Мобильная версия

Журнал «Практическая онкология» Том 6, №1, 2023

Системна хiмiотерапiя при нерезектабельнiй формi внутрiшньопечiнкової саркоматоїдної холангiокарциноми: клiнiчний випадок та огляд лiтератури

Авторы: Гриненко О.В., Зайвелєва Ю.I., Кропельницький В.О., Остапишен О.М., Федоров Д.О.
ДУ «Нацiональний iнститут хiрургiї та трансплантологiї iм. О.О. Шалiмова» НАМН України, м. Київ, Україна

Рубрики: Онкология

Разделы: Справочник специалиста

Рак бiлiарного тракту (РБТ) є гетерогенною групою злоякiсних новоутворень, якi походять з епiтелiю жовчних проток i можуть локалiзуватися в рiзних вiддiлах жовчовивiдних шляхiв. Саркоматоїдна внутрiшньопечiнкова холангiокарцинома (сВХК) є надзвичайно рідкісним пiдтипом РБТ, що складається зi злоякiсних клiтин, які поєднують епiтелiальнi та мезенхiмальнi властивостi. На сьогоднi основною терапевтичною опцiєю сВХК є хiрургiчне лiкування. У цiй публiкацiї ми презентуємо результати обстеження та лiкування пацiєнтки з нерезектабельною формою сВХК та огляд сучасної лiтератури щодо наявних пiдходiв до лiкування цього захворювання.

Bile tract cancer is a heterogenic group of malignant neoplasms that originate from bile duct epithelial cells and can be located in different parts of the biliary tract. Sarcomatoid intrahepatic cholangiocarcinoma (S-iCCA) is an extremely rare subtype of bile tract cancer that composed of malignant cells, which combine epithelial and mesenchymal properties. Today, main therapeutic option for S-iCCA is surgical resection. In this article, we present the results of the examination and treatment of a female patient with an unresectable form of S-iCCA and a review of the current literature on existing approaches to the treatment of this disease.

Ключевые слова

саркоматоїдна внутрiшньопечiнкова холангiокарцинома; печiнка; хiмiотерапiя; рак печiнки

sarcomatoid intrahepatic cholangiocarcinoma; liver; chemotherapy; liver cancer

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2663-3272.6.1.2023.83

Вступ

Первинний рак печiнки належить до злоякiсних пухлин з високою захворюванiстю та смертнiстю. За даними Нацiонального канцер-реєстру України, у 2020 роцi було дiагностовано 1515 випадкiв раку печiнки, 69,4 % хворих не прожили й одного року вiд дати встановлення дiагнозу. Первиннi пухлини печiнки гiстологiчно розподiляються на гепатоцелюлярну карциному, холангiокарциному та комбiнованi форми. Внутрiшньопечiнкова холангiокарцинома (ВХК), яка становить 5–30 % вiд усiх злоякiсних пухлин печiнки, виникає з епiтелiальних клiтин внутрiшньопечiнкових зовнiшнiх проток.

Саркоматоїдна внутрiшньопечiнкова холангiокарцинома (сВХК) є надзвичайно рiдкiсним пiдтипом ВХК, що за класифiкацiєю Всесвiтньої органiзацiї охорони здоров’я визначений як рак бiлiарного тракту (РБТ), морфологiчно подiбний до веретеноклiтинної саркоми, фiбросаркоми або злоякiсної фiброзної гiстiоцитоми, i характеризується саркоматоїдними змiнами рiзного ступеня вираженостi у пухлинi епiтелiального походження [1]. Цей тип пухлини зустрiчається в 2–4,5 % осіб з ВХК [2] та є складним з точки зору дiагностики через те, що не має специфiчних лабораторних i радiологiчних ознак та може iмiтувати iншi вогнищевi ураження печiнки, такi, наприклад, як абсцес печiнки [3] або гемангiома печiнки [4]. Основною опцiєю лiкування сВХК є хiрургiчне видалення. Для нерезектабельних уражень головною лiкувальною стратегiєю є хiмiотерапiя, проте данi про її ефективнiсть неоднозначнi.

Клiнiчний випадок

47-рiчна жiнка звернулася до клiнiки за мiсцем проживання зi скаргами на пiдвищення температури тiла до фебрильних значень протягом останнiх 2 мiсяцiв, як правило, ввечерi. Було встановлено попереднiй дiагноз «гнiйний холангiт», призначено консервативну протизапальну терапiю, яка не мала очiкуваного ефекту. Пацiєнтку було направлено до Нацiонального iнституту хiрургiї та трансплантологiї iменi О.О. Шалiмова для дообстеження та вироблення подальшої тактики лiкування. При госпiталiзацiї пацiєнтка пред’являла скарги на загальну слабкiсть, субфебрильну температуру тiла. Маса тiла 112 кг, зрiст 162 см, IМТ 43 кг/м2. У загальному аналiзi кровi на момент госпiталiзацiї — мiкроцитарна анемiя II ступеня, ШОЕ 63 мм/год, iншi показники — без особливостей. Онкомаркери (CA –19-9, CA 125, АФП, РЕА) та показники бiохiмiчного аналiзу кровi — у межах референтних значень. При ЕКГ та ЕхоКГ патологiї з боку серцево-судинної системи не виявлено. Висновок ЕФГДС: ерозивна гастропатiя, еритематозна дуоденопатiя, дуоденогастральний рефлюкс. Тест на Helicobacter pylori негативний. При вiдеоколоноскопiї патологiї не виявлено.

На МСКТ органiв грудної (рис. 1), черевної порожнини та малого таза з внутрiшньовенним контрастуванням (Йогексол 350) вiзуалiзується помiрно збiльшена печiнка (кранiокаудальний розмiр 186 мм), контури рiвнi, чiткi, щiльнiсть паренхiми не знижена. У проєкцiї Sg1 визначається об’ємне гiповаскулярне утворення 48 × 47 × 44 мм, з бугристим контуром, неоднорiдної структури, неоднорiдним гiперваскулярним контрастним пiдсиленням у виглядi обiдка у всi фази контрастування. Дотичне до портальної вени з легким пiдтисненням її та втратою розмежувальних прошаркiв. У воротах печiнки, парааортально, парагастрально та парапанкреатично визначаються множиннi лiмфатичнi вузли до 6 мм. Висновок: утворення може вiдповiдати абсцесу, диференцiювати з фiброламелярною гепатоцелюлярною карциномою. На рiвнi органiв грудної порожнини ознак метастатичного ураження не виявлено. Рекомендовано дообстеження — МРТ печiнки.

На МРТ печiнки (рис. 2) з внутрiшньовенним контрастуванням (гадолiнiй) вiзуалiзується вогнище з високими показниками рестрикцiї дифузiї DWI/ADC, периферичним накопиченням контрасту. Диференцiйний дiагноз згiдно з висновками КТ та МРТ: абсцес та фiброламелярна карцинома, абсцес та пухлинний процес вiдповiдно.

Сiмейний онкологiчний та iнфекцiйний анамнез пацiєнтки не обтяжений. Оперативнi втручання в анамнезi вiдсутнi.

Через локалiзацiю пухлини виконання черезшкiрної трепан-бiопсiї пiд УЗ-навiгацiєю не було можливим. Вiдповiдно до рiшення мiждисциплiнарної онкологiчної комiсiї НIХТ iменi О.О. Шалiмова з метою морфологiчної верифiкацiї дiагнозу, виключення канцероматозу та iнвазiї пухлинного утворення в прилеглі судиннi структури було виконано стадiюючу лапароскопiю. При ревiзiї печiнка звичайних розмiрiв, не збiльшена, паренхiма не ущiльнена. У проєкцiї нижнього полюсу Sg1 печiнки визначається щiльне округле утворення розмiром 7 × 6 см. Виконано ендоскопiчно контрольовану черезшкiрну трепан-бiопсiю паренхiми печiнки: взято 2 стовпчики утворення Sg1. Макроскопiчно: канцероматоз i залучення гепатодуоденальної зв’язки, дванадцятипалої кишки в пухлинний процес було виключено. Iншої патологiї в черевнiй порожнинi виявлено не було.

При патогiстологiчному дослiдженнi були виявленi фрагменти частково некротизованої тканини пухлини, що складалися з клiтин з округлим або веретеноподiбним ядром, слабкоеозинофiльною цитоплазмою. При iмуногiстохiмiчному дослiдженнi у всiх пухлинних клiтинах була виявлена експресiя Vimentin, у частинi з них — SMA. Експресiя S100 не виявлена. Матерiалу недостатньо для повноцiнного iмуногiстохiмiчного дослiдження.

З урахуванням веретеноклiтинної морфологiї та експресiї загального мезенхiмального маркера Vimentin та гладеньком’язового маркера SMA був встановлений гiстологiчний дiагноз: морфологiчна картина матерiалу бiопсiї найбiльше вiдповiдає мезенхiмальнiй пухлинi, з урахуванням вогнищ некрозу — злоякiснiй. Не виключається епiтелiоїдна ангiолейомiома. З огляду на те, що пухлина клiнiко-iнструментально є резектабельною, за рiшенням повторного мiждисциплiнарного онкоконсилiуму наступним етапом було вирiшено виконати хiрургiчне втручання в об’ємi резекцiї Sg1 печiнки з метою радикального лiкування.

Пiсля обробки операцiйного поля проведена лапаротомiя J-подiбним доступом. При ревiзiї у черевнiй порожнинi помiрно виражений спайковий процес — вiсцеролiз. Печiнка звичайних розмiрiв, щiльна, застiйно змiнена. У проєкцiї Sg1 печiнки визначається округлої форми щiльне утворення розмiром до 6 см, на якому розпластана та вiдтиснена вентрально гепатодуоденальна зв’язка. Виконана її дисекцiя. Видiлено ворiтну вену в дiлянцi стовбура, у задній стiнці якої виявлено iнвазiю вищеописаного утворення. При подальшому видiленнi ворiтної вени — iнвазiя пухлини в задню стiнку її стовбура протяжнiстю 3 см до її бiфуркацiї на праву та лiву дольову гiлки включно. Випадок визнано нерезектабельним. Зроблено iнцизiйну бiопсiю утворення по його лiвому краю.

При патогiстологiчному дослiдженнi матерiалу виявленi фрагменти тканини пухлини, що складаються з атипових клiтин з округлим, овальним або веретеноподiбним ядром, свiтлою або свiтло-еозинофiльною цитоплазмою, що формують солiдно-волокнистий тип росту. Наявнi дiлянки некрозу. Загальна картина характеризується термiном «саркоматоїдний рiст». На цьому фонi в одному з полiв зору виявлена дiлянка з дрiбними залозистоподiбними структурами (рис. 3). Проведене iмуногiстохiмiчне дослiдження з використанням широкої панелi антитiл, за результатами якого пухлиннi клiтини, окрiм ранiше виявленої експресiї загального мезенхiмального маркера Vimentin та вогнищевої експресiї гладеньком’язового маркера SMA, мають широкий профiль експресiї епiтелiальних маркерiв з рiзним ступенем вираженостi, а саме: CKpan, CK19, EMA (рис. 4). Також виявлена дифузна експресiя CD10. У пухлинних клiтинах не виявлена експресiя маркерiв гепатоцелюлярного диференцiювання Heppar-1, Arginase-1, AFP. Також не виявлена експресiя СК7, PAX-8, CD117, CD34, S100, DOG-1. З урахуванням такого змiшаного епiтелiально-мезенхiмального iмунофенотипу встановлений патогiстологiчний дiагноз: саркоматоїдна холангiокарцинома, G-4. У лiмфатичному вузлi реактивнi змiни.

Отже, за результатами обстежень пацiєнтцi встановлено дiагноз: саркоматоїдна холангiокарцинома Sg1 печiнки, сT3N0M0, ст. IIIА. Клiнiчна група II. На сьогоднi окремих рекомендацiй для терапiї сВХК немає. Згiдно з NCCN Guidelines Version 3.2022. Biliary Tract Cancers, пацiєнтцi була рекомендована неоад’ювантна полiхiмiотерапiя за програмою: гемцитабiн (1000 мг/м2) i цисплатин (25 мг/м2) внутрiшньовенно у 1-й, 8-й днi кожного 21-денного циклу протягом 3 мiсяцiв із подальшою комплексною оцiнкою ефекту. На момент написання статтi пацiєнтка отримала 2 курси полiхiмiотерапiї із стандартними дозуваннями, переносить задовiльно.

Обговорення

СВХК є вкрай рiдкісною злоякiсною пухлиною iз неспецифiчною клiнiко-лабораторною манiфестацiєю та поганим прогнозом. Окрiм радикальної хiрургiчної резекцiї, для її лiкування були запропонованi локорегiонарнi методи (трансартерiальна хiмiоемболiзацiя, радiочастотна абляцiя, черезшкiрна етанолова iн’єкцiя) та рiзнi протоколи хiмiо-, таргетної та iмунотерапiї [2, 5].

Огляд мiжнародних наукометричних баз за запитом «саркоматоїдна внутрiшньопечiнкова холангiокарцинома» виявив 22 релевантні публiкацiї, серед яких 18 описiв клiнiчних випадкiв та 4 дослiдження серiї випадкiв. Огляд вiтчизняних джерел за аналогiчним запитом публiкацiй не виявив. Загальна кiлькiсть спостережень у виявлених лiтературних джерелах, включно з описаним у цiй статтi випадком, становить 101 за 25-рiчний перiод з 1997 по 2022 рiк.

Гiстологiчно сВХК складається iз комбiнацiї злоякiсних епiтелiальних клiтин, що походять iз холангiоцитiв i мезенхiмальних клiтин. Саркоматоїдний компонент пухлини походить з анапластичної диференцiацiї внутрiшньопечiнкової холангiокарциноми, яка призводить до веретеноподiбних змiн у злоякiсних клiтинах. Цi змiни не є справжньою саркомою, а, ймовірно, саркоматоїдними змiнами в клiтинах ВХК. Низка дослiдникiв [6–9] вважають, що канцерогенез сВХК асоцiйований iз попереднiм застосуванням системних або локорегiонарних методiв лiкування ВХК, як-от: радiочастотна абляцiя, трансартерiальна хiмiоемболiзацiя та системна хiмiо–терапiя. Також iснують данi про взаємозв’язок сВХК з iнфiкуванням вiрусним гепатитом B, який може модулювати експресiю генiв i сигнальних шляхiв, стимулюючи епiтелiально-мезенхiмальну трансформацiю [10]. У процесi трансформацiї епiтелiального фенотипу пухлини в мезенхiмальний порушення апоптозу та iнвазивнiсть клiтин пухлини значно зростають, активiзуючи таким чином метастазування.

Складнощi дiагностики сВХК пов’язанi з тим, що пухлина може бути асимптоматичною або проявляти себе неспецифiчними симптомами, як-от: втрата маси тіла, втома, тошнота, лихоманка, бiль у животi [3]. У нашому випадку у пацiєнтки була клiнiчна картина, що нагадувала абсцес і супроводжувалась щоденним пiдйомом температури до фiбрильних цифр. У випадку сВХК серологiчнi маркери, характернi для ВХК, втрачають значення. Так, у вивчених нами джерелах описано вiдсутнiсть елевацiї АФП, СА 19-9, РЕА та PIVKA-II у бiльшостi пацiєнтiв із сВХК [2, 6, 10, 11], що збігається з результатами обстеження нашої пацiєнтки. Бiльше того, данi радiологiчних методiв візуалізації також не є специфiчними при сВХК. Дослiдники вказують на наявнiсть у сВХК патернів, характерних для гепатоцелюлярної карциноми, — периферiйного пiдсилення та раннього вимивання контрасту в венозну фазу [8, 12–14]. В описаному нами випадку, окрiм цих ознак, на МСКТ та МРТ спостерiгали змiни, характернi для абсцесу печiнки, що найбiльш імовірно було пов’язано iз центральним некрозом пухлини.

Резекцiя печiнки є єдиним радикальним методом лiкування пацiєнтiв з ВХК [15]. Однак данi про хiрургiчне лiкування сВХК обмеженi клiнiчними випадками або невеликими серiями випадкiв. Через таку рiдкiсність данi про прогноз захворювання обмеженi. У бiльшостi дослiджених нами клiнiчних випадкiв рецидив захворювання було вiдмiчено в термiни вiд 1 до 5 мiсяцiв [3, 6, 8, 13, 14, 16–18]. Лише одне джерело описує спостереження безрецидивного перiоду бiльше ніж 6 мiсяцiв [12]. Єдина знайдена нами серiя спостережень групи авторiв Захiднокитайського госпiталю Сичуаньского унiверситету [10], на основi якої були отриманi данi про вiддаленi результати лiкування пацiєнтiв із сВХК, є найбiльшою на сьогодні і містить 40 випадкiв. У цьому дослiдженнi була продемонстрована загальна 1-, 3- та 5-рiчна виживанiсть на рiвнi 47,5; 5 та 2,5 % вiдповiдно та безрецидивна 1-, 3- та 5-рiчна виживанiсть на рiвнi 20, 2,5 та 2,5 % вiдповiдно.

За даними Wang та спiвавторiв [10], частота макроскопiчної судинної iнвазiї у пацiєнтiв із сВХК становить 27,5 %. У наведеному нами випадку протяжна iнвазiя ворiтної вени стала причиною нерезектабельностi пухлини. Окремих даних, якi визначають прогноз та обґрунтовують тактику лiкування нерезектабельних форм сВХК на доказовому рiвнi, нами не виявлено. Для пацiєнтiв з нерезектабельними формами основною лiкувальною опцiєю залишається медикаментозна протипухлинна терапія.

Висновки

Саркоматоїдна внутрiшньопечiнкова холангiокарцинома є рiдкісною, складною для дiагностики та лiкування гiстологiчною формою РБТ з неспецифiчною клiнiчною манiфестацiєю. Хiрургiчна резекцiя є основною лiкувальною опцiєю сВХК. Для нерезектабельних форм сВХК вiдсутнiй стандартизований алгоритм лiкування, проте застосування цитостатичної терапiї може надати позитивний ефект у виглядi стабiлiзацiї захворювання. Лiкування такої складної категорiї хворих, як пацiєнти з РБТ та сВХК, повинно проводитись у спецiалiзованих клiнiках третинного рiвня медичної допомоги, де доступнi всi необхiднi методи дiагностики та лiкування.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Отримано/Received 29.01.2023

Рецензовано/Revised 07.02.2023

Прийнято до друку/Accepted 15.02.2023

Список литературы

Zeng Z. et al. Sarcomatoid Intrahepatic Cholangiocarcinoma After Immunotherapy: A Case Report and Review of the Literature. Journal of Clinical and Translational Hepatology. 2022.
Feng J.Y. et al. Sarcomatoid intrahepatic cholangiocarcinoma with good patient prognosis after treatment with Huaier granules following hepatectomy: A case report. World Journal of Clinical Cases. 2022. 10. 2829-2835.
Wang Y. et al. Sarcomatoid intrahepatic cholangiocarcinoma mimicking liver abscess: A case report. World Journal of Clinical Cases. 2020 Jan. 8. 208-216.
Yıldırım M.B. et al. Malignant Tumors Misdiagnosed as Liver Hemangiomas. Frontiers in Surgery. 2021. 8.
Watanabe G., Uchinami H., Yoshioka M., Nanjo H., Yamamoto Y. Prognosis analysis of sarcomatous intrahepatic cholangiocarcinoma from a review of the literature. International Journal of Clinical Oncology. 2014 Mar. 19. 490-496.
Madhusudan S. et al. Intrahepatic sarcomatoid cholangiocarcinoma. Journal of Oncology. 2010.
Wang Q.B. et al. Clinicopathological Characteristics and Outcome of Primary Sarcomatoid Carcinoma and Carcinosarcoma of the Liver. Journal of Gastrointestinal Surgery. 2012 Sept. 16. 1715-1726.
Kim H.M., Kim H., Park Y.N. Sarcomatoid cholangiocarcinoma with osteoclast-like giant cells associated with hepatolithiasis: A case report. Clinical and Molecular Hepatology. 2015 Mar. 21. 309-313.
Sintra, S., Costa, R., Filipe, C., Simaõ A. Intrahepatic sarcomatoid cholangiocarcinoma. BMJ Case Reports. 2018. 2018.
Wang T. et al. Clinical features of sarcomatoid change in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma and prognosis after surgical liver resection: A Propensity Score Matching analysis. Journal of Surgical Oncology. 2020 Mar. 121. 524-537.
Xi L.F., Jin Y., Li J.T. Intrahepatic sarcomatoid cholangiocarcinoma: A case report of the youngest patient on record and a review of the condition’s characteristics. Frontiers in Surgery. 2022 Sept. 9.
Chin S., Kim Z. Case Report Sarcomatoid combined hepatocellular cholangiocarcinoma: a case report and review of literature. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2014 Oct 15. 7(11). 8290-4. eCollection 2014. www.ijcep.com/.
Li Z. et al. Clinicopathological features and surgical outcomes of four rare subtypes of primary liver carcinoma. Chinese Journal of Cancer Research. 2018 Mar. 30. 364-372. http://www.cjcrcn.org/article/html_ 9811.html.
Papotti M., Sambataro D., Marchesa P., Negro F. A combined hepatocellular/cholangiocellular carcinoma with sarcomatoid features. Liver. 1997 Jan. 17. 47-52.
Tan J.C., Coburn N.G., Baxter N.N., Kiss A., Law C.H. Surgical management of intrahepatic cholangiocarcinoma — A population-based study. Annals of Surgical Oncology. 2008 Feb. 15. 600-608.
Kaibori M. et al. Intrahepatic sarcomatoid cholangiocarcinoma. Journal of Gastroenterology. 2003 Nov. 38. 1097-1101.
Sato K., Murai H., Ueda Y., Katsuda S. Intrahepatic sarcomatoid cholangiocarcinoma of round cell variant: A case report and immunohistochemical studies. Virchows Archiv. 2006 May. 449. 585-590.
Li X., Li J., Liu K., Tan L., Liu Y. Sarcomatoid intrahepatic cholangiocarcinoma in a patient with poor prognosis: a case report and literature review. Journal of International Medical Research. 2020 Nov. 48.