Мобильная версия

Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 13, №1, 2023

Ефективність комбінованого лікування вторинного гіперпаратиреозу у хворих на хронічну хворобу нирок у додіалізному періоді

Авторы: Мартинюк Л.П., Шершун О.І., Мальська Т.Л.
ДВНЗ «Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського МОЗ України», м. Тернопіль, Україна

Рубрики: Ревматология, Травматология и ортопедия

Разделы: Справочник специалиста

Актуальність. Загальновідомо, що у хворих на хронічну хворобу нирок (ХХН) відбуваються порушення мінерального обміну й кісткового ремоделювання, що призводить до ренальної остеодистрофії та її ускладнень, найчастішою причиною яких є вторинний гіперпаратиреоз. Метою дослідження було оцінити ефективність комплексного лікування вторинного гіперпаратиреозу у хворих на ХХН у додіалізному періоді з використанням активного метаболіту вітаміну D альфакальцидолу та кверцетину. Матеріали та методи. У дослідження включено 61 хворого з ХХН 3–4-ї ст. віком від 20 до 78 років. Пацієнти були розподілені на дві групи: 35 хворих отримували комбіновану терапію активними метаболітами вітаміну D і гранулами кверцетину, 26 хворих отримували стандартну терапію карбонатом кальцію. Визначали показники кальцій-фосфорного обміну, активності лужної фосфатази фотоколориметричним методом, концентрацію паратиреоїдного гормона (ПТГ) — імуноферментним методом. Статистичну обробку проводили за допомогою програми Statistica 5.0 (StatSoft Inc., США). Результати. Встановлено, що призначення альфакальцидолу в дозі 0,25–0,5 мкг/д та гранул кверцетину по 1,0 г тричі на добу не лише забезпечувало нормалізацію показників кальцій-фосфорного обміну, корекцію рівня ПТГ, але й справляло виражений аналгезуючий ефект порівняно з хворими, які отримували монотерапію карбонатом кальцію. Висновки. Комбіноване лікування з використанням альфакальцидолу та гранул кверцетину у хворих на ХХН у додіалізному періоді сприяє нормалізації кальцій-фосфорного обміну, корекції вторинного гіперпаратиреозу та має аналгезуючий ефект.

Background. It is well known that chronic kidney disease (CKD) patients develop mineral and bone disturbances which lead to the development of renal osteodystrophy and its complications. Secondary hyperthyroidism is the main reason for the development of mineral and bone disoders in these patients. The purpose of the study was to evaluate the efficacy of combined therapy with Alfacalcidol and Quercetin in the treatment of secondary hyperthyroidism in pre-dialysis CKD patients. Materials and methods. 61 patients with CKD 3 and 4 stages aged 20–78 years were included in the study. Patients were divided into 2 groups: 35 patients received combined treatment with Alfacalcidol and Quercetin granules, and 26 patients received standard treatment with calcium carbonate. Indices of calcium, phosphorus, magnesium, and alkaline phosphatase were analyzed by photocolometry method and parathyroid hormone (PTH) by immune assay method. Statistical analysis was performed in the Statistica 5.0 program (StatSoft Inc., USA). Results. It was shown that intake of Alfacalcidol (0,25–0,5 mcg daily) and Quercetin granules 1.0 g three times per day provided normalization of calcium-phosphorous homeostasis, correction of hyperthyroidism but also has pronounced analgesic effect as compared with patients receiving monotherapy with calcium carbonate. Conclusions. Combined treatment with Alfacalcidol and Quercetin granules in predialysis CKD patients with secondary hyperthyroidism leads to calcium and phosphorus metabolism normalization, correction of secondary hyperthyroidism, and has an analgesic effect.

Ключевые слова

хронічна хвороба нирок; мінерально-кісткові порушення; вторинний гіперпаратиреоз

chronic kidney disease; mineral and bone disorders; secondary hyperthyroidism

doi: http://dx.doi.org/10.22141/pjs.13.1.2023.356

Вступ

При хронічній хворобі нирок (ХХН) за умови порушення їх функції пацієнти страждають від великої кількості ускладнень, пов’язаних прямо чи опосередковано як зі станом уремії, так i з особливостями патогенетичного лікування. Незважаючи на значний прогрес у розумінні патогенезу ниркової остеодистрофії, досягнутий останніми роками, ускладнення з боку кістково-суглобового апарату залишаються однією з найважливіших проблем [1]. Ниркова остеодистрофія — це ураження кісткової тканини та порушення кальцій-фосфорного обміну, які розвиваються при захворюваннях нирок унаслідок прогресуючої втрати їх функцій і є проявом мінерально-кісткових порушень, асоційованих з ХХН [2].

Основні прояви порушень кальцій-фосфорного обміну вперше ґрунтовно описані 50 років тому Emerson, Becman (1945), Hooft та співавт. (1960), Jones та співавт. (1967). Проте донедавна порушення мінерального й кісткового метаболізму вважали відносно нечастим синдромом хронічної ниркової недостатності (ХНН), оскільки до широкого впровадження в клініку діалізу й трансплантації нирок хворі помирали ще до того, як розвивались тяжкі ураження скелета. Пролонгування ХНН обумовило збільшення частоти уражень опорно-рухового апарату, а проведені дослідження, які встановили тісний зв’язок між порушеннями кальцій-фосфорного обміну, прогресуванням гіперпаратиреозу й смертністю хворих на термінальну ХНН [3], визначили істотне зростання інтересу до вивчення даної проблеми.

Так, у 2003 році робочою групою NKF K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) прийнято цільові рівні показників кальцій-фосфорного обміну згідно зі стадіями ХХН, а в 2009 році організацією KDIGO® (Kidney Disease Improving Global Outcomes) було введено термін і класифікацію мінеральних та кісткових порушень при ХХН — ХХН-МКП. У дослідженнях останніх років доведено, що вищі або нижчі від цільових рівні паратиреоїдного гормона (ПТГ), кальцію та фосфору тісно корелюють із зростанням смертності нефрологічних пацієнтів [4–6]. Так, згідно з даними J. Floege, у пацієнтів з ХХН VД стадії, у яких рівень ПТГ перевищує 600 пг/мл, ризик смерті зростає вдвічі порівняно із особами, у яких рівень ПТГ перебуває в цільових межах. З іншого боку, у хворих на ХХН VД стадії, у яких рівень ПТГ є нижчим ніж 75 пг/мл, відмічене зростання ризику смерті на 50 % [3, 7].

Основними проявами метаболічного ураження кісток у хворих на ХНН є остеодистрофія із високим обміном у кістковій тканині, або гіперпаратиреоїдна хвороба кісток, і остеодистрофія з низьким рівнем обміну в кістковій тканині, яка розвивається при низькому, нормальному чи незначно підвищеному рівні ПТГ [8, 9].

Вторинний гіперпаратиреоз є найважливішим фактором, що зумовлює високу частоту кісткової патології при ХНН, оскільки є предиктором розвитку метаболічної хвороби кісток з високим рівнем ремоделювання.

Вторинний гіперпаратиреоз розвивається вже на ранніх стадіях ниркової недостатності при зниженні швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) менше ніж 60 мл/хв [10, 11].

Однією із основних причин, які призводять до гіперпаратиреозу, є дефіцит активної форми вітаміну D [8, 12, 13]. Прогресування нефросклерозу при ХНН поглиблює порушення процесів гідроксилювання кальцидіолу 25(OH)D3 у 1-му положенні, унаслідок чого знижується або цілком пригнічується продукція активної форми вітаміну D3 — кальцитріолу. Абсолютне чи відносне зниження синтезу кальцитріолу — можливо, найважливіше первинне відхилення від норми — призводить до зменшення всмоктування кальцію в тонкому кишечнику та реабсорбції в нирках i, відповідно, до гіпокальціємії, яка в поєднанні з низькою концентрацією кальцитріолу є потужним стимулятором секреції ПТГ i, як наслідок, розвитку гіперпаратиреозу.

Оскільки ключова роль у розвитку вторинного гіперпаратиреозу при ХНН належить абсолютному дефіциту 1,25(ОН)2D3, використання активного метаболіту вітаміну D3 кальцитріолу та його аналогів є патогенетично обґрунтованим методом корекції гіпокальціємії та гіперпаратиреозу. Основними механізмами їх дії є посилення всмоктування кальцію з кишечника, пригнічення надмірної секреції ПТГ, активація функції остеобластів і темпів кісткового ремоделювання, пригнічення підвищеної кісткової резорбції, поліпшення нервово-м’язової провідності, скорочення та релаксації м’язів, гальмування кістково-резорбтивної дії прозапальних цитокінів і відновлення редукованого апоптозу в процесі ремоделювання кістки (підвищення TGF-β). Існує низка експериментальних і клінічних досліджень переважно щодо двох метаболітів вітаміну D — кальцитріолу та альфакальцидолу. Кальцитріол ефективніший щодо посилення абсорбції кальцію та фосфору. Проте побічним ефектом кальцитріолу є поглиблення гіперфосфатемії. Активний метаболіт вітаміну D альфакальцидол — 1α(ОН)D3 вже містить гідроксильну групу в 1-му положенні, що виключає необхідність гідроксилювання його в нирках. Щоб перетворитися в активну форму, 1α(ОН)D3 повинен пройти лише один етап метаболізму — гідроксилюватися в –25-му положенні в печінці за участю 25-гідросилази.

Призначення пацієнтам з ХНН 1,25(ОН)2D3 або 1α(ОН)D3 приводить до зменшення болю в кістках і м’язах, підвищення рівня кальцію та фосфору, зниження рівнів лужної фосфатази (ЛФ) і ПТГ у сироватці крові, поліпшення якості кісткової тканини. Успішне лікування ренальної остеодистрофії за допомогою 1,25(ОН)2D3 або 1α-ОН-D3 (у дозі 1–2 мкг/д) залежить від тривалості курсу лікування (не менше ніж 6–12 міс.) і від початкової концентрації в крові кальцію, активності ЛФ, ПТГ, а також наявності діалізної остеомаляції. Ефективність 1,25(ОН)2D3 і 1αОНD3 щодо мінералізації кісткової тканини ґрунтується на пригніченні секреції ПТГ і здатності нормалізувати рівень кальцію в крові [13].

При вивченні різних режимів використання альфакальцидолу у 2000 пацієнтів із ХНН [14] було виявлено однакову здатність зменшувати рівень ПТГ, при цьому відсутність істотного впливу на рівень кальцію та фосфору як щоденного безперервного прийому малих доз (0,25 мкг) альфакальцидолу, інтермітуючого режиму пероральної терапії альфакальцидолом (0,5–1,0 мкг через день), так і пульс-терапії препаратом 1 раз на тиждень. Гістомофометричні дослідження, проведені через 6 місяців після початку лікування альфакальцидолом, підтвердили нормалізацію метаболізму кісткової тканини [14, 15]. На сьогодні не існує одностайної думки щодо ефективних схем лікування вторинного гіперпаратиреозу у хворих на хронічну хворобу нирок в додіалізному періоді, що зумовлює актуальність вивчення цієї проблеми.

Метою дослідження стало порівняння ефективності комплексного лікування вторинного гіперпаратиреозу у хворих на ХХН у додіалізному періоді з використанням солей кальцію та активного метаболіту вітаміну D альфакальцидолу та гранул кверцетину.

Матеріали та методи

Об’єкт дослідження

В одномоментному одноцентровому дослідженні на базі нефрологічного відділення Тернопільської обласної клінічної лікарні обстежено 61 хворого з ХХН 3–4-ї ст. віком від 20 до 78 років за стандартизованою методикою, загальноприйнятою для нефрологічного хворого.

Дослідження проводили відповідно до умов Гельсінської декларації за схвалення Комісії з питань етики Тернопільської обласної клінічної лікарні (протокол № 23 від 11.12.2019 р.). Усі обстежені підписали добровільну інформовану згоду на участь у цьому дослідженні.

Методи дослідження

Стадії ХХН визначали згідно з KDIGO (2012) [17]. При обстеженні хворих брали до уваги ступінь больових відчуттів, загальну слабкість, головний біль, сухість шкіри, свербіж шкірних покривів. Під час вивчення скарг хворих використовували оціночну шкалу, в якій відсутність скарг відповідала 0 балів, мінімальні скарги — 1 балу, скарги середньої інтенсивності — 2 балам, виражені скарги — 3 балам. Інтенсивність больового синдрому в нижньому відділі спини оцінювали за візуально-аналоговою шкалою в сантиметрах та за рівнем вживання аналгетичних засобів. Оцінку проводили за бальною шкалою: 0 балів — аналгетики та нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) не вживаються; 1 бал — вживання аналгетиків або НПЗЗ 1–3 рази на тиждень, 2 бали — вживання аналгетиків або НПЗЗ щоденно; 3 бали — вживання аналгетиків або НПЗЗ кілька разів на день.

З метою дослідження мінерального обміну визначали концентрацію загального кальцію, неорганічного фосфору та магнію в сироватці крові, добову екскрецію кальцію та фосфору із сечею, користуючись фотоколориметричними методиками. Для встановлення активності остеосинтетичних процесів у кістковій тканині визначали активність ЛФ фотоколориметричним методом. Визначення концентрації інтактного ПТГ у сироватці крові (іПТГ) проводили за допомогою набору I-PTH ELISA, використовуючи метод імуноферментного аналізу.

У всіх хворих виявлено ознаки ренальної остеодистрофії з високим рівнем ремоделювання, причиною якої був вторинний гіперпаратиреоз. У крові таких пацієнтів мали місце істотно підвищений порівняно з цільовим значенням рівень ПТГ, гіпокальціємія, гіпокальціурія, гіперфосфатемія, гіпер- або нормомагніємія, збільшена активність ЛФ.

Методи лікування

Тридцяти п’яти хворим на ХНН з вторинним гіперпаратиреозом (основна група) з метою корекції кальцій-фосфорного обміну та оптимізації формування кісткової тканини призначали комплексну модифіковану терапію, яка включала активний метаболіт вітаміну D (альфакальцидол), препарати солей кальцію та ізофлавоноїд кверцетин. Така схема лікування, у якій як базисна патогенетична терапія, спрямована на корекцію порушеного кальцій-фосфорного метаболізму, використовуються альфакальцидол і солі кальцію, а ізофлавоноїд кверцетин застосовують як препарат, що впливає на процеси кісткового ремоделювання, з нашої точки зору, дозволяє істотно впливати на клінічні симптоми захворювання й стан кісткової тканини. Запропонований варіант комплексної терапії впливає на основні патогенетичні ланки патологічного процесу й відповідає сучасним уявленням про принципи лікування метаболічних остеопатій.

Дозу активних метаболітів вітаміну D призначали залежно від вихідних рівнів фосфору та кальцію крові, контроль цих показників проводили двічі на місяць. Якщо рівень фосфору перевищував 1,8 ммоль/л, призначали дієту з обмеженим умістом фосфатів з розрахунку вмісту елементарного фосфору в раціоні менше ніж 3000 мг на тиждень (400–450 мг/д) і препарати, що зв’язують фосфор, — севеламеру гідрохлорид по 800 мг суворо під час кожного вживання їжі. Таку терапію продовжували до зниження концентрації фосфору менше ніж 1,78 ммоль, після чого призначали модифіковану терапію, яка включала альфакальцидол. Якщо мала місце гіпокальціємія (1,8–2,01 ммоль/л), солі кальцію призначали з розрахунку 1000 мг елементарного кальцію на добу (карбонат кальцію 500 мг під час їжі) одночасно з альфакальцидолом. За умови помірної гіпокальціємії чи нормальної концентрації кальцію та при помірній гіперфосфатемії (1,6–1,7 ммоль/л) призначали 1000 мг елементарного кальцію (по 500 мг двічі на добу). У цілому дозу кальцію розраховували, ґрунтуючись на рекомендації щодо вживання 30 мг/кг кальцій-елемента на добу, з огляду на вживання цього елемента з продуктами харчування [2].

Початкову дозу альфакальцидолу підбирали з урахуванням вихідного рівня фосфору, кальціємії та рівня ПТГ у крові, причому якщо концентрація кальцію перевищувала 2,01 ммоль/л, призначали 0,25 мкг альфакальцидолу через день, при концентрації кальцію 1,8–2 ммоль/л — 0,5 мкг через день, якщо рівень кальцію був нижчим за 1,8 ммоль/л — призначали 0,75 мкг альфакальцидолу через день. Лікування альфакальцидолом здійснювали під контролем визначення концентрацій кальцію, фосфору та ПТГ крові. Якщо рівень кальцію збільшувався до 2,48 ммоль/л, дозу альфакальцидолу зменшували до 0,25 мкг 1 раз на тиждень. У разі виникнення гіперфосфатемії альфакальцидол відміняли, призначали дієту із зменшеним вмістом фосфору та севеламеру гідрохлорид по 800–1600 мг г під час кожного вживання їжі. Таке лікування продовжували до нормалізації концентрації фосфору, після чого знову призначали модифіковану терапію альфакальцидолом і солями кальцію, виходячи з рівнів кальцію та ПТГ у крові.

Результати лікування порівнювали з групою хворих (26 осіб, група порівняння), які отримували лікування карбонатом кальцію в дозі 1000 мг кальцій-елемента на добу. Усім пацієнтам була надана інформація про можливі побічні дії рекомендованих препаратів та отримана їх згода на проведення лікування. Тривалість лікування становила 12 місяців в обох групах хворих.

Статистичний аналіз

Статистичну обробку даних виконували у програмі Statistica 5.0 (StatSoft Inc., СШA). Усі дані перевіряли на відповідність нормальному розподілу (за критерієм Шапіро — Уїлка). Оцінку вірогідності відмінностей середніх величин для вибірок із нормальним розподілом проводили з використанням критерію Стьюдента. При порівнянні показників, розподіл яких не відповідав закону нормальності, у двох незалежних групах використано U-критерій Манна — Уїтні (MW), для залежних вибірок застосовували критерій Вілкоксона, для множинного порівняння (3 групи й більше) застосовували аналізи Крускала — Уолліса та Фрідмана. Для порівняння частотних величин використовували χ2-критерій Пірсона (Chi-sguare Pearson). У всіх процедурах статистичного аналізу розраховували показник вірогідності (р). За критичний рівень приймали значення р < 0,05.

Результати

Розподіл хворих за віком, статтю, ступенем порушення функції нирок наведений у табл. 1. Хворі основної групи та групи порівняння не відрізнялись між собою за віком, антропометричними характеристиками, статтю, швидкістю клубочкової фільтрації. У пацієнтів обох груп мали місце характерні клінічні ознаки ренальної остеодистрофії та гіперпаратиреозу.

Хворі обох груп не відрізнялися між собою за структурою причин, що призвели до розвитку ХХН. Найчастішою причиною ХНН був хронічний гломерулонефрит — у 30 (83,3 %) пацієнтів основної групи і в 19 (73,1 %) групи порівняння. У 5 осіб (16,7 %) основної групи та в 7 хворих (26,9 %) групи порівняння мав місце хронічний пієлонефрит.

Під впливом модифікованого лікувального комплексу відзначалася позитивна динаміка клінічних проявів хвороби у хворих основної групи (табл. 2).

Як видно з наведених даних, істотно зменшувались больові відчуття в ділянці хребта, м’язах, м’язова слабкість, а також такий прояв вторинного гіперпаратиреозу, як свербіж шкірних покривів. У хворих основної групи суттєво поліпшувався апетит, зменшувалася нудота, тобто мав місце регрес клінічних симптомів уремічної інтоксикації. У пацієнтів групи порівняння не відбувалося істотних позитивних зрушень у клінічній картині захворювання, а деякі симптоми, зокрема біль у м’язах, свербіж шкіри, нудота, мали чітку тенденцію до зростання, що свідчить про прогресування клінічних симптомів вторинного гіперпаратиреозу й уремічної інтоксикації.

Встановлено, що під впливом комплексного лікування вірогідно знижувалась інтенсивність больового синдрому в різних ділянках хребта (грудному й поперековому), чого при призначенні монотерапії карбонатом кальцію не спостерігали. Динаміка зменшення частоти виявлення больового синдрому у хворих основної групи та групи порівняння наведена на рис. 1.

В основній групі кількість хворих, які відмічали зменшення больового синдрому, наростала одночасно зі збільшенням термінів застосування комплексної терапії. При місячному застосуванні як модифікованого лікування, так і стандартної терапії карбонатом кальцію істотних відмінностей частоти виявлення больового синдрому не було (р > 0,05), проте через 3, 6 і 12 місяців застосування комплексного лікування мало місце істотне зменшення частоти виявлення болю в нижній ділянці спини у хворих основної групи.

Так, через 3 місяці лікування зменшення болю в поперековій ділянці відмітили 20 (57,1 %) хворих, через 6 місяців — 26 (74,3 %), а через 12 місяців — 30 (85,7 %). У групі порівняння максимальне зменшення частоти больового синдрому в нижній ділянці спини було відмічене через 6 місяців лікування — у 9 (34,6 %) хворих, через 12 місяців зменшення болю в цьому сегменті скелета зберігалось лише у 5 (19,2 %) пацієнтів.

Зменшення інтенсивності й частоти виявлення больового синдрому в нижній ділянці спини у хворих основної групи супроводжувалося зменшенням вживання анальгетиків (табл. 3). Як видно з таблиці, протягом перших 6 місяців під впливом модифікованої схеми терапії мало місце вірогідне зменшення рівня вживання аналгетиків з 1,5 до 0,36 бала (зменшення на 76,0 %, р < 0,001). Протягом наступних 6 місяців рівень болю істотно знизився до 0,09 бала (зменшення на 93,3 %, р < 0,001).

Індивідуальний аналіз випадків вживання знеболюючих засобів у пацієнтів основної групи показав, що в більшості хворих болі в спині прогресивно зменшувались або зникали повністю, що дало можливість повністю відмовитись від вживання знеболюючих препаратів у 30 (85,7 %) випадках і таким чином уникнути додаткового несприятливого впливу НПЗЗ на ниркову паренхіму. Під впливом стандартного лікування не відмічено вірогідних відмінностей рівнів вживання знеболюючих засобів протягом усього періоду спостереження. Лише 8 (30,8 %) хворим цієї групи вдалося утримуватися від вживання знеболюючих засобів.

Вивчено динаміку показників кальцій-фосфорного обміну під впливом модифікованого та стандартного лікувальних комплексів (табл. 4). Аналіз показників кальцій-фосфорного гомеостазу до та після лікування виявив позитивну динаміку показників електролітного обміну в основній групі хворих під впливом модифікованого лікувального комплексу. Концентрація загального кальцію вірогідно зростала, а рівень фосфатів істотно зменшувався. Вказана динаміка цих електролітів супроводжувалася вірогідним зменшенням кальцій-фосфорного добутку, рівень якого після завершення лікування досягав рекомендованих значень (нижче ніж 4,4 ммоль2/л2), що зменшувало небезпеку метастатичної кальцифікації судинної стінки та тканин. Отримана динаміка показників кальцій-фосфорного обміну супроводжувалася зменшенням інтенсивності кісткового ремоделювання, про що свідчило зниження активності ЛФ крові, яка вважається неспецифічним біохімічним маркером інтенсивності кісткоутворення. Водночас відмічалося вірогідне зменшення концентрації магнію, що опосередковано свідчить про зниження секреції ПТГ паращитоподібною залозою. Екскреція кальцію та фосфору із сечею істотно не змінювалася, незважаючи на проведене лікування.

Вивчення частотних характеристик показників, які відображають стан кальцій-фосфорного гомеостазу, порівняно з нормальними значеннями виявило наступні закономірності (табл. 5). Через 12 місяців від початку комплексної терапії у двох третин хворих з низьким рівнем загального кальцію та в половини хворих з підвищеною активністю ЛФ спостерігали їх нормалізацію. Рідше спостерігали нормалізацію рівнів фосфору (у 42,9 % хворих). Майже в двох третин пацієнтів основної групи спостерігали зниження рівня ПТГ до цільових значень, у половини (51,4 %) — зменшення активності ЛФ. У групі порівняння позитивна динаміка показників, що вивчалися, спостерігалася лише в поодиноких випадках: зниження ПТГ у 19,2 % пацієнтів, у такої ж кількості хворих мало місце підвищення рівня кальцію, зменшення концентрації неорганічних фосфатів сироватки в 11,5 % випадків. При цьому у жодного хворого не було відмічено зменшення концентрації магнію та нормалізацію активності ЛФ.

Обговорення

У більшості хворих на ХХН розвиваються суттєві порушення мінерально-кісткового обміну вже на ранніх стадіях недуги. Як показали наші дослідження, вторинний гіперпаратиреоз залишається основною причиною виникнення й прогресування змін з боку кістково-суглобового апарату та слугує предиктором формування остеодистрофії з високим рівнем кісткового ремоделювання, що узгоджується з даними інших дослідників [10, 11]. Як показує проведений нами аналіз клінічних проявів цього захворювання, основними проявами кістково-м’язових порушень у пацієнтів із ХХН є больові відчуття в ділянці хребта, м’язах, м’язова слабкість, а також такий прояв вторинного гіперпаратиреозу, як свербіж шкірних покривів. Під впливом комплексного лікування істотно зменшувалися вертебральний больовий синдром, біль у м’язах, м’язова слабкість, свербіж шкірних покривів. Позитивна динаміка інтенсивності й частоти виявлення больового синдрому в нижній ділянці спини у хворих основної групи супроводжувалася зменшенням вживання аналгетиків. Під впливом стандартного лікування не спостерігалося позитивної динаміки зрушень у клінічній картині захворювання, а деякі з них мали чітку тенденцію до зростання, що свідчить про прогресування клінічних симптомів вторинного гіперпаратиреозу.

Під впливом комплексного лікування з використанням активних метаболітів вітаміну D у поєднанні з препаратами кальцію та кверцетину мала місце позитивна спрямованість показників, які характеризують кальцій-фосфорний обмін, у вигляді нормалізації рівня кальцію, фосфору, ЛФ та зменшення рівня ПТГ до цільових значень. Істотна позитивна динаміка рівнів кальцію та фосфору є, на нашу думку, надзвичайно важливим фактором, оскільки усуває патогенетичну основу для прогресування гіперпаратиреозу, що підтверджується виявленою позитивною динамікою рівня ПТГ, концентрація якого вірогідно знижувалася, однак залишалася в межах цільового рівня.

Вірогідне зменшення концентрації магнію, з іншого боку, опосередковано свідчить про зниження секреції ПТГ. Відсутність динаміки в екскреції кальцію та фосфору із сечею ми вважаємо закономірною, оскільки в цій групі переважали пацієнти з тяжким порушенням функції нирок, а отже, вираженим нефросклерозом. Збільшення реабсорбції кальцію та зменшення реабсорбції фосфатів у дистальних відділах канальців нефрона під впливом як гіперсекреції ПТГ, так і проведеного лікування не могло істотно вплинути на підтримання кальцій-фосфорного гомеостазу в цих пацієнтів. Отримані ефекти щодо збільшення рівнів кальціємії, зменшення рівня фосфору в крові досягалися переважно шляхом стимуляції абсорбції іонів кальцію в кишечнику, а також зв’язування фосфатів до нерозчинних комплексів солей у просвіті шлунково-кишкового тракту і зменшення їх всмоктування внаслідок цього.

У групі порівняння мало місце збільшення концентрації кальцію порівняно з вихідними значеннями, однак ці відмінності мали невірогідний характер. Не відбувалося істотних змін у концентрації фосфору, значенні кальцій-фосфорного добутку, який хоч і не перевищував верхньої рекомендованої межі, проте в поєднанні з істотною гіперфосфатемією вказував на небезпеку відкладання солей фосфату кальцію в м’яких тканинах. Концентрація магнію та активність ЛФ у процесі лікування істотно не змінювалися. Рівень ПТГ залишався істотно підвищеним.

Отже, у більшості хворих, які отримували стандартну терапію, була відсутня позитивна динаміка показників кальцій-фосфорного обміну. Ускладнень і побічних ефектів при тривалості використання комплексної терапії упродовж 12 місяців у вказаних дозах не відмічено. Ознак гіперкальціємії, незважаючи на застосування великих доз карбонату кальцію, не було виявлено в жодному випадку.

Таким чином, у хворих, які отримували модифіковану терапію, має місце регресування біохімічних ознак вторинного гіперпаратиреозу: збільшення рівня сироваткового кальцію, зниження рівня фосфору, магнію, активності ЛФ, що відображає зниження інтенсивності перебудови кісткової тканини, а також суттєве зниження ПТГ до цільових рівнів.

Використання активних метаболітів вітаміну D і препаратів кальцію в дозах відповідно до стану кальцій-фосфорного обміну запобігало виникненню побічних ефектів терапії та виявило її добру переносимість.

Обмеження дослідження. Отримані нами результати доводять високу ефективність комплексного лікування хворих на ХХН із вторинним гіперпаратиреозом із включенням альфакальцидолу, проте для отримання більш вірогідних результатів необхідне обстеження на більшій вибірці пацієнтів. Крім цього, при проведенні таких досліджень важливо враховувати інші фактори ризику, зокрема менопаузальний статус жінок, попередню терапію глюкокортикоїдами, вплив терапії на мінеральну щільність кісткової тканини та виникнення нових переломів.

Висновки

У хворих із ХНН під впливом комплексного лікування з використанням активного метаболіту вітаміну D у поєднанні з гранулами кверцетину мала місце позитивна спрямованість показників, які характеризують кальцій-фосфорний обмін, у вигляді нормалізації рівня кальцію, фосфору, ЛФ. При застосуванні вказаної модифікованої терапії спостерігалося зменшення біохімічних ознак вторинного гіперпаратиреозу — зменшення рівня ПТГ до цільових значень.

Стандартна монотерапія карбонатом кальцію в загальноприйнятій дозі 1000 мг на добу у більшості хворих не забезпечувала позитивної динаміки клінічних ознак ренальної остеодистрофії, показників кальцій-фосфорного обміну та не запобігала прогресуванню гіперпаратиреозу.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Інформація про фінансування. Наукова робота виконувалася в рамках наукової тематики згідно з планом міжкафедральної науково-дослідної роботи ДВНЗ «Тернопільський національний медичний університет імені І.Я. Горбачевського МОЗ України» «Коморбідні стани у клініці внутрішніх хвороб та практиці сімейного лікаря: предиктори розвитку, рання діагностика, профілактика та лікування» (номер державної реєстрації 0113U001244). Установою, що фінансує дослідження, є ДВНЗ «Тернопільський національний медичний університет імені І.Я. Горбачевського МОЗ України».

Інформація про внесок кожного автора в підготовку статті. Мартинюк Л.П. — концепція та дизайн дослідження, аналіз отриманих даних, корекція тексту; Шершун О.І. — статистична обробка, написання тексту, аналіз отриманих даних; Мальська Т.Л. — відбір пацієнтів, збір та обробка матеріалу, аналіз даних літературних джерел, написання тексту.

Отримано/Received 25.11.2022

Рецензовано/Revised 25.01.2023

Прийнято до друку/Accepted 03.02.2023

Список литературы

Miller P.D. Chronic kidney disease and the skeleton. Bone Res. 2014 Dec 23. 2. 14044. doi: 10.1038/boneres.2014.44. PMID: 26273531; PMCID: PMC4472138.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int. Suppl. 2011. 2017 Jul. 7(1). 1-59. doi: 10.1016/j.kisu.2017.04.001. Epub 2017 Jun 21. Erratum in: Kidney Int. Suppl. 2011. 2017 Dec. 7(3). e1. PMID: 30675420; PMCID: PMC6340919.
Floege J., Kim J., Ireland E., Chazot C., Drueke T., de Francisco A., et al. ARO Investigators. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol. Dial. Transplant. 2011 Jun. 26(6). 1948-55. doi: 10.1093/ndt/gfq219. Epub 2010 Apr 25. PMID: 20466670; PMCID: PMC3107766.
Block G.A., Kilpatrick R.D., Lowe K.A., Wang W., Danese M.D. CKD-mineral and bone disorder and risk of death and cardiovascular hospitalization in patients on hemodialysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013 Dec. 8(12). 2132-40. doi: 10.2215/CJN.04260413. Epub 2013 Sep 19. PMID: 24052218; PMCID: PMC3848404.
Hruska K.A., Teitelbaum S.L. Renal osteodystrophy. N. Engl. J. Med. 1995 Jul 20. 333(3). 166-74. doi: 10.1056/NEJM199507203330307. PMID: 7791820.
Moe S., Drüeke T., Cunningham J., Goodman W., Martin K., Olgaard K., et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2006 Jun. 69(11). 1945-53. doi: 10.1038/sj.ki.5000414. PMID: 16641930.
Floege J., Covic A.C., Ketteler M., Rastogi A., Chong E.M., Gaillard S., et al.; PA21 Study Group. A phase III study of the efficacy and safety of a novel iron-based phosphate binder in dialysis patients. Kidney Int. 2014 Sep. 86(3). 638-47. doi: 10.1038/ki.2014.58. Epub 2014 Mar 19. PMID: 24646861; PMCID: PMC4150998.
Drüeke T.B. Hyperparathyroidism in Chronic Kidney Disease. In: Feingold K.R., Anawalt B., Boyce A., et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com,Inc. 2018 April 28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278975.
Levine B.S., Rodríguez M., Felsenfeld A.J. Serum calcium and bone: effect of PTH, phosphate, vitamin D and uremia. Nefrologia. 2014. 34(5). 658-69. English, Spanish. doi: 10.3265/Nefrologia.pre2014.Jun.12379. PMID: 25259820.
Almaden Y., Canalejo A., Hernandez A., Ballesteros E., Garcia-Navarro S., Torres A., Rodriguez M. Direct effect of phosphorus on PTH secretion from whole rat parathyroid glands in vitro. J. Bone Miner. Res. 1996 Jul. 11(7). 970-6. doi: 10.1002/jbmr.5650110714. PMID: 8797118.
Sela-Brown A., Silver J., Brewer G., Naveh-Many T. Identification of AUF1 as a parathyroid hormone mRNA 3’-untranslated region-binding protein that determines parathyroid hormone mRNA stability. J. Biol. Chem. 2000 Mar 10. 275(10). 7424-9. doi: 10.1074/jbc.275.10.7424. PMID: 10702317.
Cunningham J., Locatelli F., Rodriguez M. Secondary hyperparathyroidism: pathogenesis, disease progression, and therapeutic options. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011 Apr. 6(4). 913-21. doi: 10.2215/CJN.06040710. Epub 2011 Mar 31. PMID: 21454719.
Pronai W., Rosenkranz A.R., Bock A., Klauser-Braun R., Jäger C., Pendl G., Hemetsberger M., Lhotta K. Management of secondary hyperparathyroidism: practice patterns and outcomes of cinacalcet treatment with or without active vitamin D in Austria and Switzerland — the observational TRANSIT Study. Wien Klin. Wochenschr. 2017 May. 129(9-10). 317-328. doi: 10.1007/s00508-016-1153-z. Epub 2017 Jan 13. PMID: 28091752; PMCID: PMC5429358.
Schömig M., Ritz E. Management of disturbed calcium metabolism in uraemic patients: 2. Indications for parathyroidectomy. Nephrol. Dial. Transplant. 2000. 15 Suppl. 5. 25-9. doi: 10.1093/ndt/15.suppl_5.25. PMID: 11073271.
Goodman W.G., Quarles L.D. Development and progression of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease: lessons from molecular genetics. Kidney Int. 2008 Aug. 74(3). 276-88. doi: 10.1038/sj.ki.5002287. Epub 2007 Jun 13. PMID: 17568787.
KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney International Supplements. 2013. 3. 3. doi: 10.1038/kisup.2012.75.