Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Практическая онкология» Том 6, №1, 2023

Вернуться к номеру

Нові можливості лікування раку підшлункової залози

Нові можливості лікування раку підшлункової залози

Авторы: Зайвелєва Ю.І.
ДУ «Національний інститут хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова» НАМН України, м. Київ, Україна

Рубрики: Онкология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Онкологічні захворювання залишаються частою причиною смерті населення. Зокрема, незважаючи на порівняно невеликий рівень захворюваності на рак підшлункової залози, рівні смертності, на жаль, не зменшуються. Останні 30 років ознаменовані пошуком нових ефективних засобів для лікування даного захворювання. Серед останніх нововведень — пегільовані форми хіміопрепаратів, що показали протипухлинну ефективність з помірною токсичністю. Цього року отримані обнадійливі дані клінічних досліджень щодо комбінованих програм хіміотерапії.

Oncological diseases remain a frequent cause of death of the population. In particular, despite the relatively low incidence of pancreatic cancer, mortality rates are unfortunately not decrea­sing. The last 30 years have been marked by the search for new effective remedies for this disease. Among the latest innovations, there are pegylated liposomal forms of medicines, which have shown antitumor efficacy with moderate toxicity. Encouraging data from clinical trials on combined chemotherapy programs have been received this year.


Ключевые слова

рак підшлункової залози; пегільований ліпосомальний іринотекан

pancreatic cancer; pegylated liposomal irinotecan

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2663-3272.6.1.2023.79
Рак підшлункової залози (РПЗ) у світовій статистиці посідає 12-те місце у структурі захворюваності. В українській статистиці захворюваності на злоякісні новоутворення РПЗ не полишає високі позиції. Згідно з Національним канцер-реєстром України [1], захворюваність на РПЗ у 2020 році в Україні більше ніж у 2 рази перевищує аналогічні показники у світі (10,1 і 4,9 відповідно на 100 тис. населення). Аналогічна ситуація і з показниками смертності — 7,9 в Україні та 4,5 у світі на 100 тис. населення [2]. На жаль, 66,8 % хворих українців помирають уже на першому році від встановлення діагнозу, адже в половині випадків діагноз встановлюють на пізніх стадіях, а спеціальне лікування отримують менше від третини хворих на РПЗ.
Причиною пізнього звернення хворих до лікаря є в основному безсимптомний перебіг РПЗ на ранніх стадіях. По медичну допомогу найчастіше звертаються на етапі яскравої клінічної маніфестації ускладнень — при появі жовтяниці, темного забарвлення сечі, знебарвлення калових мас. Також пацієнти пред’являють скарги на шкірний свербіж, оперізуючий біль в епігастрії, ниючий біль у спині, проноси, відчуття переповнення в надчеревній ділянці, відрижку, блювання, втрату ваги, збільшення об’єму живота, загальну слабкість. Багато запущених форм стали наслідком вимушеної ізоляції при пандемії COVID-19, а через військову агресію Росії для українських пацієнтів доступ до медичної допомоги ускладнився як ніколи, особливо для населення прифронтових зон.
Гемцитабін став препаратом вибору при проведенні медикаментозної терапії у хворих на РПЗ у кінці 90-х років. Підставою для цього стали результати рандомізованого дослідження, у якому порівнювали 5-фторурацил (5-ФУ) і гемцитабін. Останній збільшив медіану загальної виживаності (ЗВ) з 4,4 до 5,6 місяця (р = 0,025) і показники поліпшення загального стану з 5 до 24 % (р = 0,0022) [3]. У подальшому численні дослідження з використанням гемцитабіну демонстрували приблизно однакові результати: медіана ЗВ — близько 6 місяців і 1-річна виживаність — 20 %. Усі спроби поліпшити результати лікування за рахунок комбінування гемцитабіну з іншими протипухлинними препаратами (фторпіримідини, іринотекан, оксаліплатин, цисплатин, пеметрексед тощо) зазнали невдачі. Комбінація гемцитабіну й капецитабіну збільшила частоту об’єктивного ефекту і час до прогресування, що, однак, не позначилося на тривалості життя хворих [4]. З величезного переліку таргетних препаратів, які додавали до гемцитабіну з метою поліпшення результатів лікування, лише ерлотиніб спромігся вірогідно збільшити медіану тривалості життя хворих [5]. Однак збільшення медіани виживаності від додавання ерлотинібу становило всього 10 днів.
У 2011 році Т. Conroy і співавт. оприлюднили результати рандомізованого дослідження ACCORD 11, у якому порівнювали стандартний режим використання гемцитабіну і комбінацію FOLFIRINOX (оксаліплатин, іринотекан, лейковорин, 5-ФУ) у хворих на метастатичний РПЗ (мРПЗ) [6]. Дана програма вірогідно збільшила рівень об’єктивних ефектів з 9,4 до 31,6 % (р < 0,0001), медіану часу до прогресування — з 3,3 до 6,4 місяця (р < 0,0001), загальну тривалість життя — з 6,8 до 11,1 місяця (р < 0,0001), однорічна виживаність збільшилася з 20,6 до 48,4 %. Медіана тривалості життя після прогресування та ініціації ІІ лінії становила 4 місяці в обох групах. Автори дійшли висновку, що комбінація FOLFIRINOX є єдиною програмою терапії, що вірогідно поліпшує результати лікування хворих на РПЗ порівняно з монорежимом гемцитабіну. Однак такі клінічні результати FOLFIRINOX супроводжувалися вираженою токсичністю, що вірогідно погіршила якість життя хворих порівняно з терапією гемцитабіном. Відчутна перевага в ефективності стимулювала багатьох онкологів замінити гемцитабін на програму FOLFIRINOX при лікуванні хворих на РПЗ. Однак виявилося, що комбінацію FOLFIRINOX у тих дозах, які були використані в рандомізованому дослідженні, більшість хворих не переносять у зв’язку з токсичністю (головним чином гематологічною і діареєю), що вимагає редукції доз, збільшення інтервалів лікування і профілактичного призначення колонієстимулюючих факторів [7].
Обнадійливими стали результати дослідження MPACT, висвітлені на конференції ASCO у 2013 році, у якому проводилося порівняння ефективності й токсичності гемцитабіну і комбінації гемцитабіну і nab-паклітакселу (Abraxane) (Gem + NabP) [8]. Того ж року FDA схвалила використання nab-паклітакселу для лікування мРПЗ.
У червні 2017 року були оприлюднені результати ретроспективного порівняння FOLFIRINOX з режимом Gem + NabP у лікуванні метастатичного РПЗ [9]. Частота об’єктивної відповіді в групі FOLFIRINOX становила 6,3 %, а в групі Gem + NabP — 40,9 % (р = 0,025). Середній безрецидивний період становив 3,7 місяця на фоні терапії FOLFIRINOX і 6,5 місяця в групі Gem + NabP (p = 0,031). Токсичність у групі Gem + NabP була меншою, ніж у групі FOLFIRINOX. Саме тому дані програми поліхіміотерапії і їх модифікації залишалися основними для лікування РПЗ [10].
Міжнародне рандомізоване відкрите контрольоване клінічне дослідження NAPOLI-1 було проведено з метою оцінки клінічної ефективності та безпеки монотерапії ліпосомальним іринотеканом або комбінації «ліпосомальний іринотекан + 5-ФУ/лейковорин» порівняно з групою активного контролю, що застосовувала 5-ФУ/лейковорин [11]. Лікування комбінацією «ліпосомальний іринотекан + 5-ФУ/лейковорин» удвічі збільшило медіану виживаності без прогресування захворювання (ВБП) — 3,1 місяця порівняно з 1,5 місяця при застосуванні 5-ФУ/лейковорину (ВР = 0,56; Р = 0,0001). Медіана ЗВ була значно більшою в пацієнтів, які отримували ліпосомальний іринотекан з 5-ФУ/лейковорином, порівняно з пацієнтами, які отримували 5-ФУ/лейковорин (6,2 місяця проти 4,2 місяця; ВР = 0,75; P = 0,042) [12]. Побічними явищами 3-го або 4-го ступеня, які найчастіше виникали при цій схемі лікування, були нейтропенія (27 %), втома (14 %), діарея (13 %) і блювання (11 %). За результатами NAPOLI-1 програма хіміотерапії «ліпосомальний іринотекан + 5-ФУ/лейковорин» посідає належне місце в рекомендаціях з лікування мРПЗ після прогресування на гемцитабін-вмісних схемах [13].
Подальше рандомізоване відкрите багатоцентрове випробування NAPOLI-3 (NCT04083235) було ініційоване для визначення ефективності й безпеки комбінації ліпосомального іринотекану, 5-ФУ/лейковорину й оксаліплатину (NALIRIFOX) у першій лінії терапії раніше не лікованого мРПЗ порівняно з комбінацією Gem + NabP [11]. Пацієнтам з мРПЗ було випадковим чином (1 : 1) призначено NALIRIFOX (ліпосомальний іринотекан 50 мг/м2, 5-ФУ 2400 мг/м2, лейковорин 400 мг/м2 і оксаліплатин 60 мг/м2 (1-й і 15-й дні 28-денного циклу)) або гемцитабін 1000 мг/м2 + nab-паклітаксел 125 мг/м2 (1, 8 і 15-й дні 28-денного циклу). ЗВ була основною кінцевою точкою. Вторинні кінцеві точки включали тривалість ВБП, загальний рівень відповіді й безпеку. Це було глобальне дослідження в понад 200 клінічних центрах по всьому світу. Серед 770 пацієнтів 383 отримували NALIRIFOX, 387 — Gem + NabP. Демографічні дані пацієнтів і вихідні характеристики захворювання були збалансовані між досліджуваними групами [14].
19–21 січня 2023 р. відбулася одна із знакових подій у світовій онкології — Симпозіум Американського товариства клінічної онкології з гастроінтестинальних раків — 2023 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. Традиційно були подані інноваційні відкриття щодо дослідження й лікування раку шлунково-кишкового тракту. Однією з найочікуваніших була сесія з доповіддю Prof. Zev A. Wainberg (University of California, USA), який презентував результати дослідження NAPOLI-3.
Первинний аналіз кінцевої точки проводився після 544 подій (середнє спостереження — 16,1 місяця). У групі NALIRIFOX медіана ЗВ становила 11,1 місяця проти 9,2 місяця у групі Gem + NabP (p = 0,0355). Медіана ВБП становила 7,4 місяця для NALIRIFOX проти 5,6 місяця для Gem + NabP; p < 0,0001. Побічні реакції 3-го або 4-го ступеня проявлялись у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували NALIRIFOX, порівняно з Gem + NabP, серед них діарея (20,3 % проти 4,5 %), нудота (11,9 % проти 2,6 %), гіпокаліємія (15,1 % проти 4,0 %), анемія (10,5 % проти 17,4 %) і нейтропенія (14,1 % проти 24,5 %). Дослідники розглядають відмінності в профілях безпеки як пов’язані з механізмами дії препаратів [15].
Отже, програма NALIRIFOX з використанням пегільованого ліпосомального іринотекану демонструє відчутне поліпшення медіан ЗВ і ВБП у пацієнтів із мРПЗ, ECOG 0–1 і сприятливим профілем коморбідності. Оприлюднені результати дослідження NAPOLI-3 продемонстрували потенціал для подальшого оновлення стандартів терапії мРПЗ у І лінії.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 10.02.2023
Рецензовано/Revised 21.02.2023
Прийнято до друку/Accepted 01.03.2023

Список литературы

  1. http://www.ncru.inf.ua/National Cancer Registry of Ukraine.
  2. https://www.wcrf.org/ World Cancer Research Fund International.
  3. Burris A.H. 3rd, Moore M.J., Andersen J. et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J. Clin. Oncol. 1997. 15. 2403-13.
  4. Cunningham D., Chau I., Stocken D.D. et al. Phase III randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J. Clin. Oncol. 2009. 27. 5513-8.
  5. Moore M.J., Goldstein D., Hamm J. et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J. Clin. Oncol. 2007. 25. 1960-6.
  6. Conroy T., Paillot B., François E. et al. Irinotecan plus oxaliplatin and leucovorin-modulated fluorouracil in advanced pancreatic cancer — a Groupe Tumeurs Digestives of the Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer study. J. Clin. Oncol. 2005. 23. 1228-36.
  7. Conroy T., Gavoille C., Samalin E., Ychou M., Ducreux M. The role of the FOLFIRINOX regimen for advanced pancreatic cancer. Curr. Oncol. Rep. Published online 23 January 2013.
  8. Von Hoff D.D., Ervin T., Arena F.P. et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N. Engl. J. Med. 2013 Oct 31. 369(18). 1691-703.
  9. Muranaka T., Kuwatani M., Komatsu Y. et al. Comparison of efficacy and toxicity of FOLFIRINOX and gemcitabine with nab-paclitaxel in unresectable pancreatic cancer. J. Gastrointest. Oncol. 2017 Jun. 8(3). 566-571.
  10. Копчак В.М., Зайвелєва Ю.І. Рак підшлункової залози: українські та світові тенденції. Практична онкологія. 2020. Т. 3. № 1. С. 58.
  11. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01494506.
  12. Wang-Gillam А.,  Hubner R.A.,  Siveke J.T.,  Von Hoff D.D.,  Belanger В., de Jong F.A. et al. NAPOLI-1 phase 3 study of liposomal irinotecan in metastatic pancreatic cancer: Final overall survival analysis and characteristics of long-term survivors. Eur. J. Cancer, 2019 Feb. 108. 78-87.
  13. National Comprehensive Cancer Network. Pancreatic Ade–nocarcinoma (Version 2.2022). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf. Accessed Date 19.02.2023.
  14. Wainberg Z.A., Bekaii-Saab T., Boland P.M. et al. First-line liposomal irinotecan with oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin (NALIRIFOX) in pancreatic ductal adenocarcinoma: a phase I/II study. Eur. J. Cancer. 2021. 151. 14-24.
  15. https://dailynews.ascopubs.org/do/first-line-nalirifox-improves-survival-patients-metastatic-pancreatic-cancer. Accessed Date 19.02.2023.

Вернуться к номеру