Коронавірусна хвороба COVID-19 характеризується системним запаленням з ураженням різних систем організму людини, зокрема ендокринної, серцево-судинної, нервової, опорно-рухової. На тлі інфекції COVID-19 описані випадки розвитку тиреоїдитів, недостатності надниркових залоз, цукрового діабету (ЦД). COVID-19 призводить як до нових випадків розвитку ЦД, так і до декомпенсації вже наявного захворювання [1, 2]. На жаль, у літературі поки що недостатньо висвітлюються дані щодо нових випадків розладів ендокринної системи у хворих з COVID-19, оскільки ведення цієї категорії пацієнтів відбувається в основному на рівні спеціалістів первинної ланки або фахівців, які рідко зустрічаються з ендокринною патологією [3, 4]. Тому нам здалося корисним висвітлити випадок з клінічної практики щодо діагностики гіпоренінемічного гіпоальдостеронізму, який розвинувся у пацієнта з ЦД 2-го типу після перенесеної коронавірусної хвороби.
До ендокринологічного відділення Університетської клініки Дніпровського державного медичного університету у жовтні 2021 року госпіталізовано хворого Г., 55 років, зі скаргами на зниження артеріального тиску, переважно в ранковий час, до 70–80/40–50 мм рт.ст, що супроводжується запамороченням та різкою слабкістю. Крім того, пацієнта турбували сухість у роті, оніміння стоп, судоми в нижніх кінцівках, профузне потовиділення в ділянці грудної клітки вночі.
Дані анамнезу: з 2010 року страждає на ЦД 2-го типу, отримував метформін у дозі 2000 мг на добу. Хворий мав надмірну масу тіла, не досягав компенсації вуглеводного обміну, глікований гемоглобін (HbA1c) перебував у діапазоні 8,5–9,5 %. З хронічних ускладнень виявлено діабетичну дистальну полінейропатію. У грудні — січні 2021 року пацієнт переніс COVID-19, лікувався парацетамолом 1500 мг на добу протягом тижня. На тлі інфекції розвинувся кетоз, знизилася маса тіла на 12 кг, у зв’язку з чим пацієнта було переведено на базисно-болюсну інсулінотерапію (тресиба 22 ОД увечері, новорапід 6–10 ОД залежно від кількості вуглеводів тричі на день). З лютого 2021 р. пацієнт відзначав зниження артеріального тиску до 80–90/50–60 мм рт.ст., переважно в ранковий час. До захворювання на COVID-19 пацієнт мав нормальний рівень артеріального тиску. Ендокринолог призначив дослідження ТТГ (2,31 мкМО/мл), кортизолу плазми (12,4 мкг/дл), калію (4,7 ммоль/л), натрію (141 ммоль/л). Усі отримані результати перебували в межах референсних значень. Об’єктивно: нормостенічної статури, зріст — 184 см, вага — 79 кг, ІМТ — 23 кг/м2. Шкірні покриви звичайного кольору, помірно сухі. При аускультації серця визначається правильний ритм, приглушеність тонів, АТ — 70/40 мм рт.ст., ЧСС — 86 за 1 хв. Під час обстеження органів дихання, шлунково-кишкового тракту, сечовидільної системи патології не виявлено. Відзначається гіперкератоз стоп, порушення тактильної та температурної чутливості у них. Пульсація судин тилу стоп збережена. Периферичних набряків немає.
Результати лабораторних та інструментальних обстежень (жовтень 2021 р.). Загальний аналіз крові без клінічно значимих змін. В аналізі сечі визначалася ацетонурія (++). Глікемія натще в межах 7,0–11 ммоль/л, постпрандіальна — 8–14 ммоль/л. Результати проведених біохімічних досліджень наведені у табл. 1.
У біохімічному аналізі крові виявлено дисліпідемію, помірне підвищення активності печінкових ферментів, в аналізі сечі — мікроальбумінурію. Пацієнт оглянутий офтальмологом, дані офтальмоскопії: у парамакулярній ділянці сітківки обох очей помірна кількість мікроаневризм, поодинокі точкові інтраретинальні геморагії. Висновок: діабетична непроліферативна ретинопатія обох очей. Під час проведення УЗД черевної порожнини виявлено ознаки жирової інфільтрації печінки.
Діагноз клінічний: цукровий діабет 2-го типу, середнього ступеня тяжкості у стані декомпенсації. Діабетична нефропатія. ХХН II стадії. Діабетична непроліферативна ретинопатія. Діабетична дистальна сенсорно-моторна нейропатія. Стеатогепатоз. Дисліпідемія.
З урахуванням розвитку у пацієнта артеріальної гіпотензії нами було проведено диференціальну діагностику із кардіоваскулярною автономною нейропатією та хворобою Аддісона.
При проведенні диференціальної діагностики з автономною нейропатією ми аналізували варіабельність серцевого ритму при реєстрації ЕКГ (тест «глибоке дихання», проба Вальсальви), холтерівське моніторування ЕКГ, оцінювали інтервал QTc (коригований інтервал QT) за допомогою формули Базетта. Під час проведення тесту «глибоке дихання» співвідношення RR на видиху та RR на вдиху 1,05 (норма ≥ 1,2). При цьому різниця ЧСС на вдиху та видиху становила 10 уд/хв (нормальна різниця — понад 15 уд/хв). Під час проведення проби Вальсальви пацієнт здійснював форсований видих у трубку, з’єднану з монометром, підтримуючи тиск 40 мм рт.ст. протягом 15 с, потім дихав вільно. Коефіцієнт Вальсальви розраховувався як відношення максимального інтервалу RR у перші 20 секунд після проби до мінімального інтервалу RR під час проби і дорівнював 1,08 (у нормі коефіцієнт Вальсальви ≥ 1,21). Подовження інтервалу QTc на ЕКГ не виявлено, тривалість QTc становила 425 мс. Під час холтерівського моніторування ЕКГ виявлено зниження циркадного індексу до 1,1 (норма 1,24–1,44). Таким чином, у пацієнта мало місце зниження показників варіабельності ритму серця, що свідчить про наявність кардіоваскулярної форми автономної нейропатії.
Підтверджуються вегетативні порушення скаргами пацієнта на профузне потовиділення в ділянці грудної клітки вночі на тлі нормоглікемії. При активному опитуванні пацієнта також виявлено скарги на виражену сухість шкіри та знижене потовиділення в ділянці нижніх кінцівок. Таким чином, у хворого відзначалися прояви судомоторної дисфункції.
У табл. 2 наведені дані гормональних та серологічних досліджень, що були проведені пацієнту.
Хвороба Аддісона була виключена на підставі нормальних рівнів кортизолу сироватки та добової екскреції кортизолу із сечею, а також різко зниженого рівня реніну.
Оскільки супресія реніну супроводжувалася зниженням рівня альдостерону, ми дійшли висновку про те, що причиною артеріальної гіпотензії є гіпоренінемічний гіпоальдостеронізм. Помірне підвищення адренокортикотропного гормону (АКТГ), ймовірно, свідчить про його певний вплив на секрецію альдостерону та існування зворотного зв’язку між АКТГ та альдостероном.
Отже, на підставі наявності у хворого артеріальної гіпотензії, результатів лабораторних досліджень, що включають зниження рівня альдостерону та низьку концентрацію реніну плазми, проведеної диференціальної діагностики було встановлено заключний клінічний діагноз: цукровий діабет 2-го типу зі схильністю до кетозу, тяжка форма у стані декомпенсації. Діабетична нефропатія. ХХН II стадії. Діабетична непроліферативна ретинопатія. Діабетична дистальна сенсорно-моторна нейропатія. Вегетативна полінейропатія. Гіпоренінемічний гіпоальдостеронізм. Стеатогепатоз. Дисліпідемія.
У стаціонарі пацієнт отримував лікування: α-ліпоєва кислота 600 мг на добу внутрішньовенно, солудексид 600 ЛО внутрішньом’язово щоденно, аторвастатин 20 мг на добу. Пацієнту було призначено замісну терапію мінералокортикоїдами: флудрокортизон 50 мкг після сніданку. Було рекомендовано заповнення щоденника самоконтролю артеріального тиску (АТ), через 2 тижні контроль натрію, калію, візит до клініки.
Пацієнт відвідав клініку через 2 тижні після початку приймання флудрокортизону. Аналіз щоденника самоконтролю АТ показав, що рівень АТ у ранковий час у 60 % вимірювань становив 85–95/60–65 мм рт.ст., у 40 % вимірювань АТ на рівні 80/50 мм рт.ст., при цьому пацієнт продовжував відчувати слабкість, запаморочення. Протягом дня рівень АТ перебував у межах 90–100/60–65 мм рт.ст. При об’єктивному огляді були відсутні ознаки затримки рідини. Рівень електролітів: натрій — 143 ммоль/л, калій — 4,5 ммоль/л. Пацієнту було рекомендовано збільшити дозу флудрокортизону до 100 мкг після сніданку.
Пацієнт відвідав клініку через 4 тижні приймання флудрокортизону, доза якого становила 100 мкг на добу. Щоденник самоконтролю АТ показав, що у 80 % ранкових вимірювань АТ становив 90–100/60–65 мм рт.ст., у 20 % вимірювань АТ 80/50 мм рт.ст., протягом дня — 100–105/60–65 мм рт.ст. Під час огляду пацієнта периферичні набряки не виявлені. Рівень електролітів перебував у діапазоні референсних значень: натрій — 142 ммоль/л, калій — 4,6 ммоль/л. Пацієнту було рекомендовано подальше збільшення дози флудрокортизону до 150 мкг/добу (100 мкг після сніданку та 50 мкг о 16:00). Рекомендовано продовжити ведення щоденника самоконтролю АТ, огляд та контроль електролітів через 2 тижні.
Наступний огляд пацієнта відбувся через 6 тижнів приймання мінералокортикоїдів на тлі поточної дози 150 мкг флудрокортизону на добу. Нами відзначено позитивну динаміку у загальному стані пацієнта, а саме: стабілізувалися цифри АТ, не турбують слабкість та запаморочення в ранковий час. Згідно з даними щоденника самоконтролю, рівень АТ у ранковий час 90–100/60–65 мм рт.ст., протягом дня — 100–110/60–65 мм рт.ст. Під час об’єктивного огляду не було симптомів затримки рідини. Рівні натрію, калію перебували у межах норми.
Надалі пацієнта було оглянуто через 8 тижнів приймання мінералокортикоїдів, виявлено тенденцію до підвищення АТ у другій половині дня до 140–150/80–90 мм рт.ст., у зв’язку з чим доза флудрокортизону була зменшена до 100 мкг одноразово після сніданку.
Через рік спостереження (жовтень 2022 р.) стан пацієнта стабільний, отримує базисно-болюсну інсулінотерапію (тресиба 22 ОД ввечері, новорапід 6–10 ОД перед основними прийомами їжі), флудрокортизон 100 мкг після сніданку, аторвастатин 20 мг.
Об’єктивно: ІМТ — 21,4 кг/м2. Ритм серця правильний, ЧСС — 80 за 1 хв, рівень АТ у положенні сидячи становив 110/80 мм рт.ст. Периферичні набряки не визначалися. Патології органів дихання, сечовиділення, шлунково-кишкового тракту не виявлено. Результати лабораторних досліджень: калій — 4,73 ммоль/л; натрій — 142 ммоль/л.
Обговорення
Нами наведений клінічний випадок пацієнта з ЦД 2-го типу, який переніс інфекцію COVID-19, після якої, по-перше, постала потреба у проведенні базисно-болюсної інсулінотерапії, по-друге, виникла виражена артеріальна гіпотензія.
Механізм пошкодження β-клітин підшлункової залози у хворого є дискутабельним. Проаналізувавши особливості перебігу ЦД, ми виявили гострий початок захворювання у віці 44 роки з вираженою гіперглікемією та кетозом, що потребували проведення інсулінотерапії, надалі протягом тривалого часу потреба в інсулінотерапії була відсутня і пацієнт приймав метформін, маючи надмірну масу тіла, відсутність антитіл до антигенів β-клітин. На підставі класифікації ЦД, прийнятої ВООЗ у 2019 році [5], ми встановили діагноз: цукровий діабет 2-го типу зі схильністю до кетозу. Ця форма ЦД супроводжується різним ступенем дефіциту інсуліну.
Також неможливо виключити вплив SARS-CоV-2 на інкреторну функцію β-клітин підшлункової залози. Відомо, що коронавірус SARS-CоV-2 проникає в клітину за допомогою рецептора ангіотензинперетворюючого ферменту 2 (АПФ2) та трансмембранної серинової протеази 2 (ТСП2). Експресія рецепторів АПФ2 і ТСП2 виявлена практично у всіх ендокринних залозах: гіпоталамусі, гіпофізі, щитоподібній залозі, надниркових залозах, підшлунковій залозі, яєчках, що робить ці органи чутливими до SARS-CоV-2 [1, 6, 7]. Таким чином, можна припустити тропність SARS-CоV-2 до β-клітин острівців Лангерганса та безпосередній вплив вірусу на інкреторну функцію підшлункової залози.
З огляду на розвиток артеріальної гіпотензії після перенесеної інфекції COVID-19, яка супроводжувалася низькою концентрацією реніну та альдостерону плазми, при цьому глюкокортикоїдсинтезуюча функція надниркових залоз була збережена, встановлено діагноз «гіпоренінемічний гіпоальдостеронізм» і призначено замісну терапію флудрокортизоном. Дозу флудрокортизону титрували від 50 до 150 мкг на добу, при цьому моніторували артеріальний тиск, симптоми затримки рідини та електроліти крові.
Артеріальна гіпотензія є нечастим симптомом у пацієнтів із ЦД, у разі її появи необхідно виключити гіпоренінемічний гіпоальдостеронізм, який є клінічним синдромом, пов’язаним з неадекватним синтезом реніну, а також вторинним дефіцитом мінералокортикоїдів. До причин гіпоренінемічного гіпоальдостеронізму належать:
— хронічна хвороба нирок, що розвинулася на фоні діабетичної нефропатії, хронічних тубулоінтерстиціальних захворювань, гломерулонефриту;
— прийом медикаментів: нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), інгібіторів АПФ, інгібіторів ангіотензину II, прямих інгібіторів реніну, калійзберігаючих діуретиків, гепарину, інгібіторів кальциневрину;
— нирковий канальцевий ацидоз IV типу.
Необхідно відзначити, що будь-який стан, при якому порушена ренін-ангіотензин-альдостеронова вісь, потенційно може призвести до ниркового канальцевого ацидозу IV типу, тому «гіпоренінемічний гіпоальдостеронізм» та «нирковий канальцевий ацидоз IV типу» вважаються синонімами.
Механізм розвитку гіпоренінемічного гіпоальдостеронізму у пацієнтів із ЦД до кінця не вивчений. Передбачається, що ключовим механізмом є гіпоренінемія на тлі пошкодження юкстагломерулярного апарату та порушення конверсії прореніну в активний ренін. Субстратом для цих патологічних процесів є діабетична нефропатія з безпосереднім ураженням клубочкового апарату, а також автономна нейропатія, а саме пригнічення її симпатичного відділу (у нормі стимуляція β-адренорецепторів призводить до вивільнення реніну) [8]. Диференціальна діагностика різних форм гіпоальдостеронізму потребує дослідження активності реніну, альдостерону та кортизолу.
Серед причин гіпоренінемічного гіпоальдостеронізму, наявних у представленого пацієнта, можна виділити ЦД та хронічні ускладнення — діабетичну нефропатію та автономну нейропатію, а також перенесену інфекцію COVID-19 та прийом НПЗП. Особливий внесок у розвиток цього ускладнення, на нашу думку, зробила автономна нейропатія, симптоми якої прогресували після інфекції COVID-19. Так, у пацієнта спостерігалися різноманітні клінічні прояви вегетативної дисфункції: судомоторна дисфункція, кардіоваскулярні порушення. При цьому судомоторна дисфункція свідчила про ураження симпатичних утворень спинного мозку, прояви парасимпатичної недостатності були виявлені на етапі діагностики кардіоваскулярної форми автономної нейропатії при проведенні тесту «глибоке дихання», проби Вальсальви, холтерівського моніторування ЕКГ.
Гіпоренінемічний гіпоальдостеронізм частіше асоційований з гіперкаліємією, однак у літературі також описані нормо- та гіпокаліємічні варіанти [8–10]. У поданому нами клінічному випадку відзначався нормокаліємічний варіант. Найімовірніше, існує комбінація механізмів, які запускають гіпоренінемічний гіпоальдостеронізм у пацієнтів із ЦД.
Ми сподіваємося, що опис цього випадку буде корисним як у практиці сімейного лікаря, так і в роботі інших фахівців, які займаються лікуванням та реабілітацією пацієнтів з COVID-19.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Отримано/Received 07.02.2023
Рецензовано/Revised 09.03.2023
Прийнято до друку/Accepted 16.03.2023
/75.jpg)
/76.jpg)