратів анти-PCSK9 моноклональних антитіл та ризику вперше діагностованого ЦД. Автори провели метааналіз результатів 23 РКД (65 957 учасників), у яких надавалась інформація про випадки вперше діагностованого ЦД або декомпенсацію клінічного ЦД. З метою порівняння кінцевих точок розраховувались RR і 95% CІ. Встановлено, що порівняно з контрольною групою лікування PCSK9-mAb не супроводжувалось ризиком розвитку ЦД (RR: 0,97; 95% CI 0,91–1,02; Р = 0,22), причому більш вигідним з цієї позиції виглядав алірокумаб, ніж еволокумаб або бокоцизумаб [RR: 0,91; 95% CI 0,85–0,98; Р = 0,01] [49].
S. Chiu et al. у базах PubMed, Cochrane Central Register і Clinicaltrials.gov переглянуто результати і проведений систематичний метааналіз 11 подвійних сліпих РКД. Мета роботи — оцінити вплив інгібіторів PCSK9 і езетимібу на ризик вперше діагностованого ЦД. З метою проведення метааналізу ефективності інгібіторів PCSK9 загалом було включено 52 214 учасників та ефективності езетимібу — 20 084. Встановлено, що результати, отримані у пацієнтів, рандомізованих для прийому інгібіторів PCSK9, а також езетимібу, не відрізнялися за частотою ризику вперше діагностованого ЦД від контрольної групи (RR: 0,99, Р = 0,87, 95% CI 0,92–1,07, і RR: 1,05, Р = 0,37, 95% CI 0,95–1,15). На підставі отриманих результатів автори вважають, що використання інгібіторів PCSK9 та езетимібу, ймовірно, не впливає на ризик розвитку цукрового діабету [50].
На сьогодні проведено декілька провідних РКД щодо особливостей і можливостей впливу анти-PCSK9 моноклональних антитіл на несприятливі наслідки ССЗ, одне з яких, унаслідок імуноопосередкованого ослаблення ефективності бокоцизумабу, дотерміново припинене [16, 51]. Це такі клінічні випробування: FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) — ефективність еволокумабу; SPIRE (Studies of PCSK9 Inhibition and The Reduction of Vascular Events trials) — бокоцизумабу; ODYSSEY — алірокумабу і DESCARTES (Durable Effect of PCSK9 Antibody Compared with Placebo Study) — еволокумабу [17, 18, 51, 52].
Результати основних рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень ефективності анти-PCSK9 моноклональних антитіл наведено в табл. 2 [16].
У дослідженні FOURIER 27 564 пацієнти із діагностованими AССЗ, які знаходились на статинотерапії, рандомізовані з метою призначення еволокумабу (140 мг два рази на тиждень або 420 мг на місяць підшкірно) або плацебо. Встановлено, що еволокумаб порівняно із плацебо стійко знижував рівень ХС ЛПНЩ у середньому на 59 %, що відповідало 0,78 ммоль/л. Повідомляється, що 48-тижневе лікування еволокумабом сприяло 15% зниженню первинної комбінованої кінцевої точки (HR: 0,85; 95% CІ 0,79–0,92; Р < 0,001). Пригнічення PCSK9 еволокумабом не супроводжувалось збільшенням частоти ризику вперше діагностованого ЦД або погіршенням стану глікемії у пацієнтів із цукровим діабетом [17].
У дослідженні, розділеному на два субдослідження (SPIRE-1 і SPIRE-2), 27 438 учасників з AССЗ або сімейною ГХС в анамнезі або високим ризиком АССЗ рандомізовані з метою призначення 150 мг бокоцизумабу кожні два тижні підшкірно або вживання плацебо. Тривалість SPIRE-1 становила 7 міс., а SPIRE-2 — 12 міс. Результати SPIRE-2 свідчать про зниження рівня несприятливих наслідків ССЗ на 21 %. Водночас аналіз результатів SPIRE-1 не виявив аналогічного зниження. Можливі причини: недовготривалість спостереження і більш низький базовий рівень ХС ЛПНЩ. Висновки SPIRE-2 і SPIRE-1 свідчать, що призначення 150 мг бокоцизумабу статистично значуще не впливає на рівні HbA1c [51].
У дослідженні ODYSSEY (тривалість 2,8 року) обстежено 18 924 пацієнти з ГКС від одного до 12 міс. в анамнезі, рівнем ХС ЛПНЩ щонайменше 1,8 ммоль/л, ХС не-ЛПВЩ не менше ніж 2,6 ммоль/л або Апо B не менше ніж 80 мг/дл. Хворі знаходились на високоінтенсивній статинотерапії або отримували максимально переносимі дози інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Повідомляється, що алірокумаб зменшив частоту СС-подій на 15 % після середнього періоду спостереження тривалістю 2,8 року. Крім того, у пацієнтів, які отримували алірокумаб, спостерігалося незначне зниження частоти ризику вперше діагностованого ЦД порівняно з плацебо (9,6 проти 10,1 %) [18, 52].
Тривалість РКД DESCARTES становила 52 тижні. Випробування присвячене аналізу ефективності еволокумабу (420 мг кожні 4 тижні) щодо відсоткового та абсолютного зниження вмісту ХС ЛПНЩ. Обстежено 901 пацієнта з ГХС, з них 120 хворих на ЦД 2-го типу, 293 — з порушенням глікемії натще (ПГН), 289 — з метаболічним синдромом (МС) (у 194 з них діагностовано ПГН, а у 393 не спостерігалось жодного з цих станів). Аналітичний аналіз результатів DESCARTES свідчить, що, незважаючи на досягнення вражаючого зниження рівня ХС ЛПНЩ > 50 % від вихідного, не спостерігалося статистично значущих змін параметрів глікемії в жодній із підгруп із базовою еуглікемією, ПГН або ЦД 2-го типу [53].
Отже, глікемічна безпека анти-PCSK9 моноклональних антитіл, що спостерігалася під час клінічних випробувань, може бути частково пояснена відносно короткотривалим впливом цих препаратів порівняно з природним поліморфізмом PCSK9, який забезпечує нижчий рівень ЛПНЩ [54, 55]. Крім того, це може бути також пов’язано з тим, що моноклональні антитіла, націлені на білок PCSK9, не впливають на внутрішньоклітинну продукцію PCSK9 і фізіологічні особливості метаболізму холестерину [56, 57]. Хоча генетичні дослідження вказують на потенційний зв’язок між пригніченням PCSK9 і гомеостазом глюкози, анти-PCSK9 моноклональні антитіла не погіршують глікемічний контроль у пацієнтів з ЦД 2-го типу, але їхню безпеку слід перевірити після довгострокового спостереження [11, 55].
На сьогодні інгібітори PCSK9 найбільш доцільно вважати додатковими фармакологічними агентами при неефективності статинів у максимально переносимих дозах. Найменш суперечлива популяція пацієнтів з високим ризиком АССЗ для використання інгібіторів PCSK9 включає хворих [57, 58]:
1) із сімейною гіперхолестеринемією;
2) тяжким перебігом і/або дуже високим ризиком АССЗ із стійким підвищеним рівнем ХС ЛПНЩ, незважаючи на використання високоінтенсивної терапії інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази;
3) з ЦД, які додатково мають будь-який із цих станів; такі пацієнти становлять підгрупу особливо високого ризику, для якої інгібітори PCSK9 заслуговують на серйозну увагу.
Для хворих із нещодавно діагностованим ЦД 2-го типу поточний алгоритм контролю ліпідів для зниження ризику АССЗ рекомендується розпочинати зі статинів [58, 59]. Езетиміб є наступним ЛЗ, який слід додати, якщо рівень ХС ЛПНЩ у пацієнтів вищий за прийнятний. Обгрунтування: задовільна переносимість і низька вартість, простота введення і сприйняття пацієнтами та докази користі для серцево-судинної системи, особливо у пацієнтів з ЦД. У випадках неефективності комбінації статинів із езетимібом інгібітор PCSK9 є доцільним і раціональним вибором [58, 59].
Майже всі клінічні випробування інгібіторів PCSK9 проводилися з фоновою терапією статинами, тому з точки зору доказової медицини ці препарати необхідно використовувати разом із інгібіторами ГМК-КоА-редуктази як базовою терапією. Гіполіпідемічний ефект лікування слід оцінювати протягом трьох місяців після початку лікування. Хоча наднизькі рівні ХС ЛПНЩ, як результат пригнічення PCSK9, добре переносяться пацієнтами, дозу статинів доцільно знизити, якщо рівень ХС ЛПНЩ настільки низький, що його практично неможливо визначити, наприклад < 0,4 ммоль/л [58, 59].
Проте, незважаючи на ефективність інгібіторів PCSK9 у зниженні ХС ЛПНЩ та їх бездоганний профіль безпеки, залишаються відкритими питання щодо ефектів цих ЛЗ та механізму їх дії [14, 57, 60]:
1. Чи виявляється ефект блокади антитілами протягом декількох хвилин після ін’єкції? Відомо, що комплекс «PCSK9 — ЛПНЩ-рецептор» утворюється лише за кілька хвилин, тоді як деградація ЛПНЩ-рецепторів займає кілька годин.
2. Які фармакокінетичні та фармакодинамічні характеристики комплексу «антиген — антитіло»? Адже певна частина комплексу осідає на ліпопротеїнах, кліренс яких призводить до спільної елімінації імунних комплексів за відомими механізмами.
3. Чи знижують моноклональні антитіла до PCSK9 ризик дестабілізації атеросклеротичної бляшки та кардіоваскулярних подій? Це випливає із того, що блокада PCSK9 зменшує вміст ХС ЛПНП, а також інгібує дію PCSK9 у самій бляшці.
Загалом клінічні дані свідчать про те, що інгібітори PCSK9 добре переносяться та забезпечують, на додаток до високоінтенсивної терапії статинами, значне зниження рівня ХС ЛПНЩ у хворих на ЦД 2-го типу і діабетичну ДЛП. Використання інгібіторів PCSK9 не супроводжується втратою глікемічного контролю або підвищенням ризику розвитку ЦД в осіб без попередньо діагностованого ЦД, а також може запобігти СС-подіям або зменшити їх надалі [42]. 
Отже, припускають, що анти-PCSK9 терапія, спрямована на циркулюючий білок PCSK9 печінкового походження, може достатньо обмежено впливати на експресію ЛПНЩ-рецепторів у β-клітинах підшлункової залози і, відповідно, не підвищувати ризику ЦД [37]. Довгострокове спостереження за результатами рандомізованих клінічних випробувань інгібіторів PCSK9 повинно дати чітку відповідь на це важливе питання.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Інформація про фінансування. Фінансуючі організації не відігравали жодної ролі при написанні статті або в рішенні подати звіт для публікації.
Участь авторів у підготовці статті. В.О. Сергієнко — концепція та дизайн, написання тексту, редагування; О.О. Сергієнко — концепція та дизайн, аналіз літератури, написання тексту, редагування.
 
Отримано/Received 24.11.2022
Рецензовано/Revised 29.12.2022
Прийнято до друку/Accepted 24.01.2023

Список литературы

  1. Bardolia C., Amin N.S., Turgeon J. Emerging Non-statin Treatment Options for Lowering Low-Density Lipoprotein Choleste–rol. Front. Cardiovasc. Med. 2021 Nov 17. 8. 789931. doi: 10.3389/fcvm.2021.
  2. Ziegler D., Porta M., Papanas N., Mota M., Jermendy G., Beltramo E., Mazzeo A. et al. The role of biofactors in diabetic microvascular complications. Curr. Diabetes Rev. 2022. 18(4). e250821195830. doi: 10.2174/1871527320666210825112240.
  3. Navarese E.P., Buffon A., Andreotti F., Kozinski M., Welton N., Fabiszak T., Caputo S. et al. Meta-analysis of impact of different types and doses of statins on new-onset diabetes mellitus. Am. J. Cardiol. 2013 Apr 15. 111(8). 1123-30. doi: 10.1016/j.amjcard.2012.12.037.
  4. Yu Q., Chen Y., Xu C.B. Statins and New-Onset Diabetes Mellitus: LDL Receptor May Provide a Key Link. Front. Pharmacol. 2017 Jun 13. 8. 372. doi: 10.3389/fphar.2017.00372.
  5. Serhiyenko V.A., Serhiyenko L.M., Sehin V.B., Serhiyen–ko A.A. Effect of alpha-lipoic acid on arterial stiffness parameters in type 2 diabetes mellitus patients with cardiac autonomic neuropathy. Endocr. Regul. 2021. 55(4). 224-233. doi: 1010.2478/enr-2021-0024.
  6. Paneni F., Costantino S. PCSK9 in diabetes: sweet, bitter or sour? Eur. Heart J. 2019 Jan 21. 40(4). 369-371. doi: 10.1093/eurheartj/ehy432.
  7. Handelsman Y., Lepor N.E. PCSK9 Inhibitors in Lipid Mana–gement of Patients With Diabetes Mellitus and High Cardiovascular Risk: A Review. J. Am. Heart Assoc. 2018 Jun 22. 7(13). e008953. doi: 10.1161/JAHA.118.008953.
  8. Serhiyenko V., Serhiyenko A. Ezetimibe and diabetes mellitus: a new strategy for lowering cholesterol. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2022. 18(5). 302-314. https://doi.org/10.22141/2224-0721.18.5.2022.1190.
  9. Stein E.A., Kasichayanula S., Turner T., Kranz T., Arumugam U., Biernat L., Lee J. et al. Antisense-mediated reduction of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): a first-in-human randomi–zed, placebo-controlled trial. Br. J. Clin. Pharmacol. 2015 Dec. 80(6). 1350-1361. doi: 10.1111/bcp.12738.
  10. Tripaldi R., Lanuti P., Simeone P.G., Liani R., Bologna G., Ciotti S., Simeone P. et al. Endogenous PCSK9 may influence circula–ting CD45neg/CD34bright and CD45neg/CD34bright/CD146neg cells in patients with type 2 diabetes mellitus. Sci. Rep. 2021 May 6. 11(1). 9659. doi: 10.1038/s41598-021-88941-x.
  11. Dijk W., Cariou B. Efficacy and safety of proprotein convertase subtilisin/kexin 9 inhibitors in people with diabetes and dysli–pidaemia. Diabetes Obes. Metab. 2019 Apr. 21(Suppl 1). 39-51. doi: 10.1111/dom.13636.
  12. Vohnout B., Lisičanová J., Havranová A. PCSK9 inhibitors and diabetes mellitus. Vnitr Lek. 2019 Winter. 64(12). 1186-1189. PMID: 30704255.
  13. Arsenault B.J., Pelletier-Beaumont E., Almeras N., Tremblay A., Poirier P., Bergeron J., Despres J.P. PCSK9 levels in abdomi–nally obese men: Association with cardiometabolic risk profile and effects of a one-year lifestyle modification program. Atherosclerosis. 2014 Oct. 236(2). 321-326. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.07.010.
  14. Chernyshov V.A., Rudyk I.S. Correction of hypercholeste–rolemia in clinical practice: PCSK9 inhibitors as a new direction in hypolipidemic therapy. Journal Ratsionalnaya Farmakoterapiya. 2018. 4(49). 5-14. Available from: http://rpht.com.ua.
  15. Chaulin A.M. New groups of hypolipidemic medications based on inhibition of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Part I. Clin. Med. 2020. 98(11-12). 739-744. doi: 10.30629/0023-2149-2020-98-11-12-739-744.
  16. Marouf B.H., Iqbal Z., Mohamad J.B., Bashir B., Scho–field J., Syed A., Kilpatrick E.S. et al. Efficacy and Safety of PCSK9 Monoclonal Antibodies in Patients With Diabetes. Clin. Ther. 2022 Feb. 44(2). 331-348. doi: 10.1016/j.clinthera.2021.12.005.
  17. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., Honarpour N., Wiviott S.D., Murphy S.A., Kuder J.F. et al.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N. Engl. J. Med. 2017 May 4. 376(18). 1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664.
  18. Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M., Bhatt D.L., Bittner V.A., Diaz R., Edelberg J.M. et al.; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N. Engl. J. Med. 2018 Nov 29. 379(22). 2097-2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174.
  19. Ray K.K., Wright R.S., Kallend D., Koenig W., Leiter L.A., Raal F.J., Bisch J.A. et al.; ORION-10 and ORION-11 Investigators. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N. Engl. J. Med. 2020 Apr 16. 382(16). 1507-1519. doi: 10.1056/NEJMoa1912387.
  20. Lindholm M.W., Elmén J., Fisker N., Hansen H.F., Persson R., Møller M.R., Rosenbohm C. et al. PCSK9 LNA antisense oligonucleotides induce sustained reduction of LDL cholesterol in nonhuman primates. Mol. Ther. 2012 Feb. 20(2). 376-381. doi: 10.1038/mt.2011.260.
  21. van Poelgeest E.P., Hodges M.R., Moerland M., Tessier Y., Levin A.A., Persson R., Lindholm M.W. et al. Antisense-mediated reduction of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): a first-in-human randomized, placebo-controlled trial. Br. J. Clin. Pharmacol. 2015 Dec. 80(6). 1350-1361. doi: 10.1111/bcp.12738.
  22. Stein E.A., Kasichayanula S., Turner T., Kranz T., Aru–mugam U., Biernat L., Lee J. LDL cholesterol reduction with BMS-962476, an adnectin inhibitor of PCSK9: results of a single ascending dose study. J. Am. Coll. Cardiol. 2014 Apr. 63(Suppl 12). A1372. doi: 10.1016/S0735-1097(14)61372-3.
  23. Stein E., Toth P., Butcher M., Kereiakes D., Magnu P., Bays H., Zhou R. et al. Safety, tolerability and LDL-C reduction with a novel anti-PCSK9 recombinant fusion protein (LIB003): results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Atherosclerosis. 2019. 287. e7. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.06.019.
  24. Kawakami R., Nozato Y., Nakagami H., Ikeda Y., Shimamura M., Yoshida S., Sun J. et al. Development of vaccine for dyslipidemia targeted to a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) epitope in mice. PLoS One. 2018 Feb 13. 13(2). e0191895. doi: 10.1371/journal.pone.0191895.
  25. Momtazi-Borojeni A.A., Jaafari M.R., Badiee A., Banach M., Sahebkar A. Therapeutic effect of nanoliposomal PCSK9 vaccine in a mouse model of atherosclerosis. BMC Med. 2019 Dec 10. 17(1). 223. doi: 10.1186/s12916-019-1457-8.
  26. Lintner N.G., McClure K.F., Petersen D., Londregan A.T., Piotrowski D.W., Wei L., Xiao J. et al. Selective stalling of human translation through small-molecule engagement of the ribosome nascent chain. PLoS Biol. 2017 Mar 21. 15(3). e2001882. doi: 10.1371/journal.pbio.2001882.
  27. Masuda Y., Yamaguchi S., Suzuki C., Aburatani T., Nagano Y., Miyauchi R., Suzuki E. et al. Generation and Characterization of a Novel Small Biologic Alternative to Proprotein Convertase Subti–lisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Antibodies, DS-9001a, Albumin Binding Domain-Fused Anticalin Protein. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2018 May. 365(2). 368-378. doi: 10.1124/jpet.117.246652.
  28. Miranda M.X., van Tits L.J., Lohmann C., Arsiwala T., Winnik S., Tailleux A., Stein S. et al. The Sirt1 activator SRT3025 provides atheroprotection in Apoe-/- mice by reducing hepatic Pcsk9 secretion and enhancing Ldlr expression. Eur. Heart J. 2015 Jan 1. 36(1). 51-59. doi: 10.1093/eurheartj/ehu095.
  29. HPS3/TIMI55-REVEAL Collaborative Group; Writing Committee, Sammons E., Hopewell J.C., Chen F., Stevens W., Wallendszus K., Valdes-Marquez E., Dayanandan R. et al.; REVEAL Collaborative Group. Long-term safety and efficacy of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. Eur. Heart J. 2022 Apr 6. 43(14). 1416-1424. doi: 10.1093/eurheartj/ehab863.
  30. Dong B., Singh A.B., Fung C., Kan K., Liu J. CETP inhibitors downregulate hepatic LDL receptor and PCSK9 expression in vitro and in vivo through a SREBP2 dependent mechanism. Atherosclerosis. 2014 Aug. 235(2). 449-462. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.05.931.
  31. Miyosawa K., Watanabe Y., Murakami K., Murakami T., Shibata H., Iwashita M., Yamazaki H. et al. New CETP inhibitor K-312 reduces PCSK9 expression: a potential effect on LDL cholesterol metabolism. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2015 Jul 15. 309(2). E177-190. doi: 10.1152/ajpendo.00528.2014.
  32. Rosenson R.S., Hegele R.A., Fazio S., Cannon C.P. The Evolving Future of PCSK9 Inhibitors. J. Am. Coll. Cardiol. 2018 Jul 17. 72(3). 314-329. doi: 10.1016/j.jacc.2018.04.054.
  33. Momtazi A.A., Banach M., Pirro M., Stein E.A., Sahebkar A. PCSK9 and diabetes: is there a link? Drug Discov. Today. 2017 Jun. 22(6). 883-895. doi: 10.1016/j.drudis.2017.01.006.
  34. Seidah N.G., Prat A. The biology and therapeutic targeting of the proprotein convertases. Nat. Rev. Drug Discov. 2012 May. 11(5). 367-383. doi: 10.1038/nrd3699.
  35. Lotta L.A., Sharp S.J., Burgess S., Perry J.R.B., Stewart I.D., Willems S.M., Luan J. et al. Association Between Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Lowering Genetic Variants and Risk of Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA. 2016 Oct 4. 316(13). 1383-1391. doi: 10.1001/jama.2016.14568.
  36. Schmidt A.F., Swerdlow D.I., Holmes M.V., Patel R.S., Fairhurst-Hunter Z., Lyall D.M., Hartwig F.P. et al.; UCLEB consortium, Sattar N. PCSK9 genetic variants and risk of type 2 diabetes: a mendelian randomisation study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Feb. 5(2). 97-105. doi: 10.1016/S2213-8587(16)30396-5.
  37. Da Dalt L., Ruscica M., Bonacina F., Balzarotti G., Dhyani A., Di Cairano E., Baragetti A. et al. PCSK9 deficiency reduces insulin secretion and promotes glucose intolerance: the role of the low-density lipoprotein receptor. Eur. Heart J. 2019 Jan 21. 40(4). 357-368. doi: 10.1093/eurheartj/ehy357.
  38. Higuchi S., Izquierdo M.C., Haeusler R.A. Unexplained reciprocal regulation of diabetes and lipoproteins. Curr. Opin. Lipidol. 2018 Jun. 29(3). 186-193. doi: 10.1097/MOL.0000000000000521.
  39. Bonnefond A., Yengo L., Le May C., Fumeron F., Marre M., Balkau B., Charpentier G. et al.; DESIR study group. The loss-of-function PCSK9 p.R46L genetic variant does not alter glucose homeostasis. Diabetologia. 2015 Sep. 58(9). 2051-2055. doi: 10.1007/s00125-015-3659-8.
  40. Sattar N., Preiss D., Robinson J.G., Djedjos C.S., Elliott M., Somaratne R., Wasserman S.M. et al. Lipid-lowering efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab (AMG 145) in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 May. 4(5). 403-410. doi: 10.1016/S2213-8587(16)00003-6.
  41. Karatasakis A., Danek B.A., Karacsonyi J., Rangan B.V., Roesle M.K., Knickelbine T., Miedema M.D. Effect of PCSK9 Inhibitors on Clinical Outcomes in Patients With Hypercholesterolemia: A Meta-Analysis of 35 Randomized Controlled Trials. J. Am. Heart Assoc. 2017 Dec 9. 6(12). e006910. doi: 10.1161/JAHA.117.006910.
  42. Colhoun H.M., Ginsberg H.N., Robinson J.G., Leiter L.A., Müller-Wieland D., Henry R.R., Cariou B. et al. No effect of PCSK9 inhibitor alirocumab on the incidence of diabetes in a pooled analysis from 10 ODYSSEY Phase 3 studies. Eur. Heart J. 2016 Oct 14. 37(39). 2981-2989. doi: 10.1093/eurheartj/ehw292.
  43. de Carvalho L.S.F., Campos A.M., Sposito A.C. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Inhibitors and Incident Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis With Over 96,000 Patient-Years. Diabetes Care. 2018 Feb. 41(2). 364-367. doi: 10.2337/dc17-1464.
  44. Sattar N., Toth P.P., Blom D.J., Koren M.J., Soran H., Uhart M., Elliott M. et al. Effect of the Proprotein Convertase Subti–lisin/Kexin Type 9 Inhibitor Evolocumab on Glycemia, Body Weight, and New-Onset Diabetes Mellitus. Am. J. Cardiol. 2017 Nov 1. 120(9). 1521-1527. doi: 10.1016/j.amjcard.2017.07.047.
  45. Cao Y.X., Liu H.H., Dong Q.T., Li S., Li J.J. Effect of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) monoclonal antibodies on new-onset diabetes mellitus and glucose metabolism: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes. Metab. 2018 Jun. 20(6). 1391-1398. doi: 10.1111/dom.13235.
  46. Guedeney P., Giustino G., Sorrentino S., Claessen B.E., Ca–maj A., Kalkman D.N., Vogel B. et al. Efficacy and safety of alirocumab and evolocumab: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur. Heart J. 2019 Jul. 3. ehz430. doi: 10.1093/eurheartj/ehz430.
  47. Khan S.U., Rahman H., Okunrintemi V., Riaz H., Khan M.S., Sattur S., Kaluski E. et al. Association of Lowering Low-Density Lipoprotein Cholesterol with Contemporary Lipid-Lowe–ring Therapies and Risk of Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Am. Heart Assoc. 2019 Apr 2. 8(7). e011581. doi: 10.1161/JAHA.118.011581.
  48. Monami M., Sesti G., Mannucci E. PCSK9 inhibitor therapy: A systematic review and meta-analysis of metabolic and cardiovascular outcomes in patients with diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2019 Apr. 21(4). 903-908. doi: 10.1111/dom.13599.
  49. Chen Q., Wu G., Li C., Qin X., Liu R., Zhang M. Safety of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Monoclonal Antibodies in Regard to Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-ana–lysis of Randomized Controlled Trials. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2020 Aug. 20(4). 343-353. doi: 10.1007/s40256-019-00386-w.
  50. Chiu S.W., Pratt C.M., Feinn R., Chatterjee S. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors and Ezetimibe on Risk of New-Onset Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Large, Double-Blinded Randomized Controlled Trials. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2020 Sep. 25(5). 409-417. doi: 10.1177/1074248420924983.
  51. Ridker P.M., Revkin J., Amarenco P., Brunell R., Curto M., Civeira F., Flather M. et al.; SPIRE Cardiovascular Outcome Investigators. Cardiovascular Efficacy and Safety of Bococizumab in High-Risk Patients. N. Engl. J. Med. 2017 Apr 20. 376(16). 1527-1539. doi: 10.1056/NEJMoa1701488.
  52. Ray K.K., Del Prato S., Müller-Wieland D., Cariou B., Colhoun H.M., Tinahones F.J., Domenger C. et al. Alirocumab therapy in individuals with type 2 diabetes mellitus and atherosclerotic cardiovascular disease: analysis of the ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA and DM-INSULIN studies. Cardiovasc. Diabetol. 2019 Nov 9. 18(1). 149. doi: 10.1186/s12933-019-0951-9.
  53. Blom D.J., Koren M.J., Roth E., Monsalvo M.L., Djedjos C.S., Nelson P., Elliott M. et al. Evaluation of the efficacy, safety and glycaemic effects of evolocumab (AMG 145) in hypercholesterolaemic patients stratified by glycaemic status and metabolic syndrome. Diabetes Obes. Metab. 2017 Jan. 19(1). 98-107. doi: 10.1111/dom.12788.
  54. Iqbal Z., Dhage S., Mohamad J.B., Abdel-Razik A., Donn R., Malik R., Ho J.H. et al. Efficacy and safety of PCSK9 monoclonal antibodies. Expert Opin. Drug Saf. 2019 Dec. 18(12). 1191-1201. doi: 10.1080/14740338.2019.1681395.
  55. Ference B.A., Robinson J.G., Brook R.D., Catapano A.L., Chapman M.J., Neff D.R., Voros S. et al. Variation in PCSK9 and HMGCR and Risk of Cardiovascular Disease and Diabetes. N. Engl. J. Med. 2016 Dec 1. 375(22). 2144-2153. doi: 10.1056/NEJMoa1604304.
  56. Besseling J., Kastelein J.J., Defesche J.C., Hutten B.A., Hovingh G.K. Association between familial hypercholesterolemia and prevalence of type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2015 Mar 10. 313(10). 1029-1036. doi: 10.1001/jama.2015.1206.
  57. Andreadou I., Tsoumani M., Vilahur G., Ikonomidis I., Badimon L., Varga Z.V., Ferdinandy P. et al. PCSK9 in Myocardial Infarction and Cardioprotection: Importance of Lipid Metabolism and Inflammation. Front Physiol. 2020 Nov 12. 11. 602497. doi: 10.3389/fphys.2020.602497.
  58. Pearson G.J., Thanassoulis G., Anderson T.J., Barry A.R., Couture P., Dayan N., Francis G.A. et al. 2021 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in Adults. Can. J. Cardiol. 2021 Aug. 37(8). 1129-1150. doi: 10.1016/j.cjca.2021.03.016.
  59. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care. 2022 Jan 1. 45(Suppl 1). S144-S174. doi: 10.2337/dc22-S010.
  60. Cicero A.F., Tartagni E., Ertek S. Safety and tolerability of injectable lipid-lowering drugs: a review of available clinical data. Expert Opin. Drug Saf. 2014 Aug. 13(8). 1023-1030. doi: 10.1517/14740338.2014.932348.

Вернуться к номеру