Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Практическая онкология» Том 6, №1, 2023

Вернуться к номеру

РІ3К-шлях клітинної регуляції при раку молочної залози: патофізіологія та значення в лікуванні

РІ3К-шлях клітинної регуляції при раку молочної залози: патофізіологія та значення в лікуванні

Авторы: Ковбасюк А.О., Лобанова О.Є., Зотов О.С.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Рубрики: Онкология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

У статті розглянуто доцільність використання алпелісибу при HR+/HER2– раку молочної залози за наявності мутації РІ3КСА на основі даних, наведених у дослідженнях BOLERO-3, SAFIR-2 та SOLAR-1. За результатами проведених клінічних досліджень було виявлено, що додавання до ендокринної терапії алпелісибу при HR+/HER2– РМЗ поліпшує виживаність без прогресування в 1,32 раза, на відміну від монотерапії гормональними препаратами та використання хіміотерапії, та не має сильних токсичних ефектів, які потребують відміни препарату. Окремо увагу слід звертати на пацієнтів із цукровим діабетом, оскільки особлива токсична дія алпелісибу проявляється у підвищенні рівня цукру в крові.

The article considers the feasibility of using alpelisib in HR-positive/HER2-negative breast cancer with РІ3KСА mutation based on data presented in the BOLERO-3, SAFIR-2 and ­SOLAR-1 studies. Clinical studies have shown that the addition of alpelisib to endocrine therapy in HR-positive/HER2-negative breast cancer improves progression-free survival by 1.32 times, in contrast to hormonal monotherapy and chemotherapy, and does not have severe toxic effects that require discontinuation. Particular attention should be paid to patients with diabetes mellitus, as the special toxic effect of alpelisib is manifested itself in an increase in blood sugar.


Ключевые слова

рак молочної залози; інгібітор фосфатидил-інозитол-3-кінази; протипухлинна ендокринна терапія

breast cancer; phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor; anticancer endocrine therapy

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2663-3272.6.1.2023.80

Вступ

Серед етіологічних факторів виникнення злоякісних пухлин одне з головних місць посідають генетичні мутації. Наявність у пацієнта будь-якої генетичної мутації свідчить про більш агресивний розвиток онкологічного захворювання та менш сприятливий прогноз безрецидивної виживаності.
Рак молочної залози (РМЗ) — захворювання, при якому генетичні фактори відіграють ключову роль. Мутація в гені РІ3КСА, який кодує фосфатидил-інозитол-3-кіназу, є однією з причин виникнення резистентного до гормональної терапії (ГТ) HR+/HER2– типу РМЗ. У 25–40 % жінок із цим імуногістохімічним типом пухлини РМЗ визначається мутація в гені –РІ3КСА, наявність якої змушує використовувати нові лінії таргетних препаратів для досягнення бажаного ефекту в лікуванні.
Завданням сучасної онкології є розробка нових протипухлинних засобів, які б перешкоджали розвитку резистентності пухлин до ендокринного та хіміотерапевтичного лікування, збільшували виживаність і покращували якість життя пацієнтів.
Засобом, що був визнаний дієвим у лікуванні пацієнток з HR+/HER2– РМЗ і наявністю мутації в гені РІ3КСА, є алпелісиб — селективний інгібітор мутації РІ3КСА, який інгібує РІ3К/Akt-залежну передачу сигналу, чинить антипроліферативну дію та посилює транскрипцію естрогенових рецепторів (ЕР) у клітинах раку молочної залози.
У цій роботі розглянуті результати досліджень, які вказують на ефективність і доцільність використання алпелісибу та його можливості в лікуванні прогресуючого, метастатичного РМЗ.
Сигнальний шлях Akt, або сигнальний шлях PI3K-Akt, — це шлях передачі сигналу, що сприяє росту клітин у відповідь на позаклітинні сигнали. Ключовими білками цього шляху є фосфатидил-інозитол-3-кіназа (РІ3К) і Akt (протеїнкіназа B). Стимуляція одним із факторів росту активує рецептори на клітинній поверхні та запускає процес фосфорилювання PI3K. Активований PI3K фосфорилює ліпіди на плазматичній мембрані, утворюючи фосфатидил-інозитол-(3,4,5)-трифосфат (PIP3). Akt залучається до мембрани клітини шляхом взаємодії з РІР3 та повністю активується [1]. Активований Akt, шляхом фосфорилювання ряду внутрішньоклітинних білків, відповідає за такі процеси, як ріст, проліферація, міграція клітин і ангіогенез [2]. 
Шлях PI3K-Akt має багато проміжних ефектів і ретельно регулюється. Одним зі способів негативного регулювання шляху є зниження рівня PIP3. Фосфатаза та гомолог тензину (PTEN) антагонізують PI3K шляхом перетворення PI-(3,4,5)-P3 у PI-(4,5)-P2. Втрата функції PTEN призводить до надмірної активації Akt і часто зустрічається в ракових клітинах, оскільки PTEN є пухлинним супресором [3]. Шлях PI3K-Akt регулює рівні PTEN, впливаючи на його транскрипцію й активність. Фактор транскрипції NF-κB, активований Akt, регулює агоністи дельта-рецептора, активованого проліфератором пероксисом (PPARβ/δ), і фактор некрозу пухлини α (TNFα), які, у свою чергу, пригнічують експресію PTEN-NEDD4-1, лігази E3, які розпізнають PTEN та регулюються шляхом PI3K. Тому, коли Akt активовано, PTEN додатково пригнічується шляхом позитивного зворотного зв’язку. Інозитолфосфатаза (SHIP), що містить SH2, також дефосфорилює PI-(3,4,5)-P3 у позиції 5 кільця інозитолу [4].
Аберантна активація Akt, або через PI3K, або незалежно від PI3K, часто асоціюється зі злоякісними властивостями клітин. Дослідження виявили генну ампліфікацію ізоформ Akt при багатьох типах раку, включно з раком яєчників, гангліобластомою, раком підшлункової та молочних залоз. Akt регулює утворення мРНК при раку молочної та передміхурової залоз. Функціональна інактивація PTEN, головного антагоніста PI3K, у ракових клітинах відбувається внаслідок точкової мутації, делеції генів або за участі епігенетичних механізмів. Мутація в сигнальному шляху Akt також впливає на рецептори тирозинкінази, фактори росту, Ras і субодиницю PI3K p110, що призводить до аномальної сигнальної активності шляху РІ3К. Тому багато білків на цьому сигнальному шляху є мішенями для лікування раку. Окрім впливу на виживання клітин і клітинний цикл, гіперактивність шляху PI3K-Akt сприяє епітеліально-мезенхімальному переходу та метастазуванню через вплив на міграцію клітин [5]. 
При РМЗ сигнальний шлях PI3K активується у два способи: один включає зміни (ампліфікацію або активаційні мутації) в генах, які кодують молекули, що беруть участь у шляху PI3K; інший передбачає активацію рецепторних тирозинкіназ [6]. Мутації, що активують PIK3CA, є найпоширенішим типом та зустрічаються при HR+/HER2– РМЗ із частотою 28–47 %, при HER2+ РМЗ — 23–33 % та при потрійно-негативному РМЗ — у 8–25 % пацієнток [7]. Існує ампліфікація PIK3CB та інактивуюча PIK3R1 мутації, але вони зустрічаються нечасто [7]. Мутації, які призводять до втрати функції або зниження експресії PTEN, призводять до гіперактивації сигналів РІ3К і виникають з частотою 29–44 % при HR+/HER2− РМЗ, 22 % при HER2+ РМЗ і 67 % при тричі негативному РМЗ [8, 9]. Також інозитолполіфосфат-4-фосфатаза типу IIB (яка кодується INPP4B) може інгібувати передачу сигналів PI3K, а при РМЗ відбувається зниження експресії INPP4B і втрата генома [7, 10−12]. Ампліфікація або мутації AKT1, AKT2 і PDK1 гіперактивують Akt сигнальний шлях і його білки, що перебувають нижче [13, 14]. Зміни, які посилюють передачу сигналів від рецепторних тирозинкіназ, таких як рецептор епідермального фактора росту (EGFR), рецептор інсуліноподібного фактора росту-1 (IGF-1R) і рецептор фактора росту фібробластів (FGFR), також можуть активувати шлях PI3K. При РМЗ підтипу HR+/HER2− гіперактивний сигнальний шлях PI3K не тільки сприяє проліферації та виживанню клітин, але й відіграє важливу роль в ендокринній резистентності, активуючи ЕР у незалежний від естрогену спосіб [15, 16].
Існує декілька специфічних інгібіторів PI3K, які перебувають на стадії клінічної розробки або на сьогодні схвалені. 
Першим інгібітором PI3K, призначеним для лікування HR+/HER2–, з мутацією в гені PIK3CA, поширеного або метастатичного РМЗ в комбінації з фулвестрантом у жінок в постменопаузі та у пацієнтів чоловічої статі, був алпелісиб, схвалений у травні 2019 року Управлінням продуктів харчування та медикаментів Сполучених Штатів Америки (FDA). Його ефект реалізується завдяки селективному інгібуванню каталітичної субодиниці першого класу — PI3K p110α (ліпідкінази), яка відіграє роль у багатьох біологічних процесах клітини, включно з проліферацією, диференціацією та метаболізмом [17]. Мутація в гені РІ3К діагностується у 25–40 % випадків злоякісних новоутворень, призводить до гіперактивації та набуття клітиною злоякісних характеристик. Ще однією особливістю алпелісибу є здатність посилювати транскрипцію ЕР на поверхні пухлинних клітин та підвищувати чутливість цих пухлин до ендокринної терапії (ЕТ). Для визначення необхідності застосування алпелісибу необхідна наявність мутації PIK3CA у тканині та/або отриманому зразку рідинної біопсії.
Алпелісиб випускається у вигляді таблеток для перорального прийому. Дослідження, що оцінюють терапевтичну ефективність алпелісибу при інших видах раку, таких як рак яєчників і колоректальний рак, тривають.
Ефективність алпелісибу як препарату другої лінії в лікуванні прогресуючого та метастатичного HR+/HER2– РМЗ за наявності мутації РІ3К та доцільність і необхідність його використання досліджувалися в багатьох клінічних випробуваннях. Одним з таких досліджень, яке доводило, що наявність мутації РІ3К та відсутність таргетного лікування призводили до зниження БРВ, було SAFIR02. Аналіз результатів у пацієнтів із PIK3CA-мутованим метастатичним РМЗ у дослідженні SAFIR02 показав, що пацієнти з PIK3CA-мутованими HR+/HER2– пухлинами мають незадовільні результати лікування та стійкість до хіміотерапії (ХТ) і ГТ. Натомість пацієнти з потрійно негативним РМЗ та мутацією PIK3CA мають кращу загальну виживаність (ЗВ). Це можна пояснити посиленням активності мутації PIK3CA при люмінальному типі РМЗ, який втратив чутливість гормональних рецепторів у процесі пухлинного прогресування.
Для проведення дослідження й аналізу результатів було відібрано 649 пацієнток з метастатичним РМЗ. Мутації РІ3К були проспективно визначені методом секвенування нового покоління клітин у зразках, отриманих з метастатичних вогнищ. Мутація PIK3CA була виявлена у 28 % HR+/HER2– пухлин та у 10 % тричі негативного РМЗ (р < 0,001). PIK3CA-мутований HR+/HER2– РМЗ був менш чутливим до ХТ (коригований коефіцієнт співвідношення ризиків: 0,40; p = 0,002) і демонстрував гіршу виживаність без прогресування (ВБП) порівняно з відсутністю мутації PIK3CA (коригований коефіцієнт співвідношення ризиків: 1,44; p = 0,04).
При метастатичних тричі негативних РМЗ медіана ВБП у пацієнток з мутацією PIK3CA становила 24 місяці проти 14 місяців для негативного типу PIK3CA (p = 0,03). 
Результати дослідження свідчать про те, що мутація РІ3КСА частіше зустрічається в жінок з HR+/HER2– РМЗ. Наявність мутації РІ3КСА при тричі негативному РМЗ не погіршує, а забезпечує вищий показник загальної виживаності (ЗВ), на відміну від РМЗ з наявністю гормональних рецепторів [18]. Для з’ясування ефективності алпелісибу в лікуванні тричі негативного РМЗ заплановане та триває рандомізоване клінічне дослідження III фази, у яке включені пацієнти з потрійно негативним РМЗ та з мутаціями PIK3CA або втратою PTEN; учасники з досліджуваної групи будуть рандомізовані на прийом наб-паклітакселу з алпелісибом, а контрольна група — наб-паклітакселу з плацебо [19].
Клінічне дослідження фази III SOLAR-1 стало знаковим випробуванням, яке призвело до схвалення алпелісибу та початку його масового використання. Це рандомізоване клінічне дослідження ІІІ фази для оцінки ефективності та безпеки алпелісибу в поєднанні з фулвестрантом у пацієнтів з PIK3CA-мутованим, HR+/HER2– поширеним РМЗ, які попередньо отримували лише ЕТ. Дослідження довело, що схема алпелісиб + фулвестрант подовжує ВБП у цих пацієнток. 
Учасниці дослідження були розділені на дві групи, які сформували на основі статусу мутації PIK3CA. Кожну з цих груп рандомно розподілили у співвідношенні 1 : 1. Досліджувана група отримувала алпелісиб перорально в дозі 300 мг незалежно від маси тіла з безперервним щоденним дозуванням та фулвестрант у вигляді внутрішньом’язової ін’єкції по 500 мг у 1-й і 15-й день циклу. Група порівняння отримувала плацебо + фулвестрант. Пацієнтки отримували лікування до прогресування захворювання, непереносимої токсичності, відмови від участі в дослідженні з припиненням подальшого спостереження та смерті. Первинною кінцевою точкою була ВБП у групі з мутацією –РІ3КСА. Вторинними кінцевими точками були ЗВ у групі пацієнток з мутацією PIK3CA, ВБП та ЗВ у групі без PIK3CA-мутації.
У період з 26 липня 2015 р. по 21 липня 2017 р. загалом 1244 пацієнтки були перевірені на статус мутації PI3KСА. Результати були представлені у 94,3 % досліджуваних. Всього 572 пацієнти пройшли рандомізацію, з них 341 особа мала мутацію PIK3CA. На лікування алпелісиб + фулвестрант були рандомізовані 169 пацієнток, а 172 відібрані для лікування плацебо + фулвестрант. Решта досліджуваних (231 пацієнтка) не мали мутації PIK3CA, із них 115 отримували алпелісиб + фулвестрант, а 116 — плацебо + фулвестрант. Середній вік учасниць становив 63 ± 0,8 року.
У групі з мутаціями PIK3CA середня тривалість терапії алпелісибом становила 5,5 місяця, у групі досліджуваних, яка приймала плацебо, — 4,6 місяця. Найчастішою причиною припинення терапії у двох групах було прогресування захворювання (55 % у групі алпелісиб + фулвестрант та 68 % у групі плацебо + фулвестрант).
Ефективність алпелісиб + фулвестрант у цих двох досліджуваних групах показала медіану ВБП 11 місяців порівняно з 5,7 місяця у групі плацебо + фулвестрант. Через 12 місяців відсоток ЗВ становив 46,3 % у групі алпелісиб + фулвестрант та 32,9 % у групі плацебо + фулвестрант. Порівнюючи ці результати з групою пацієнтів, у яких не було виявлено мутації РІ3КСА, можна констатувати явне поліпшення ЗВ для пацієнток із мутацією PIK3CA. Медіана ВБП становила 7,4 місяця (95% ДІ = 5,4–9,3) у групі алпелісиб + фулвестрант та 5,6 місяця (95% ДІ = 3,9–9,1) у групі плацебо + фулвестрант. Через 12 місяців показник ВБП становив 28,4 % у групі алпелісиб + фулвестрант та 22,2 % у групі плацебо + фулвестрант.
У дослідженні продемонстровано збільшення безрецидивної виживаності у 1,32 раза при додаванні алпелісибу при поширеному HR+/HER2– РМЗ з мутацією PIK3CA. Ці висновки підтверджують ефективність використання алпелісибу в пацієнтів, які спрогресували на ЕТ [20, 21].
Найпоширеніші побічні ефекти, які викликав прийом алпелісибу, — це гіперглікемія, висип, розлади шлунково-кишкового тракту та відчуття втоми/знесилення, що призвели до зменшення дози препарату у 70 % і припинення терапії у 25 % досліджуваних. Хоча при тривалішому спостереженні за пацієнтками, яким не припиняли терапію та не зменшували дозу за наявності побічних ефектів, наростання симптоматики та появи нової не було помічено. З огляду на це, порівнюючи ефективність і токсичність алпелісибу, важливо ретельно відбирати пацієнтів для лікування з урахуванням супутніх захворювань, особливо наявного діабету та/або з підвищенням рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c). Гіперглікемія від прийому алпелісибу виникає на ранньому етапі й іноді важко контролюється. Пацієнткам також рекомендується приймати неседативні антигістамінні препарати для запобігання висипу на початку терапії. Профілактичний прийом антигістамінних можна припинити за 3–4 тижні від початку терапії, оскільки найбільший ризик виникнення токсичної симптоматики спостерігається у перші 2 тижні [22, 23].
Крім того, мутації PIK3CA сприяють резистентності до трастузумабу. У дослідженні BOLERO-3 жінки з поширеним HER2+ РМЗ, резистентним до трастузумабу, випадковим чином розподілялися на прийом еверолімус + трастузумаб і вінорельбін та плацебо + трастузумаб і вінорельбін. Середній показник ВБП становив 7 місяців у пацієнток, які отримували еверолімус, і 5,8 місяця у пацієнток, які отримували плацебо (коригований коефіцієнт співвідношення ризиків 0,78; p = 0,007). Хоча у дослідженні BOLERO-3 була досягнута первинна кінцева точка, користь не була клінічно значущою. Виходячи з цих результатів, можна припустити, що пряме націлювання на PI3K за допомогою специфічних інгібіторів може дати більшу клінічну користь, ніж націлювання на комплекс mTOR, що перебуває нижче в сигнальному шляху. Триває клінічне випробування фази III (EPIK-B2; ClinicalTrials.gov: NCT04208178), спеціально спрямоване на РМЗ з імуногістохімічним статусом HER2+ [24, 25].

Висновки

Сигнальний шлях PI3K-Akt — важливий шлях передачі клітинних сигналів, який відіграє суттєву роль у канцерогенезі та прогресуванні злоякісних новоутворень, зокрема, при РМЗ.
Регулюючі (переважно інгібуючі) впливи на цей сигнальний шлях — перспективне спрямування у модифікації ефекту та запобіганні розвитку резистентності при ендокринотерапії РМЗ.
Алпелісиб — ефективний селективний інгібітор РІ3КСА, який показав позитивні результати в лікуванні поширеного HR+/HER2– РМЗ. У пацієнток зі встановленими мутаціями РІ3КСА при поєднанні в лікуванні фулвестранту та алпелісибу було продемонстровано поліпшення загальної виживаності, а ВБП збільшилась у 1,32 раза. Важливою особливістю алпелісибу є здатність підвищувати рівень глікозильованого гемоглобіну. Цей факт зобов’язує підходити до цільової групи призначення алпелісибу ретельніше та співпрацювати з ендокринологами в ході лікування.
Токсичні ефекти алпелісибу незначні, порівняно з поліпшенням результатів виживаності, та виникають в основному у перші 2 тижні від початку лікування препаратом. Тривають клінічні випробування алпелісибу в комбінації з іншими ендокринними методами лікування для використання як підтримуючої терапії при HR+/HER2–, PIK3CA-мутованому РМЗ, а також для застосування при інших типах раку.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 07.01.2023
Рецензовано/Revised 15.01.2023
Прийнято до друку/Accepted 26.01.2023

Список литературы

  1. Osaki M., Oshimura M., Ito H. The PI3K-Akt pathway: Its functions and alterations in human cancer. Apoptosis. 2004. 9(6). 667-676.
  2. Manning B.D., Cantley L.C. AKT/PKB Signaling: Navigating Downstream. Cell. 2007. 129(7). 1261-1274.  
  3. Georgescu M.M. PTEN Tumor Suppressor Network in –PI3K-Akt Pathway Control. Genes & Cancer. December 2010. 1(12). 1170-7. 
  4. Wang X., Trotman L.C., Koppie T., Alimonti A., Chen Z., Gao Z., et al. NEDD4-1 is a proto-oncogenic ubiquitin ligase for PTEN. Cell. January 2007. 128(1). 129-39. 
  5. Carracedo A., Pandolfi P.P. The PTEN-PI3K pathway: of feedbacks and cross-talks. Oncogene. 2008. 27(41). 5527-5541. 
  6. Miller T.W., Rexer B.N., Garrett J.T., Arteaga C.L. Mutations in the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: role in tumor progression and therapeutic implications in breast cancer. Breast Cancer Res. 2011. 13(6). 224. doi: 10.1186/bcr3039. 
  7. Pérez-Tenorio G., Alkhori L., Olsson B., et al. PIK3CA mutations and PTEN loss correlate with similar prognostic factors and are not mutually exclusive in breast cancer. Clin. Cancer Res. 2007. 13(12). 3577-3584. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1609. 
  8. Crowder R.J., Phommaly C., Tao Y., et al. PIK3CA and PIK3CB inhibition produce synthetic lethality when combined with estrogen deprivation in estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer Res. 2009. 69(9). 3955-3962. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4450. 
  9. Jaiswal B.S., Janakiraman V., Kljavin N.M., et al. Somatic mutations in p85alpha promote tumorigenesis through class IA PI3K activation. Cancer Cell. 2009. 16(6). 463-474. doi: 10.1016/j.ccr.2009.10.016. 
  10. Stemke-Hale K., Gonzalez-Angulo A.M., Lluch A., et al. An integrative genomic and proteomic analysis of PIK3CA, PTEN, and AKT mutations in breast cancer. Cancer Res. 2008. 68(15). 6084-6091. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6854. 
  11. Saal L.H., Johansson P., Holm K., et al. Poor prognosis in carcinoma is associated with a gene expression signature of aberrant PTEN tumor suppressor pathway activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. 104(18). 7564-7569. doi: 10.1073/pnas.0702507104. 
  12. Shoman N., Klassen S., McFadden A., Bickis M.G., Torlakovic E., Chibbar R. Reduced PTEN expression predicts relapse in patients with breast carcinoma treated by tamoxifen. Mod. Pathol. 2005. 18(2). 250-259. doi: 10.1038/modpathol.3800296. 
  13. Gewinner C., Wang Z.C., Richardson A., et al. Evidence that inositol polyphosphate 4-phosphatase type II is a tumor suppressor that inhibits PI3K signaling. Cancer Cell. 2009. 16(2). 115-125. doi: 10.1016/j.ccr.2009.06.006.  
  14. Fedele C.G., Ooms L.M., Ho M., et al. Inositol polyphosphate 4-phosphatase II regulates PI3K/Akt signaling and is lost in human basal-like breast cancers. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. 107(51). 22231-22236. doi: 10.1073/pnas.1015245107. 
  15. Osborne C.K., Schiff R. Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer. Annu Rev. Med. 2011. 62. 233-247. doi: 10.1146/annurev-med-070909-182917. 
  16. Schettini F., Buono G., Trivedi M., et al. PI3K/mTOR inhibitors in the treatment of luminal breast cancer. why, when and to whom? Breast Care. 2017. 12. 290-294. doi: 10.1159/000481657. 
  17. Fritsch C., Huang A., Chatenay-Rivauday C., Schnell C., Reddy A., Liu M., et al. Mol. Cancer Ther. 2014 May. 13(5). –1117-29.
  18. Mosele F., Stefanovska B., Lusque A., et al. Outcome and molecular landscape of patients with PIK3CA-mutated metastatic breast cancer. Annals of Oncology; Published online 24 January 2020. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2019.11.006. 
  19. EPIK-B3; ClinicalTrials.gov: NCT04251533.
  20. Rugo H.S., Mayer I., Conte P., et al. Abstract CT142: prevalence of PIK3CA mutations in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor-2-negative advanced breast cancer from the SOLAR-1 trial. Cancer Res. 2019. 79(13Suppl). CT142. 
  21. Juric D., Andre F., Singer C.F., et al. Abstract P4-10-04: clinical outcomes of alpelisib in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer by next-generation sequencing-detected PIK3CA alteration status and phosphatase and tensin homolog loss: biomarker analysis from the SOLAR-1 study. Cancer Res. 2020. 80(4Suppl). P4-10-04. 
  22. Juric D., Rodon J., Tabernero J., et al. Phosphatidylinositol 3-kinase α-selective inhibition with alpelisib (BYL719) in PIK3CA-altered solid tumors: results from the First-in-Human Study. J. Clin. Oncol. 2009. 69(9). 1291-1299. doi: 10.1200/JCO.2017.72.7107. 
  23. Juric D., Rodon J., Tabernero J., et al. Phosphatidylinositol 3-kinase α-selective inhibition with alpelisib (BYL719) in PIK3CA-altered solid tumors: results from the First-in-Human Study. J. Clin. Oncol. 2009. 69(9). 1291-1299. doi: 10.1200/JCO.2017.72.7107. 
  24. Berns K., Horlings H.M., Hennessy B.T., et al. A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer. Cancer Cell. 2007. 12(4). 395-402. doi: 10.1016/j.ccr.2007.08.030. 
  25. Kataoka Y., Mukohara T., Shimada H., Saijo N., Hirai M., Minami H. Association between gain-of-function mutations in PIK3CA and resistance to HER2-targeted agents in HER2-amplified breast cancer cell lines. Ann. Oncol. 2010. 21(2). 255-262. doi: 10.1093/annonc/mdp304.

Вернуться к номеру