Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 19, №1, 2023

Вернуться к номеру

Алгоритми титрації базального інсуліну у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2: чим простіше, тим краще (?)

Алгоритми титрації базального інсуліну у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2: чим простіше, тим краще (?)

Авторы: Катеренчук В.І.
Полтавський державний медичний університет, м. Полтава, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Базальний інсулін є першим і основним компонентом інсулінотерапії у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 (ЦД2). Виходячи з недоліків препаратів людського НПХ-інсуліну та переваг, які надають тривало діючі аналоги інсуліну, саме вони рекомендовані до пріоритетного застосування у пацієнтів з ЦД2. Провідним фактором успішності інсулінотерапії є титрування дози інсуліну з досягненням цільового діапазону глікемії. Дані клінічних досліджень та реальної клінічної практики свідчать, що більш прості алгоритми титрування дози забезпечують краще досягнення глікемічних цілей при меншому ризику гіпоглікемій. До того ж прості алгоритми корекції дози краще сприймаються пацієнтами і підвищують задоволеність від лікування. Провідні діабетологічні товариства ADA/EASD та AACE/ACE рекомендують до застосування саме прості варіанти титрування дози. Проведені останніми роками дослідження ефективності застосування алгоритму титрування дози інсуліну гларгін INSIGHT, який, на відміну від традиційних варіантів зміни дози 1–2 рази на тиждень, передбачає щоденну корекцію дози інсуліну гларгін на 1 ОД, довели його ефективність та безпечність. Переважна більшість пацієнтів віддають перевагу саме такому варіанту титрування дози. Цей же алгоритм титрування може бути застосований і для фіксованої комбінації гларгіну з ліксисенатидом, що також знайшло своє підтвердження у результатах клінічних досліджень. Загалом же спрощені варіанти корекції дози базального інсуліну продемонстрували свою ефективність і дозволяють збільшити відсоток пацієнтів, яким вдається досягнути глікемічної мети без збільшення ризику гіпоглікемій. За призначення базального інсуліну пацієнтові обов’язково потрібно визначати цільовий діапазон глікемії, довести до пацієнта алгоритм титрування, який є прийнятним для цього інсуліну та який він буде використовувати для досягнення глікемічної мети.

Basal insulin is the first and main component of insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Based on the shortcomings of human NPH insulin and the advantages provi­ded by long-acting basal insulin analogues, they are recommended for priority use in patients with T2DM. The leading factor in the success of insulin therapy is titration of its dose with the achievement of the target range of glycemia. Data from clinical trials and real clinical practice indicate that simpler dose titration algorithms ensure better achievement of glycemic goals with a lower risk of hypoglycemia. In addition, simple dose titration algorithms are better accepted by patients and increase satisfaction with treatment. The leading societies of diabetologists ADA/EASD and AACE/ACE re­commend the use of simple dose titration algorithms. Recent clinical trials on the effectiveness of the insulin glargine dose titration based on the INSIGHT algorithm, which, unlike the traditional options for changing the dose 1–2 times a week, involves a daily correction of the insulin glargine dose by 1 Unit, have proven its effectiveness and safety. Most patients prefer this type of insulin dose titration. The same titration algorithm can be used for a fixed combination of glargine with li­xisenatide, which was also confirmed by the results of clinical trials. In general, simplified options for correcting the basal insulin dose have demonstrated their effectiveness and allow increa­sing the percentage of patients who manage to achieve the glycemic goal without increasing the risk of hypoglycemia. When prescribing basal insulin, physician must determine the target range of glycemia, demonstrate the titration algorithm that is acceptable for each insulin and which a patient will use to achieve the glycemic goal.


Ключевые слова

огляд; цукровий діабет типу 2; інсулінотерапія; базальний інсулін; алгоритм титрування дози; НПХ-інсулін; гларгін; деглюдек; детемір

review; type 2 diabetes mellitus; insulin therapy; basal insulin; dose titrations algorithm; NPH insulin; glargine; degludec; detemir

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.19.1.2023.1244

Вступ

Інсулінотерапія є одним з основних методів терапії пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 (ЦД2). Першим її етапом зазвичай є застосування базального інсуліну. Ключовою передумовою успішності інсулінотерапії є адекватне титрування дози інсуліну з досягненням глікемічної мети [1–3]. Сучасні препарати базальних інсулінів мають добрі фармакологічні профілі, що дозволяє успішно застосовувати їх з мінімальним ризиком небажаних явищ, зокрема гіпоглікемії, та створює умови для проведення корекції дози за допомогою простих та доступних для виконання пацієнтом алгоритмів. Протягом тривалого часу титрування дози інсуліну було малодоступним для самостійного проведення пацієнтом через обмежені можливості в проведенні самоконтролю глікемії, громіздкість алгоритмів титрування дози та складність їх дотримування. Як наслідок, процес підбору дози здійснювався переважно лікарем протягом терміну перебування пацієнта в стаціонарі, після чого доза інсуліну була сталою або малозмінною. Це призводило до того, що величезна кількість пацієнтів перебувала поза межами глікемічного контролю. Поява в арсеналі нових препаратів — аналогів інсуліну з поліпшеними фармакологічними характеристиками, підвищення доступності засобів самоконтролю та навчання хворих дозволили більш активно залучати пацієнтів до самостійного проведення титрування дози в амбулаторних умовах. У результаті цього суттєво поліпшилися результати у досягненні та підтримці цільових показників глікемічного контролю [1, 2]. Актуальним вбачається питання, чи дійсно простіші алгоритми титрування дози інсуліну не поступаються класичним, більш складним варіантам.
Мета роботи. На підставі огляду літературних джерел надати рекомендації щодо оптимальних алгоритмів титрування дози базальних інсулінів у пацієнтів з ЦД2.

Матеріали та методи

Проведено огляд літературних джерел в базах PubMed, Web of Science, Scopus, Clinicaltrials.gov за останні 25 років (1997–2022 рр.). Пошук здійснювався за термінами: інсулінотерапія, базальний інсулін, алгоритм титрування дози, НПХ-інсулін, гларгін, деглюдек, детемір (insulin therapy, basal insulin, dose titrations algorithm, NPH-insulin, glargine, degludec, detemir).

Результати

Застосування інсулінотерапії при ЦД2 зазвичай передбачає послідовне виконання низки етапів: початкове призначення, титрування інсуліну до досягнення цільових показників глікемії, довготривала (пожиттєва) підтримуюча терапія. Сучасні алгоритми лікування як Американської діабетичної асоціації (ADA) [1], так і Американської асоціації клінічних ендокринологів/Американського коледжу ендокринології (AACE/ACE) [3] включають базальний інсулін як можливий варіант лікування протягом усього часу прогресування ЦД2. Інсулінотерапія може бути рекомендована пацієнтам із нещодавно діагностованим ЦД2 за наявності симптоматики та/або з підвищенням рівня глікованого гемоглобіну (HbA1с) ≥ 10 % за ADA або > 9 % за AACE/ACE.
Із призначенням інсуліну при ЦД2 не можна зволікати, оскільки за результатами досліджень та реальної клінічної практики пацієнти, які починають інсулінотерапію раніше та при нижчих рівнях HbA1с, мають кращу глікемічну відповідь та ймовірність досягнення цільових показників глікемії [4]. 
Досягнення нижчих рівнів НbA1с на початкових стадіях ЦД2 за допомогою раннього та агресивного лікування, що знижує рівень глюкози, може поліпшити довгостроковий контроль глікемії, як правило, із помірним збільшенням маси тіла та частоти гіпоглікемій [5]. Відповідно до сучасних уявлень, інсулінотерапія необхідна в той чи інший період для більшості пацієнтів із ЦД2 [6]. Тому з самого початку пацієнтам потрібно вказувати на можливість застосування інсулінотерапії як розумної та обґрунтованої терапевтичної опції, а не покарання чи ознаки невдачі [1, 7]. 
Підходи до призначення та титрації базального інсуліну є доволі подібними у настановах різних діабетологічних товариств [1, 3, 8]. Переважна більшість цих рекомендацій пропонує розпочинати терапію з ін’єкції базального інсуліну перед сном у дозі 10 ОД (10–20 ОД) або 0,1–0,2 ОД/кг маси тіла пацієнта. Ці підходи є доволі стандартними і не змінилися з часом та залежно від того, який інсулін — людський НПХ чи базальний аналог — застосовується. 
Аналізуючи рекомендації провідних діабетологічних товариств, слід зазначити, що, попри подібність підходів, одностайність відсутня. Так, ADA/EASD рекомендує стартовою дозою базального інсуліну 10 ОД або 0,1–0,2 ОД кг/маси тіла [1], AACE/ACE вважає за доцільне застосування стартової дози 0,1–0,2 ОД/кг за НbА1с < 8,0 % та 0,2–0,3 ОД/кг за НbА1с > 8,0 % [3]. Міжнародна діабетична федерація (IDF) взагалі не надає рекомендацій щодо стартової дози. Спільним в усіх алгоритмах є відносно невелика стартова доза для запобігання можливим гіпоглікеміям з подальшою титрацією. 
При цьому діабетологічні товариства рекомендують застосовувати для терапії пацієнтів з ЦД2 препарати інсуліну з максимальною тривалістю дії та мінімальною варіабельністю і мінімальним ризиком гіпоглікемій, віддаючи, таким чином, перевагу препаратам аналогів інсуліну другого покоління [1, 3, 8]. Зокрема, ADA допускає застосування людського НПХ-інсуліну у пацієнтів із ЦД2 виключно за умов відсутності в анамнезі гіпоглікемічних станів [1]. Додатковим критерієм застосування НПХ-інсуліну є сталий режим харчування [9]. У рекомендаціях ADA зазначається, що гларгін-100 та детемір мають менший ризик гіпоглікемій, ніж НПХ-інсулін, а при застосуванні деглюдеку або гларгіну-300 цей ризик є ще меншим [1]. Дані досліджень свідчать, що гларгін-300 та деглюдек мають найменший ризик нічної гіпоглікемії [10–12]. Пряме порівняльне дослідження гларгіну-300 та деглюдеку не виявило відмінностей у частоті гіпоглікемій [13]. У дослідженні пацієнтів з високим кардіоваскулярним ризиком DEVOTE деглюдек викликав на 40 % менше гіпоглікемій порівняно з гларгіном-100, однак частота великих кардіоваскулярних подій (МАСЕ) в обох групах була подібною [14].
Важливим етапом є визначення цільового діапазону глікемії, до досягнення якого проводиться титрація дози інсуліну. Класичні рекомендації і тут є подібними, але не однаковими. Найліберальніші цілі ставить ADA/EASD, визначаючи цільовий діапазон у межах 4,4–7,2 ммоль/л [1]. AACE/ACE вказують виключно верхню межу — 6,1 ммоль/л [2]. Цільові показники глікемії натще корелюють з показниками НbA1c, визначеними цими товариствами. Так, ADA/EASD для більшості пацієнтів рекомендує як таргетний НbА1с < 7,0 %, а AACE/ACE < 6,5 % [1, 3].
Нижня межа в рекомендаціях AACE/ACE за замовчуванням відповідає параметрам гіпоглікемії. Слід зазначити, що більшість рекомендацій щодо нижньої межі цільового діапазону глікемії для використання в клінічній практиці визначають її на рівні 4,4 ммоль/л на відміну від великої кількості клінічних досліджень за протоколом «титрування до мети» (treat to target), у яких рівнем глікемії, за якого потрібно було зменшувати дозу інсуліну, визначається 3,9 ммоль/л або навіть 3,3 ммоль/л. Обумовлено це тим, що гіпоглікемія була і залишається основним небажаним явищем і загрозливим станом при збільшенні дози інсуліну [15, 16]. Жорсткі глікемічні цілі, які є досяжними у клінічних дослідженнях, не завжди є прийнятними для реальної клінічної практики. Застосовувати нижню межу глікемії на рівні 3,9 ммоль можливо та доцільно виключно для молодих пацієнтів з довгою очікуваною тривалістю життя та без суттєвої супутньої патології, у яких титрація до рівня 4,4 ммоль/л не супроводжувалася значимими епізодами гіпоглікемій і є клінічна доцільність у подальшому зниженні глікемії.
На відміну від сталих підходів щодо стартової дози базального інсуліну рекомендації щодо титрування його дози змінюються з тенденцією до спрощення. Для цього є низка причин. Провідною з них є активне залучення пацієнта до процесу корекції дози. Раніше титрування інсуліну здійснювалося виключно лікарем під час візиту пацієнта в клініку, унаслідок чого доза інсуліну змінювалася відносно нечасто. Рекомендація щодо аналізу записів пацієнта у щоденнику самоконтролю глікемії під час кожного його візиту до клініки є актуальною, навіть якщо пацієнт самостійно активно титрує дозу інсуліну [17].
Збільшення доступності засобів самоконтролю та навчання пацієнтів дозволило перейти до здійснення титрування дози інсуліну в кооперації лікаря та пацієнта, а в подальшому й створити передумови для проведення корекції дози інсуліну хворим на діабет самостійно.
Переваги активного залучення пацієнта до титрування дози інсуліну були продемонстровані у дослідженні GOAL A1C [18]. Пацієнтам початково призначали інсулін гларгін-100 у дозі 10 ОД перед сном. Титрування дози проводили за середнім показником глікемії за останні 2–4 дні. Цільовий діапазон був 3,9–5,6 ммоль/л. При глікемії в межах 5,6–6,7 ммоль/л доза інсуліну змінювалася на +0 ± 2 ОД, при глікемії 6,7–7,8 ммоль/л — на +2 ОД, при глікемії 7,8–8,9 ммоль/л — на +4 ОД, при глікемії 8,9–10,0 ммоль — на +6 ОД, при глікемії понад 10,0 ммоль/л — на +8 ОД. Пацієнти були поділені на дві групи: самостійне титрування пацієнтом щотижня та кероване лікарем в рамках стандартної допомоги при візитах до лікарні кожні 6 тижнів. За активного титрування пацієнти швидше досягали цільового діапазону глікемії, зниження НbА1с було більш вираженим (1,5 проти 1,3 %, р < 0,0001) але супроводжувалося деяким збільшенням частоти гіпоглікемій (6,0 проти 3,7 епізодів/пацієнт/рік, р = 0,001) [18]. 
Подібними були і результати дослідження AT.LANTUS [19]. У цьому дослідженні пацієнти або самостійно змінювали дозу кожні три дні, або робили це під контролем лікаря щотижня, використовуючи той же алгоритм, що й у дослідженні GOAL A1C [18]. Самостійна корекція дози супроводжувалася кращим зниженням НbА1с (–1,22 vs. –1,08 %, р < 0,001) при зростанні частоти гіпоглікемій (33,3 vs. 29,8 %, р < 0,01). Аналогічні результати для гларгіну в азійських пацієнтів у дослідженні ATLAS [20]. 
Такі ж результати були отримані для ще одного базального аналога інсуліну детеміру. У дослідженні PREDICTIVE 303 самостійна титрація інсуліну детемір на ± 3 ОД пацієнтом кожні три дні на підставі середнього показника глікемії мала дещо кращий результат у зниженні НbА1с (–0,6 vs. –0,5 %, р = 0,0106) зі зростанням частоти випадків гіпоглікемії та подібним впливом на збільшення маси тіла [21].
Алгоритми титрування дози інсуліну, які були широко рекомендованими 15–20 років тому і застосовувалися, зокрема, для зміни доз НПХ-інсулінів, передбачали доволі значний діапазон збільшення дози інсуліну при проведенні корекції. Динаміка дози залежала від величини глікемії, яка перевищувала цільовий рівень, і у максимальному своєму вимірі могла сягати 8–10 ОД. Ці ж алгоритми початково були перенесені на процес корекції дози базальних аналогів, як-от детемір і гларгін-100 та гларгін 300 і деглюдек [21]. Застосування вказаних алгоритмів має цілу низку недоліків. Передусім виділяється 4–5 діапазонів глікемії, для кожного з яких передбачена своя доза корекції [21]. Запам’ятати усі ці показники є складним завданням навіть для лікаря, який регулярно проводить корекцію дози своїм пацієнтам, не говорячи уже за хворого, який прагне проводити корекцію дози самостійно. Тому для проведення титрування дози за цими алгоритмами пацієнт повинен мати при собі таблицю з відповідною шкалою. За її відсутності титрація або не проводиться, або є ризик некоректного її проведення. Другим важливим недоліком є те, що ці алгоритми передбачали єдину шкалу титрації з окресленим єдиним для усіх пацієнтів цільовим діапазоном глікемії без індивідуалізації показників залежно від чинників, рекомендованих до врахування діабетологічними товариствами, як-от ризик гіпоглікемії, коморбідність та інші [1, 3, 18]. І нарешті, однократне збільшення дози інсуліну на 6–10 ОД доволі часто супроводжувалося появою гіпоглікемій. Виникнення гіпоглікемій та страх перед ними були і залишаються основною причиною, чому пацієнти не дотримуються титрації глікемії та не досягають цільових показників контролю глікемії [15–17].
Широке залучення пацієнтів до процесу титрування дози з досягненням мети обумовило потребу у спрощенні алгоритмів зміни дози. Як наслідок, більшість сучасних рекомендацій щодо корекції дози базального інсуліну, яку пропонують діабетологічні товариства, передбачають одноступеневі (± 2 чи ± 3 ОД) або, як максимум, двоступеневі (± 2 та ± 4 ОД) алгоритми [1, 3]. AACE/ACE та IDF у настановах щодо збільшення дози будь-якого базального інсуліну рекомендують проводити її на 2 ОД кожні 3 дні [2]. ADA/EASD рекомендує, за потреби, підвищувати дозу базального інсуліну на 1–4 ОД або 5–15 % один-два рази на тиждень [1]. Загалом же діабетологічні товариства схвалюють усі алгоритми титрування інсуліну, які були апробовані у клінічних дослідженнях.
Складні алгоритми титрування, як-от у дослідженнях GOAL A1C [18] та AT.LANTUS [19] для інсуліну гларгін та у дослідженні BEGIN [22] для інсуліну деглюдек, на сьогодні можуть застосовуватися лікарем для стаціонарних пацієнтів або пацієнтів під ретельним контролем, які здатні здійснювати візити в лікарню 1–2 рази на тиждень. Для самостійного застосування пацієнтом такі алгоритми не є доцільними. Алгоритм титрування BEGIN [22] може розглядатися як найбільш агресивний. Цільовим діапазоном визначалася глікемія натще в межах 3,9–5,0 ммоль/л. При глікемії в діапазоні 5,1–7,0 ммоль/л доза інсуліну збільшується на 2 ОД, 7,1–8,0 ммоль/л — на 4 ОД, 8,1–9,0 ммоль/л — на 6 ОД та > 9 ммоль/л — на 8 ОД. 
Для широкого застосування для інсулінів гларгін-100, гларгін-300 та деглюдек рекомендовані більш прості алгоритми титрації. Для інсулінів гларгін може застосовуватися алгоритм дослідження ATLAS: збільшення дози на 2 ОД при глікемії 6,1–8,9 ммоль/л та на 4 ОД при глікемії понад 9,0 ммоль/л [20]. Кращою альтернативою йому є корекція дози на ± 2 ОД кожні три дні при показниках глікемії, які виходять за індивідуальний цільовий діапазон. Такий підхід рекомендує, зокрема, ADA [1]. Щотижневий алгоритм титрації інсуліну деглюдек обумовлений тривалістю його дії до 40 годин та ефектом накопичення дози. Прискорення титрації дози може обумовити посилення кумулятивного ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемій. До переваг деглюдеку слід віднести те, що цей препарат можна застосовувати з великою варіабельністю часу виконання ін’єкцій від 8 до 40 годин без втрати ефективності та зростання ризику небажаних ефектів [23]. Для інсуліну деглюдек також було продемонстровано можливість титрування дози не за середнім показником з трьох вимірювань, а за результатами однократного вимірювання або за найнижчим з трьох показників [23]. Для інсуліну гларгін-300 допустимою є варіабельність часу ін’єкції ± 3 години. 
Найпростішим варіантом титрування базального інсуліну є так званий канадський алгоритм, він же алгоритм INSIGHT (за назвою клінічного дослідження, у якому він вперше був використаний) [24]. Цей варіант передбачає щоденну корекцію дози інсуліну на 1 ОД, незалежно від того, на скільки поточна глікемія виходить за межі цільового діапазону. За результатами дослідження пацієнти, які отримували гларгін, частіше досягали двох послідовних рівнів HbA1c < 6,5 % (р = 0,049); мали кращі результати у зниженні HbA1c на 1,55 проти 1,25 % (р = 0,005), глюкози плазми натщесерце (р = 0,0001), рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності (р = 0,02) і тригліцеридів (р = 0,02).
Алгоритм титрування ± 1 ОД довів свою ефективність не лише у дослідженні INSIGHT, але й у подібних дослідженнях порівняно з іншими алгоритмами титрації. Зокрема, у дослідженні TITRATION [25] при порівнянні щоденного алгоритму зміни дози з титруванням на +3 або +6 ОД щонайменше щотижня, але не частіше ніж 1 раз на три дні, було продемонстровано подібні результати в поліпшенні глікемічного контролю (НbА1с — 0,8 %), частоті гіпоглікемій, зниженні маси тіла та задоволеності лікуванням.
Ще більш переконливі і цікаві результати були отримані в The Korean TITRATION Study [26], у якому також порівнювали алгоритми титрування INSIGHT (± 1 ОД/добу) та EDITION (± 3 ОД/тиждень) для досягнення рівня глюкози крові при самоконтролі натще в діапазоні від 4,4 до 5,6 ммоль/л. Порівняно з групою EDITION група INSIGHT мала більше зниження рівня глікемії, зниження рівня глюкози плазми натще та HbA1c. Приріст загальної добової дози інсуліну був вищим у групі INSIGHT, ніж у групі EDITION (різниця між групами: 5,8 ± 2,7 ОД/добу, р = 0,033). Однак маса тіла значно збільшилася виключно в групі EDITION (0,6 ± 2,4 кг, р = 0,038). Задоволеність пацієнтів терапією значно зросла в групі INSIGHT (р = 0,014) [26].
Можливість застосування простого та доступного алгоритму самостійної титрації інсуліну є актуальною ще й тому, що, як показують результати аналізу застосування традиційних алгоритмів корекції дози інсуліну, помилки та неточності у його введенні є доволі поширеним явищем [27]. Загалом для проведення успішної інсулінотерапії ЦД2 потрібне належне ознайомлення із сучасними препаратами інсуліну та алгоритмами титрування дози як медичного персоналу, який надає допомогу пацієнтам з ЦД2, так і безпосередньо пацієн–тів [28].
Важливим аспектом є і питання завершення титрування дози базального інсуліну. Базальний інсулін використовується для поліпшення глікемічного контролю з переважним контролем рівня глюкози в крові протягом ночі та натще. Основний параметр якості глікемічного контролю — рівень НbА1с є результатом поєднання глікемії натще та постпрандіальної [29]. Іншим предиктором потреби в інтенсифікації терапії є досягнення пацієнтом дози базального інсуліну понад 0,5 ОД/кг/добу [30, 31]. 
Сучасні рекомендації з оптимізації антигіперглікемічної терапії змінюють парадигму з додавання до базального інсуліну ін’єкцій прандіального або переходу на премікси шляхом додавання до базального інсуліну агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (арГПП-1) або інгібіторів натрійзалежного котранспортеру нирок (якщо це не було зроблено раніше) [1, 3, 32]. Як ADA, так і AACE/ACE за недостатньої ефективності базального інсуліну надають пріоритет застосуванню фіксованих комбінацій базального інсуліну з арГПП-1. Вища ефективність застосування фіксованої комбінації інсуліну з арГПП-1 доведена багатьма дослідженнями [33, 34]. Доступними на сьогодні є поєднання гларгіну-100 з ліксисенатидом та деглюдеку з ліраглутидом. Алгоритми титрування доз фіксованих комбінацій загалом відповідають рекомендаціям щодо зміни доз базальних інсулінів, які входять до їх складу. Таким чином, алгоритм INSIGHT ± 1 ОД/добу може застосовуватися для комбінації гларгіну-100 з ліксисенатидом. За даними порівняльного дослідження, алгоритм щоденної титрації фіксованої комбінації гларгіну-100 та ліксисенатиду не поступається щотижневому варіанту та навіть перевершує його [35, 36]. Для фіксованої комбінації деглюдеку з ліраглутидом рекомендованим є алгоритм зміни дози на 2 ОД двічі на тиждень [37, 38].

Висновки

Розпочинаючи роботу над статтею, ми задавалися питанням, чи справді спрощені алгоритми титрування інсуліну є кращим варіантом порівняно з традиційними. Чи, можливо, це є відображенням загальної тенденції до спрощення у сучасній медицині — одноразовий прийом, одна доза, комбіновані препарати? Однак у процесі роботи над статтею ми дійшли висновку, що прості алгоритми титрування дози базального інсуліну не лише не поступаються, але й переважають більш складні варіанти. Отже, фраза «чим простіше, тим краще» має, ймовірніше, стверджувальний, а не запитальний характер. Безумовно, переваги спрощених алгоритмів корекції дози ще мають бути підтверджені дослідженнями у великих когортах пацієнтів та впровадженням у реальну клінічну практику. Саме тому ми поки що залишаємо знак запитання у дужках. 
Поточні ж висновки з проведеного нами огляду виглядають таким чином.
Базальний інсулін є першим та основним компонентом інсулінотерапії у пацієнтів з ЦД2. Успішність його застосування безпосередньо залежить від коректного титрування дози з досягненням глікемічної мети. Після впровадження в клінічну практику тривало діючих аналогів базальних інсулінів виникла можливість спрощення алгоритмів титрування дози, що, у свою чергу, підвищило схильність пацієнтів до проведення самостійної корекції та поліпшило якість глікемічного контролю. Прості алгоритми титрування дози довели свою ефективність у клінічних дослідженнях та схвалені і рекомендовані провідними діабетологічними товариствами. Ці алгоритми рекомендовані для доступних тривало діючих аналогів інсуліну, як-от гларгін, деглюдек та детемір, а також для фіксованих комбінацій базального інсуліну з арГПП-1: гларгіну з ліксисенатидом та деглюдеку з ліраглутидом. Найпростіший варіант титрування за алгоритмом INSIGHT з щоденною корекцією дози на 1 ОД найкраще сприймається пацієнтом та продемонстрував, що не поступається за ефективністю, а інколи й переважає традиційні алгоритми титрування. Можливість застосування максимально простого алгоритму титрування може розглядатися як додатковий фактор при виборі базального інсуліну для пацієнта з ЦД2.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті. Автор отримував фінансову винагороду за надання консультативних послуг та читання лекцій для компаній «Ново Нордіск» та «Санофі».
Інформація про фінансування. Автор заявляє про відсутність фінансової чи іншої підтримки при роботі над даною статтею. 
 
Отримано/Received 06.12.2022
Рецензовано/Revised 23.01.2023
Прийнято до друку/Accepted 01.02.2023

Список литературы

  1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2022 Abridged for Primary Care Providers. Clin Diabetes. 2022;40(1):10-38. doi: 10.2337/cd22-as01. PMID: 35221470; PMCID: PMC8865785. 
  2. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B., Diamant M., Ferrannini E., Nauck M., Peters A.L., et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015. 38(1). 140-9. doi: 10.2337/dc14-2441. 
  3. Garber A.J., Abrahamson M.J., Barzilay J.I., Blonde L., Bloomgarden Z.T., Bush M.A., Dagogo-Jack S., et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm — 2018 executive summary. Endocr. Pract. 2018. 24(1). 91-120. Doi: 10.4158/cs-2017-0153.
  4. Nichols G.A., Kimes T.M., Harp J.B., Kou T.D., Brodovicz K.G. Glycemic response and attainment of A1C goals following newly initiated insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Mar. 35(3). 495-7. doi: 10.2337/dc11-1171. 
  5. Meneghini L.F. Early insulin treatment in type 2 diabetes: what are the pros? Diabetes Care. 2009 Nov. 32 Suppl 2(Suppl 2). S266-9. doi: 10.2337/dc09-S320.
  6. Turner R.C., Cull C.A., Frighi V., Holman R.R. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA. 1999 Jun 2. 281(21). 2005-12. doi: 10.1001/jama.281.21.2005.
  7. Frid A., Hirsch L., Gaspar R., Hicks D., Kreugel G., Liersch J., Letondeur C., Sauvanet J.P., Tubiana-Rufi N., Strauss K.; Scientific Advisory Board for the Third Injection Technique Workshop. New injection recommendations for patients with diabetes. Diabetes Metab. 2010. 36 Suppl 2. S3-18. doi: 10.1016/S1262-3636(10)70002-1. 
  8. Silver B., Ramaiya K., Andrew S.B., Fredrick O., Bajaj S., Kalra S., Charlotte B.M., et al. EADSG Guidelines: Insulin Therapy in Diabetes. Diabetes Ther. 2018 Apr. 9(2). 449-492. doi: 10.1007/s13300-018-0384-6. Epub 2018 Mar 5. PMID: 29508275; PMCID: PMC6104264.
  9. Motilal S. Physician related barriers towards insulin therapy at primary care centres in Trinidad: a cross-sectional study. BMC Fam. Pract. 2020. 21. 197. https://doi.org/10.1186/s12875-020-01271-1.
  10. Madenidou A.V., Paschos P., Karagiannis T., Katsoula A., Athanasiadou E., Kitsios K., Bekiari E., et al. Comparative Benefits and Harms of Basal Insulin Analogues for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Ann. Intern. Med. 2018 Aug 7. 169(3). 165-174. doi: 10.7326/M18-0443. 
  11. Ritzel R., Roussel R., Bolli G.B., Vinet L., Brulle-Wohlhue–ter C., Glezer S., Yki-Järvinen H. Patient-level meta-analysis of the EDITION 1, 2 and 3 studies: glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/ml versus glargine 100 U/ml in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2015 Sep. 17(9). 859-67. doi: 10.1111/dom.12485.
  12. Heller S., Mathieu C., Kapur R., Wolden M.L., Zinman B. A meta-analysis of rate ratios for nocturnal confirmed hypoglycaemia with insulin degludec vs. insulin glargine using different definitions for hypoglycaemia. Diabet. Med. 2016 Apr. 33(4). 478-87. doi: 10.1111/dme.13002. 
  13. Rosenstock J., Cheng A., Ritzel R., Bosnyak Z., Devisme C., Cali A.M.G., et al. More Similarities Than Differences Testing Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Insulin Degludec 100 Units/mL in Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial. Diabetes Care. 2018 Oct. 41(10). 2147-2154. doi: 10.2337/dc18-0559. 
  14. Marso S.P., McGuire D.K., Zinman B., Poulter N.R., Emer–son S.S., Pieber T.R., et al.; DEVOTE Study Group. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2017 Aug 24. 377(8). 723-732. doi: 10.1056/NEJMoa1615692. 
  15. Simon A.C., Gude W.T., Holleman F., Hoekstra J.B., Peek N. Diabetes patients' experiences with the implementation of insulin therapy and their perceptions of computer-assisted self-management systems for insulin therapy. J. Med. Internet Res. 2014 Oct 23. 16(10). e235. doi: 10.2196/jmir.3198. 
  16. Leung E., Wongrakpanich S., Munshi M.N. Diabetes Management in the Elderly. Diabetes Spectr. 2018 Aug. 31(3). 245-253. doi: 10.2337/ds18-0033. 
  17. Seaquist E.R., Anderson J., Childs B., Cryer P., Dagogo-–Jack S., Fish L., et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. Diabetes Care. 2013 May. 36(5). 1384-95. doi: 10.2337/dc12-2480. 
  18. Kennedy L., Herman W.H., Strange P., Harris A.; GOAL AIC Team. Impact of active versus usual algorithmic titration of basal insulin and point-of-care versus laboratory measurement of HbA1c on glycemic control in patients with type 2 diabetes: the Glycemic Optimization with Algorithms and Labs at Point of Care (GOAL A1C) trial. Diabetes Care. 2006 Jan. 29(1). 1-8. doi: 10.2337/diacare.29.01.06.dc05-1058.
  19. Davies M., Storms F., Shutler S., Bianchi-Biscay M., Gomis R.; ATLANTUS Study Group. Improvement of glycemic control in subjects with poorly controlled type 2 diabetes: comparison of two treatment algorithms using insulin glargine. Diabetes Care. 2005 Jun. 28(6). 1282-8. doi: 10.2337/diacare.28.6.1282. 
  20. Garg S.K., Admane K., Freemantle N., Odawara M., Pan C.Y., Misra A., et al. Patient-led versus physician-led titration of insulin glargine in patients with uncontrolled type 2 diabetes: a randomized multinational ATLAS study. Endocr. Pract. 2015 Feb. 21(2). 143-57. doi: 10.4158/EP14079.OR. 
  21. Meneghini L., Koenen C., Weng W., Selam J.L. The usage of a simplified self-titration dosing guideline (303 Algorithm) for insulin detemir in patients with type 2 diabetes — results of the randomized, controlled PREDICTIVE 303 study. Diabetes Obes. Metab. 2007 Nov. 9(6). 902-13. doi: 10.1111/j.1463-1326.2007.00804.x.
  22. Philis-Tsimikas A., Brod M., Niemeyer M., Ocampo Francisco A.M., Rothman J. Insulin degludec once-daily in type 2 diabetes: simple or step-wise titration (BEGIN: once simple use). Adv. Ther. 2013 Jun. 30(6). 607-22. doi: 10.1007/s12325-013-0036-1. 
  23. Riddle M.C., Bolli G.B., Home P.D., Bergenstal R.M., Ziemen M., Muehlen-Bartmer I., Wardecki M. et al. Efficacy and Safety of Flexible Versus Fixed Dosing Intervals of Insulin Glargine 300 U/mL in People with Type 2 Diabetes. Diabetes Technol. Ther. 2016 Apr. 18(4). 252-7. doi: 10.1089/dia.2015.0290. 
  24. Gerstein H.C., Yale J.F., Harris S.B., Issa M., Stewart J.A., Dempsey E. A randomized trial of adding insulin glargine vs. avoidance of insulin in people with Type 2 diabetes on either no oral glucose-lowe–ring agents or submaximal doses of metformin and/or sulphonylureas. The Canadian INSIGHT (Implementing New Strategies with Insulin Glargine for Hyperglycaemia Treatment) Study. Diabet Med. 2006 Jul. 23(7). 736-42. doi: 10.1111/j.1464-5491.2006.01881.x. 
  25. Yale J.F., Berard L., Groleau M., Javadi P., Stewart J., Harris S.B. TITRATION: A Randomized Study to Assess 2 Treatment Algorithms with New Insulin Glargine 300 units/ml. Can. J. Diabetes. 2017 Oct. 41(5). 478-484. doi: 10.1016/j.jcjd.2017.06.007. 
  26. Bae J.H., Ahn C.H., Yang Y.S., Moon S.J., Kwak S.H., Jung H.S., Park K.S., Cho Y.M. Efficacy and Safety of Self-Titration Algorithms of Insulin Glargine 300 units/mL in Individuals with Uncontrolled Type 2 Diabetes Mellitus (The Korean TITRATION Study): A Randomized Controlled Trial. Diabetes Metab. J. 2022 Jan. 46(1). 71-80. doi: 10.4093/dmj.2020.0274.
  27. Trief P.M., Cibula D., Rodriguez E., Akel B., Weinstock R.S. Incorrect Insulin Administration: A Problem That Warrants Attention. Clin Diabetes. 2016 Jan. 34(1). 25-33. doi: 10.2337/diaclin.34.1.25. 
  28. Kuritzky L., Reid T.S., Wysham C.H. Practical Guidance on Effective Basal Insulin Titration for Primary Care Providers. Clin. Diabetes. 2019 Oct. 37(4). 368-376. doi: 10.2337/cd18-0091. 
  29. Shaefer C., Reid T., Vlajnic A., Zhou R., DiGenio A. Fasting versus postprandial hyperglycemia as a treatment target to lower elevated hemoglobin A1C. Endocr. Pract. 2015 Dec. 21(12). 1323-32. doi: 10.4158/EP14498.OR. 
  30. Reid T., Gao L., Gill J., Stuhr A., Traylor L., Vlajnic A., Rhinehart A. How much is too much? Outcomes in patients using high-dose insulin glargine. Int. J. Clin. Pract. 2016 Jan. 70(1). 56-65. doi: 10.1111/ijcp.12747. 
  31. Umpierrez G.E., Skolnik N., Dex T., Traylor L., Chao J., Shaefer C. When basal insulin is not enough: A dose-response relationship between insulin glargine 100 units/ml and glycaemic control. Diabetes Obes. Metab. 2019 Jun. 21(6). 1305-1310. doi: 10.1111/dom.13653. 
  32. Yang W., Dong X., Li Q., Cheng Z., Yuan G., Liu M., et al.; LixiLan-O-AP trial investigators. Efficacy and safety benefits of iGlarLixi versus insulin glargine 100 U/ml or lixisenatide in Asian Pacific people with suboptimally controlled type 2 diabetes on oral agents: The LixiLan-O-AP randomized controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 2022 Aug. 24(8). 1522-1533. doi: 10.1111/dom.14722.
  33. Yuan X., Guo X., Zhang J., Dong X., Lu Y., Pang W., et al.; LixiLan-L-CN investigators. Improved glycaemic control and weight benefit with iGlarLixi versus insulin glargine 100 U/mL in Chinese people with type 2 diabetes advancing their therapy from basal insulin plus oral antihyperglycaemic drugs: Results from the LixiLan-L-CN randomized controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 2022 Nov. 24(11). 2182-2191. doi: 10.1111/dom.14803.
  34. Pankiv V. Efficacy of Liraglutide Application in Patients with Diabetes Mellitus Type 2 and Obesity in Real Clinical Practice. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2014. 62. 91-101. (in Ukrainian). https://doi.org/10.22141/2224-0721.6.62.2014.76942.
  35. Rosenstock J., Blonde L., Aroda V.R., Frias J., Souhami E., Ji C., Niemoeller E., Del Prato S. Switching to iGlarLixi versus continuation of a daily or weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA) in insufficiently controlled type 2 diabetes: A LixiLan-G trial subgroup analysis by HbA1c and GLP-1 RA use at screening. Diabetes Obes. Metab. 2021 Jun. 23(6). 1331-1341. doi: 10.1111/dom.14345.
  36. Hramiak I., Gerstein H.C., Leiter L.A., Yale J.F., Bajaj H.S., Stewart J., et al. Comparing a daily versus weekly titration algorithm in people with type 2 diabetes switching from basal insulin to iGlarLixi in the LixiLan ONE CAN randomized trial. Diabetes Obes. Metab. 2022 Oct. 24(10). 1998-2007. doi: 10.1111/dom.14787. 
  37. Kushnarova N., Zinych O., Korpachev V., Kovalchuk A., Prybyla O., Shyshkan-Shishova K. Decrease in the efficacy of glucagon-like peptide-1 receptor agonists: what is the reason? International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2021. 17(8). 637-645. (in Ukrainian). https://doi.org/10.22141/2224-0721.17.8.2021.246799.
  38. Lingvay I., Pérez Manghi F., García-Hernández P., et al; DUAL V Investigators. Effect of insulin glargine up-titration vs insulin degludec/liraglutide on glycated hemoglobin levels in patients with uncontrolled type 2 diabetes: the DUAL V randomized clinical trial. JAMA. 2016. 315(suppl 1). 898-907. doi: 10.1001/jama.2016.1252.

Вернуться к номеру