Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Практическая онкология» Том 6, №1, 2023

Вернуться к номеру

Пухлиноінфільтруючі лімфоцити: нові виклики імунотерапії солідних пухлин

Пухлиноінфільтруючі лімфоцити: нові виклики імунотерапії солідних пухлин

Авторы: Ніколаєва О.Ю.
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Рубрики: Онкология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Пухлиноінфільтруючі лімфоцити (tumor infiltrative lymphocytes, TIL) — це лімфоцити, що локалізуються у пухлинній тканині. Після ізоляції, скринінгу та ампліфікації in vitro вони вводяться назад в організм пацієнта і мають специфічний знищуючий ефект на пухлини. Оскільки TIL не були генетично модифіковані та походять з організму пацієнтів, побічних реакцій зазвичай виникає відносно мало, що є перевагою лікування за допомогою TIL. Останніми роками терапевтична дія TIL на солідні пухлини почала привертати все більше уваги онкологів. Однак через обмеження імунного мікрооточення та мутації антигенів розвиток TIL-терапії сповільнився. У статті розглядається загальний прогрес дослідження TIL, біологічні характеристики, методи посилення терапевтичного ефекту пухлиноінфільтруючих лімфоцитів, їх роль у різних пухлинах, дані останніх клінічних досліджень та перспективи цього виду терапії.

Tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) are lymphocytes localized in tumor tissue. After isolation, screening and amplifying ex vivo, they are injected back into the patient’s body and have a specific tumor-killing effect. Because TIL have not been genetically modified and come from the patient’s body, there are usually relatively few adverse reactions, which is an advantage of TIL treatment. In recent years, the therapeutic effect of TIL on solid tumors has begun to attract more and more attention of oncologists. However, the development of TIL the­rapy has slowed down due to limitations of the immune microenvironment and antigen mutations. This article considers the overall progress in TIL investigation, biological characte­ristics, methods of enhancing the therapeutic effect of tumor-infiltra­ting lymphocytes, their role in various tumors, current achievements in clinical trials, and general perspectives of this type of therapy.


Ключевые слова

пухлиноінфільтруючі лімфоцити; імунотерапія; пухлина; солідні пухлини

tumor-infiltrating lymphocytes; immunotherapy; tumor; solid tumors

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2663-3272.6.1.2023.84

Вступ

Успіх імунотерапії раку, як-от адоптивної клітинної терапії та блокаторів імунних контрольних точок (БКТ), продемонстрував, що імунні клітини, зокрема Т-клітини, можна використовувати для знищення пухлинних клітин. Однак, незважаючи на постійну клінічну ефективність, лише невелика частина хворих на рак отримує від них користь [1]. Було доведено, що імунні інфільтрати, як основний компонент пухлинного мікрооточення, сприяють прогресуванню пухлини та відповіді на імунотерапію [2]. 
Стало цілком зрозуміло, що успішна протипухлинна імунна відповідь вимагає присутності, активації та стимуляції всіх лімфоїдних компонентів імунної системи, включаючи CD8+ T-клітини, CD4+ T-клітини, B-клітини та лімфоїдні клітини вродженої ланки імунітету. Це переконливо продемонстровано відкриттям третинних лімфоїдних структур (TLS), які являють собою добре організовані кластери пухлиноінфільтруючих лімфоцитів (tumor infiltrative lymphocytes, TIL) і викликають значну імунну відповідь. Цікаво, що не тільки наявність TIL, але також диференціація та локалізація TIL визначають клінічний результат. З метою перетворення цих досягнень онкоімунології у клінічно придатний діагностичний інструмент для прогнозування та визначення стратегії лікування заплановані та тривають клінічні дослідження з використанням найсучасніших передових обчислювальних та аналітичних методів [3].

1. Біологічні характеристики пухлиноінфільтруючих лімфоцитів

Строма, що оточує пухлинні клітини, є важливим компонентом пухлинного мікрооточення (ТМЕ) і містить клітинний імунний компонент, включаючи різні вроджені та адоптивні імунні клітини (В-клітини, Т-клітини, макрофаги, дендритні клітини, мієлоїдні супресорні клітини та NK-клітини) та неімунний клітинний компонент (фібробласти, ендотеліальні клітини, перицити та мезенхімальні клітини). Стромальні клітини в ТМЕ можуть сприяти росту пухлини або пригнічувати його. Фізіологічно у більшості незлоякісних тканин стромальні клітини діють супресивно, регулюючи проліферацію та міграцію диференційованих епітеліальних клітин, а також підтримуючи структуру та розмір органів [4]. Імунологічно активні цитокіни, що містять фактори росту, хемокіни, ангіогенні фактори та інтерферони, є основними рушійними силами у взаємодії пухлини зі стромою [5]. Стромальні TIL, такі як B- і T-клітини, є ключовими імуноорганізаторами в TME через секрецію цитокінів. Одним із найбільш релевантних і добре охарактеризованих хемокінів у структурній організації кластера імунних клітин є CXCL13, який індукує хемотаксис В-клітин, що експресують CXCR5, і, у свою чергу, підвищує міграцію Т-клітин у напрямку до інвазивного краю, де вони групуються разом у добре організовані структури, які називаються «третинні лімфоїдні структури» [6].
Т-клітини широко класифікуються відповідно до їхніх субодиниць Т-клітинного рецептора (TCR), а також основних маркерів походження CD8 і CD4. Комплекс αβTCR наділяє Т-клітини здатністю розпізнавати пептиди, наявні на поверхні клітини в контексті головного комплексу гістосумісності (MHC) класу I (CD8+ Т-клітини) або класу II (CD4+ Т-клітини). Загалом CD8+ і CD4+ TCRαβT-клітини є найпоширенішими підгрупами Т-клітин у тканинах, включаючи пухлинні тканини [3].
Наявність TIL в пухлинах асоціюється з покращенням клінічних результатів. Однак тип і функція TIL (наприклад, цитотоксичні лімфоцити проти Т-регуляторних лімфоцитів), а також локалізація в TME різних TIL є ключовими для остаточного конт–ролю пухлини або прогресування пухлини [7]. Тому більш глибокий аналіз просторової організації TIL в TME, наприклад внутрішньопухлинних (вони ж інтраепітеліальні) та стромальних TIL, необхідний для кращого розуміння протипухлинного імунітету та виявлення нових потенційних біомаркерів [8].
Ранні гістопатологічні аналізи зразків пухлин продемонстрували різний розподіл TIL між типами пухлин і показали, що різні типи імунних клітин знаходяться в різних місцях, навколо (стромально) та всередині (інтраепітеліально) пухлини. Зокрема, виявилося, що розподіл TIL не є випадковим, а добре організованим у певних ділянках. Наприклад, B-клітини в основному знаходяться в інвазивному краї та скупчені всередині TLS поблизу пухлини, а NK-клітини в основному знаходяться в стромі [7].
Початковий етап формування TIL з циркулюючих лімфоцитів вимагає міграції імунних клітин із крові до пухлини через пухлинний ендотеліальний бар’єр. Пухлинний ендотелій часто порушений і здатний безпосередньо пригнічувати функцію Т-клітин, тим самим запобігаючи пухлинній інфільтрації. Наприклад, проангіогенні фактори росту, такі як VEGF-A, порушують адгезію лімфоцитів через асоційований дефект молекули адгезії судинних клітин (VCAM-1) і молекули внутрішньоклітинної адгезії (ICAM-1) [9]. Проангіогенні фактори також можуть індукувати надмірну експресію рецептора ендотеліну B (ETBR), що пов’язано з відсутністю TIL у пацієнтів з раком яєчників [10]. Ці зміни є терапевтично націленими, оскільки in vitro інгібування VEGF-A та ETBR призвело до відновлення кількості TIL та покращення відповіді на імунотерапію [10, 11]. Слід зазначити, що судини, що несуть циркулюючі лімфоцити, здебільшого були відсутні в ядрі пухлини, локалізуючись у навколишній стромі та/або інвазивному краї. Це свідчить про напрямок руху імунних клітин від судин до строми та підкреслює ключову роль строми пухлин.

2. Особливості виробництва TIL для терапевтичного застосування

TIL-терапія — це тип адоптивної клітинної терапії, що використовує власну імунну систему пацієнта для лікування пухлин. У TIL-терапії пухлиноінфільтруючі лімфоцити виділяють із ділянки пухлини за допомогою біопсії або хірургічного втручання, стимулюють і розмножують клітини до достатньої кількості in vitro за допомогою інтерлейкіну-2 (IL-2), а потім вводять внутрішньовенно назад пацієнту [12]. 
Традиційна процедура виробництва TIL включає перевірку Т-клітин на специфічне розпізнавання пухлини і зазвичай триває 6–8 тижнів. Однак TIL схильні до імунологічного виснаження після тривалого культивування in vitro і не можуть зберігатися протягом тривалого часу [13, 14]. Крім того, вирощувати автологічні пухлинні клітини in vitro є складним завданням, і не всі пухлинні клітини можуть успішно культивуватись. Це призводить до більше ніж 50% відсіву пацієнтів, направлених на терапію TIL, значною мірою обмежуючи її клінічне застосування [15]. 
З метою поліпшення розробки TIL був винайдений підхід «Young TIL», який дозволяє швидко розмножити необхідні клітини — власне TIL для введення пацієнту, без відбору in vitro на реактивність пухлини [16], що помітно покращує терміни виробництва TIL, а також їх виживання та ефективність in vivo (рис. 1). 
Пізніше «Young TIL» продемонстрував порівнянний клінічний результат із традиційним виробництвом TIL у пацієнтів з меланомою [16]. Крім того, було також досліджено вплив різних Т-клітинних функціональних модуляторів і цитокінів на виробництво TIL. Було показано, що анти-PD-1, анти-41BB або анти-CTLA-4 можуть збільшувати експансію TIL [17]. Комбінація інтерлейкінів IL-2/15/21 може посилювати експансію TIL при раку легень і колоректальному раку (КРР) та сприяти збільшенню відсотка Т-клітин CD8+, а також збільшувати різноманітність клонів Т-клітинних рецепторів (TCR) порівняно з лише IL-2.

3. Відмінні риси TIL-терапії солідних пухлин 

Наступні ознаки солідної пухлини можуть створювати серйозні проблеми для розробки ефективної адоптивної клітинної терапії. На відміну від гематологічних злоякісних новоутворень з маркерами походження, висока гетерогенність солідних пухлин ускладнює пошук ідеальної мішені для всіх пухлинних клітин [18, 19]. Націлювання на один пухлинний антиген зазвичай призводить до втрати антигену або рецидиву більш агресивних клонів. Крім того, значний відсоток солідних пухлин важко інфільтрувати навіть після адоптивного перенесення великої кількості Т-клітин [20, 21]. Крім того, Т-клітинам важко повністю виконувати свою функцію в мікрооточенні пухлини (TME) через численні імуносупресорні механізми, включаючи регуляцію імунних інгібуючих молекул, цитокінів і метаболітів, знижену регуляцію костимулюючих молекул і наявність імунних регуляторних клітин, таких як T-регуляторні клітини, мієлоїдні клітини-супресори (MDSC) і пухлино-асоційовані макрофаги (ТАМ), але не обмежуючись цим [22, 23]. TIL можуть мати деякі відмінні переваги для лікування солідних пухлин. По-перше, TIL складаються з Т-клітин із кількома клонами Т-клітинного рецептора (TCR), здатних розпізнавати масив пухлинних антигенів, і тому можуть бути кращими у боротьбі з гетерогенністю пухлини порівняно з іншими адоптивними клітинними методами лікування, такими як терапія за допомогою Т-клітинного химерного рецептора антигену (CAR-T) і терапія із сконструйованим Т-клітинним рецептором (TCR-T). Відповідно до цього TIL продемонстрували кращу клінічну ефективність, ніж CAR-T, у солідних пухлинах із високим мутаційним навантаженням, таких як меланома [24, 25]. По-друге, будучи стимульованими пухлинними антигенами in vivo, TIL мають тенденцію переважно складатися з ефекторних T-клітин пам’яті, які експресують хемокінові рецептори на поверхні, такі як CCR5 і CXCR3 [26, 27]. Разом зі своїми пухлиноспецифічними TCR TIL можуть швидко мігрувати в антигенно відмінні тканини, включаючи пухлини, після введення пацієнтам [28–30]. І останнє, але не менш важливе: про нецільову токсичність рідко повідомлялося при терапії TIL, ймовірно, через негативний відбір TCR TIL під час раннього розвитку Т-клітинного імунітету. Навпаки, сконструйовані одноланцюгові варіабельні фрагменти (scFv), націлені на пухлину, у CAR-T або TCR з посиленням афінності в продукті TCR-T можуть призвести до токсичності, якщо вони мають перехресну реакцію з антигенами на нормальних тканинах [31, 32]. Перед інфузією TIL пацієнт проходить лімфодеплецію (короткий курс хіміотерапії), яка зменшує частку мієлоїдних імуносупресивних клітин і створює простір для лімфоцитів, що будуть введені. Після інфузії TIL пацієнту додатково вводиться IL-2 для їх стимуляції, що може мати деяку побічну дію.

4. Прогностичні якості TIL. Роль TIL у різних пухлинах

У клінічній практиці TIL були запропоновані як потенційні прогностичні та терапевтичні біомаркери, особливо в контексті терапії імунної блокади конт–рольних точок. Цікаво, що встановлена прогностична користь TIL при раку яєчників і молочної залози безпосередньо не може бути інтерпретована як ознака терапевтичної користі лікування БКТ при цих злоякісних пухлинах, що свідчить про відмінності в якості відповіді на терапію TIL та БКТ. Тим не менш, кількісна оцінка TIL стабільно дає клінічний вклад у прогностичному плані у поєднанні з традиційними параметрами визначення стадії захворювання [3].
Було показано, що інтраепітеліальна (або внутрішньопухлинна) інфільтрація Т-лімфоцитами корелює з покращенням виживаності при багатьох солідних пухлинах, включаючи деякі гінекологічні злоякісні новоутворення, рак легені, рак молочної залози, рак стравоходу, уротеліальний рак, меланому, КРР і кілька видів раку голови та шиї [33–44].
Наприклад, інтраепітеліальні TIL асоційовані з покращенням загальної і безрецидивної виживаності у пацієнток з інвазивною дуктальною карциномою молочної залози [45].
Але при епітеліальному раку яєчників саме стромальні TIL асоціювалися з покращенням загальної виживаності, особливо при серозному раку яєчників високого ступеня злоякісності [46]. Навпаки, інша робота з подібними методами дослідження і дизайном виявила, що підвищені рівні як внутрішньопухлинних, так і стромальних TIL були пов’язані з кращим прогнозом, але статистична значущість була знайдена лише для внутрішньопухлинних TIL [47]. У пацієнтів з HER2-позитивним раком молочної залози більш високі рівні стромальних TIL асоціюються з покращенням прогнозу [48–50]. В одному з найбільших ретроспективних досліджень Kim et al. оцінили 1581 випадок у дослідженні NSABP і проаналізували зв’язок між інфільтрацією стромальних TIL і клінічним результатом у пацієнтів з HER2-позитивним раком молочної залози на ранній стадії, які отримували комбіновану ад’ювантну терапію з трастузумабом і хіміотерапією або лише ад’ювантну хіміотерапію. Вони виявили, що більш високі рівні стромальних TIL були пов’язані з покращенням безрецидивної виживаності в обох групах. Однак не було зв’язку між стромальними TIL і перевагами трастузумабу. Автори дійшли висновку, що «стромальні TIL можуть бути корисними як прогностичний біомаркер, що ідентифікує HER2-позитивний ранній рак молочної залози з низьким ризиком рецидиву» [51].
Також було виявлено, що стромальні TIL мають підвищену прогностичну цінність при колоректальному раку порівняно з інтраепітеліальними TIL. T. Fuchs et al. розробили систему оцінки TIL і дійшли висновку, що їх розроблена система ITWG є потужним предиктором загальної виживаності при КРР незалежно від багатьох прогностичних факторів і перевершує оцінку інтраепітеліальних лімфоцитів за допомогою традиційної системи [52]. Це не означає, що інтраепітеліальні TIL не є важливими, а скоріше відображає труднощі у визначенні інтраепітеліальних TIL при забарвленні гематоксиліном і еозином через невелику кількість і неоднорідний вигляд TIL. Ще одна перевага оцінки лише стромальних TIL полягає в тому, що щільність або характер росту клітинних острівців карциноми не впливають на оцінку стромальних TIL [52]. Нещодавні досягнення в підходах до машинного навчання можуть допомогти дати нове розуміння користі стромальних TIL порівняно з інтраепітеліальними.

5. Сучасні досягнення клінічних випробувань TIL-терапії

На сьогодні TIL-терапія перебуває на стадії клінічних випробувань щодо багатьох локалізацій злоякісних новоутворень. За даними агрегатора всіх клінічних випробувань ClinicalTrials.gov, зараз наявні дані 280 клінічних досліджень TIL. Так, на рис. 2 наведена діаграма поточного статусу усіх клінічних випробувань TIL. Більшість клінічних досліджень (109) знаходиться на етапі залучення пацієнтів. Зараз найбільше клінічних досліджень 1-ї та 2-ї фази, тобто відбувається визначення безпечності використання даної терапії на людях та визначення і оцінка біологічної активності TIL (рис. 4). 
Одним з найперспективніших типів пухлин, що має добрі результати в доклінічних і клінічних дослідженнях, є меланома. Високий рівень неоантигенів у меланомі робить її ідеальним новоутворенням для терапії TIL, оскільки пухлини часто містять численні клони реактивних до пухлин імунних клітин.
Численні академічні та фармацевтичні дослідження вивчали ефективність TIL при лікуванні меланоми (рис. 5), причому рівень відповіді коливався від дуже низького до 50 %. Однак жодне з цих досліджень не включало стандартну групу лікування (SOC).
На цьогорічному конгресі ESMO (вересень 2022 р.) було оголошено результати першого рандомізованого багатоцентрового дослідження фази III, у якому вивчається TIL-терапія неоперабельної меланоми III–IV стадій. Більшість пацієнтів, які брали участь у дослідженні (86 %), були рефрактерними до PD-1-терапії, оскільки отримували Кітруду (пембролізумаб) або Опдіво (ніволумаб) у першій лінії. Пацієнти були рандомізовані 1 : 1 для отримання або TIL-терапії, або Єрвой (іпілімумаб) 3 мг/кг кожні три тижні протягом чотирьох циклів. Терапія TIL більше ніж удвічі зменшила ризик прогресування порівняно з іпілімумабом, із середнім виживанням без прогресування 7,2 місяця проти 3,1 місяця. Загальна частота відповіді для TIL-терапії становила 48,8 проти 21,4 % для іпілімумабу, з частотою повної відповіді 20,2 і 7,1 % відповідно. Середня загальна виживаність була вищою в групі лікування TIL (25,8 місяця), ніж у групі іпілімумабу (18,9 місяця), але не досягла статистичної значущості [53]. 
Це знакове дослідження, яке демонструє, що TIL-терапія може перевершити інгібування контрольних точок і є дуже багатообіцяючим терапевтичним варіантом після невдачі використання інгібіторів імунних контрольних точок. Незважаючи на те, що ці результати демонструють величезний потенціал терапії TIL, їх, безсумнівно, можна покращити, а дослідження розширити до інших онкологічних показань.
Також на конгресі повідомлялося про обмежену кількість досліджень TIL-терапії, окрім меланоми, включаючи рак шийки матки та недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ). У частині випадків НДКРЛ, особливо серед курців, наявні сильно мутовані пухлини. У свою чергу, інфекція вірусу папіломи людини є основною причиною більше ніж 99 % випадків раку шийки матки. Прогнозується, що обидва типи пухлин матимуть велику кількість пухлино-реактивних лімфоцитів. На сьогодні не було повідомлено про рандомізовані дані для жодного з цих показань. 

6. Проблеми і перспективи терапії TIL

Сучасні перешкоди в терапії TIL включають токсичність стимуляції IL-2 та вплив IL-2 на інші імунні клітини, наприклад Т-регуляторні лімфоцити, які послаблюють будь-яку протипухлинну імунну відповідь [54]. Використання сконструйованих імунних цитокінів, які вибірково індукують розмноження TIL, досліджується як альтернатива стимуляції за допомогою IL-2. Ця стратегія дозволить зменшити інтенсивність лімфодеплеції, уникнути токсичності IL-2 та усунути вплив IL-2 на моделювання супресивних імунних клітин [55]. Цей підхід суттєво не змінить процес виробництва TIL та не збільшить час від резекції пухлини до інфузії TIL.
Удосконалення самого продукту TIL є галуззю інтенсивних досліджень. Існує дуже помітна варіація кількості неоантиген-специфічних Т-клітин у введеному продукті TIL, вона коливається від менше ніж 0,1 % до більше ніж 10 %. Відповідь на терапію TIL корелює з кількістю неоантиген-реактивних Т-клітин, що підкреслює необхідність нового підходу для пацієнтів з низькою кількістю пухлино-реактивних Т-клітин [56]. Крім того, стовбурові неоантигени, які присутні у всіх злоякісних субклонах, повинні бути Т-клітинною мішенню на додаток до будь-яких неоантигенних мішеней, присутніх лише в субпопуляціях Т-клітин [57].
Новий підхід полягає у створенні терапії автологічними Т-клітинними рецепторами (TCR) з TIL для створення Т-клітин з високою реакцією на неоантиген. Це включало б виділення як TIL, так і ракових клітин із видаленої пухлини з подальшим секвенуванням пухлинних неоантигенів у ракових клітинах і секвенуванням TCR у TIL. Бібліотеки синтетичних генів потім будуть використовуватися для генерації репортерних клітин, що експресують неоантигени, і репортерних Т-клітин, що експресують потенційні неоантиген-реактивні TCR. Після цього буде проведено скринінг для виявлення найбільш реактивних щодо пухлини TCR, які потім будуть використані для виробництва мультиспецифічного продукту TCR T-клітин [58]. Хоча цей підхід знаходиться на ранніх стадіях розробки, це захоплюючий шлях дослідження.
Величезного прогресу вже досягнуто в галузі TIL-терапії, і вона незабаром може стати стандартом лікування у пацієнтів з прогресуючою меланомою, стійкою до інгібіторів імунних контрольних точок. Є великі сподівання, що подальший прогрес у терапії TIL покращить показники відповіді та дозволить терапії TIL стати варіантом лікування для більш широкого спектра онкологічних показань.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 19.01.2023
Рецензовано/Revised 03.02.2023
Прийнято до друку/Accepted 07.02.2023

Список литературы

  1. Darvin P., Toor S.M., Sasidharan Nair V., Elkord E. Immune checkpoint inhibitors: recent progress and potential biomarkers. Exp. Mol. Med. 2018. 50.
  2. Balkwill F.R., Capasso M., Hagemann T. The tumor microenvironment at a glance. J. Cell Sci. 2012. 125. 5591-5596.
  3. Paijens S.T., Vledder A., de Bruyn M., Nijman H.W. Tumor-infiltrating lymphocytes in the immunotherapy era. Cellular and Molecular Immunology. 2021. 18. 842-859.
  4. Valkenburg K.C., de Groot A.E., Pienta K.J. Targeting the tumor stroma to improve cancer therapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2018. 15. 366-381.
  5. Bazzichetto C., Conciatori F., Falcone I. et al. Advances in Tumor-Stroma Interactions. Emerging Role of Cytokine Network in Colorectal and Pancreatic Cancer. J. Oncol. 2019. 2019.
  6. di Caro G., Bergomas F., Grizzi F. et al. Occurrence of tertiary lymphoid tissue is associated with T-cell infiltration and predicts better prognosis in early-stage colorectal cancers. Clin. Cancer Res. 2014. 20. 2147-2158.
  7. Fridman W.H., Pagès F., Saut̀s-Fridman C., Galon J. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat. Rev. Cancer. 2012. 12. 298-306.
  8. Tsakiroglou A.M., Fergie M., Oguejiofor K. et al. Spatial proximity between T and PD-L1 expressing cells as a prognostic biomarker for oropharyngeal squamous cell carcinoma. Br. J. Cancer. 2020. 122. 539-544. 
  9. Bouzin C., Brouet A., de Vriese J., DeWever J., Feron O. Effects of vascular endothelial growth factor on the lymphocyte-endothelium interactions: identification of caveolin-1 and nitric oxide as control points of endothelial cell anergy. J. Immunol. 2007. 178. 1505-1511.
  10. Buckanovich R.J., Facciabene A., Kim S. et al. Endothelin B receptor mediates the endothelial barrier to T cell homing to tumors and disables immune therapy. Nat. Med. 2008. 14. 28-36.
  11. Shrimali R.K., Yu Z., Theoret M.R., Chinnasamy D., Restifo N.P., Rosenberg S.A. Antiangiogenic agents can increase lymphocyte infiltration into tumor and enhance the effectiveness of adoptive immunotherapy of cancer. Cancer Res. 2010. 70. 6171-6180.
  12. Rosenberg S.A., Packard B.S., Aebersold P.M. et al. Use of tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunothe–rapy of patients with metastatic melanoma. A preliminary report. N. Engl. J. Med. 1988. 319. 1676-1680.
  13. Huang J., Khong H.T., Dudley M.E. et al. Survival, persistence, and progressive differentiation of adoptively transferred tumor-reactive T cells associated with tumor regression. J. Immunother. 2005. 28. 258-267.
  14. Powell D.J., Dudley M.E., Robbins P.F., Rosenberg S.A. Transition of late-stage effector T cells to CD27+ CD28+ tumor-reactive effector memory T cells in humans after adoptive cell transfer therapy. Blood. 2005. 105. 241-250.
  15. Wu R., Forget M.A., Chacon J. et al. Adoptive T-cell the–rapy using autologous tumor-infiltrating lymphocytes for metastatic melanoma: current status and future outlook. Cancer J. 2012. 18. 160-175.
  16. Tran K.Q., Zhou J., Durflinger K.H. et al. Minimally cultured tumor-infiltrating lymphocytes display optimal characteristics for adoptive cell therapy. J. Immunother. 2008. 31. 742-751.
  17. Hall M.L., Liu H., Malafa M. et al. Expansion of tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) from human pancreatic tumors. J. Immunother. Cancer. 2016. 4.
  18. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011. 144. 646-674.
  19. Vogelstein B., Papadopoulos N., Velculescu V.E., Zhou S., Diaz L.A., Kinzler K.W. Cancer genome landscapes. Science. 2013. 339. 1546-1558.
  20. Galluzzi L., Chan T.A., Kroemer G., Wolchok J.D., López-Soto A. The hallmarks of successful anticancer immunotherapy. Sci. Transl. Med. 2018. 10.
  21. Majzner R.G., Mackall C.L. Clinical lessons learned from the first leg of the CAR T cell journey. Nat. Med. 2019. 25. 1341-1355.
  22. Sharma P., Hu-Lieskovan S., Wargo J.A., Ribas A. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell. 2017. 168. 707-723.
  23. Anderson K.G., Stromnes I.M., Greenberg P.D. Obstacles Posed by the Tumor Microenvironment to T cell Activity. A Case for Synergistic Therapies. Cancer. Cell. 2017. 31. 311-325.
  24. Schumacher T.N., Schreiber R.D. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015. 348. 69-74.
  25. Titov A., Zmievskaya E., Ganeeva I. et al. Adoptive Immunotherapy beyond CAR T-Cells. Cancers (Basel). 2021. 13. 1-23.
  26. Bedognetti D., Spivey T.L., Zhao Y. et al. CXCR3/CCR5 pathways in metastatic melanoma patients treated with adoptive the–rapy and interleukin-2. Br. J. Cancer. 2013. 109. 2412-2423.
  27. Mikucki M.E., Fisher D.T., Matsuzaki J. et al. Non-redundant requirement for CXCR3 signalling during tumoricidal T-cell trafficking across tumour vascular checkpoints. Nat. Commun. 2015. 6.
  28. van Kooyk Y., van de Wiel-Van Kemenade P., Weder P., Kuijpers T.W., Figdor C.G. Enhancement of LFA-1-mediated cell adhesion by triggering through CD2 or CD3 on T lymphocytes. Nature. 1989. 342. 811-813.
  29. Burbach B.J., Medeiros R.B., Mueller K.L., Shimizu Y. –T-cell receptor signaling to integrins. Immunol. Rev. 2007. 218. –65-81.
  30. Mirenda V., Jarmin S.J., David R. et al. Physiologic and aberrant regulation of memory T-cell trafficking by the costimulatory molecule CD28. Blood. 2007. 109. 2968-2977.
  31. Cameron B.J., Gerry A.B., Dukes J. et al. Identification of a Titin-derived HLA-A1-presented peptide as a cross-reactive target for engineered MAGE A3-directed T cells. Sci. Transl. Med. 2013. 5.
  32. Morgan R.A., Chinnasamy N., Abate-Daga D. et al. Cancer regression and neurological toxicity following anti-MAGE-A3 TCR gene therapy. J. Immunother. 2013. 36. 133-151.
  33. Paijens S.T., Vledder A., Loiero D. et al. Prognostic image-based quantification of CD8CD103 T cell subsets in high-grade serous ovarian cancer patients. Oncoimmunology. 2021. 10.
  34. Kim Y., Shin Y., Kang G.H. Prognostic significance of CD103+ immune cells in solid tumor: a systemic review and meta-analysis. Sci. Rep. 2019. 9.
  35. Bösmüller H.C., Wagner P., Peper J.K. et al. Combined immunoscore of CD103 and CD3 identifies long-term survivors in high-grade serous ovarian cancer. International Journal of Gynecological. Cancer. 2016. 26. 671-679.
  36. Mann J.E., Smith J.D., Birkeland A.C. et al. Analysis of tumor-infiltrating CD103 resident memory T-cell content in recurrent laryngeal squamous cell carcinoma. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2019. 68. 213-220.
  37. Wang B., Wu S., Zeng H. et al. CD103+ Tumor Infiltrating Lymphocytes Predict a Favorable Prognosis in Urothelial Cell Carcinoma of the Bladder. Journal of Urology. 2015. 194. 556-562.
  38. Zhong J., Qin Y., Yu P. et al. The Landscape of the Tumor-Infiltrating Immune Cell and Prognostic Nomogram in Colorectal Cancer. Front Genet. 2022. 13. 891270.
  39. Solomon B., Young R.J., Bressel M. et al. Identification of an excellent prognosis subset of human papillomavirus-associated oropharyngeal cancer patients by quantification of intratumoral CD103+ immune cell abundance. Ann. Oncol. 2019. 30. 1638-1646.
  40. Hewavisenti R., Ferguson A., Wang K. et al. CD103+ tumor-resident CD8+ T cell numbers underlie improved patient survival in oropharyngeal squamous cell carcinoma. J. Immunother. Cancer. 2020. 8.
  41. Hu W., Sun R., Chen L., Zheng X., Jiang J. Prognostic significance of resident CD103 + CD8 + T cells in human colorectal cancer tissues. Acta Histochem. 2019. 121. 657-663.
  42. Edwards J., Wilmott J.S., Madore J. et al. CD103 + Tumor-Resident CD8 + T Cells Are Associated with Improved Survival in Immunotherapy-Naïve Melanoma Patients and Expand Significantly During Anti-PD-1 Treatment. Clin. Cancer Res. 2018. 24. 3036-3045.
  43. Han L., Gao Q.L., Zhou X.M. et al. Characterization of CD103+ CD8+ tissue-resident T cells in esophageal squamous cell carcinoma: may be tumor reactive and resurrected by anti-PD-1 blockade. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2020. 69. 1493-1504.
  44. Corgnac S., Malenica I., Mezquita L. et al. CD103+CD8+ TRM Cells Accumulate in Tumors of Anti-PD-1-Responder Lung Cancer Patients and Are Tumor-Reactive Lymphocytes Enriched with Tc17. Cell Rep. Med. 2020. 1.
  45. Ahmadvand S., Faghih Z., Montazer M. et al. Importance of CD45RO+ tumor-infiltrating lymphocytes in post-operative survival of breast cancer patients. Cell Oncol. (Dordr.). 2019. 42. 343-356.
  46. Hwang C., Lee S.J., Lee J.H. et al. Stromal tumor-infiltra–ting lymphocytes evaluated on H&E-stained slides are an independent prognostic factor in epithelial ovarian cancer and ovarian serous carcinoma. Oncol. Lett. 2019. 17. 4557-4565.
  47. James F.R., Jiminez-Linan M., Alsop J. et al. Association between tumour infiltrating lymphocytes, histotype and clinical outcome in epithelial ovarian cancer. BMC Cancer. 2017. 17.
  48. Salgado R., Denkert C., Campbell C. et al. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Associations With Pathological Complete Response and Event-Free Survival in HER2-Positive Early-Stage Breast Cancer Treated With Lapatinib and Trastuzumab. A Secondary Analysis of the NeoALTTO Trial. JAMA Oncol. 2015. 1. 448-455.
  49. Luen S.J., Salgado R., Fox S. et al. Tumour-infiltrating lymphocytes in advanced HER2-positive breast cancer treated with pertuzumab or placebo in addition to trastuzumab and docetaxel: a retrospective analysis of the CLEOPATRA study. Lancet Oncol. 2017. 18. 52-62.
  50. Denkert C., von Minckwitz G., Brase J.C. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without carboplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive and triple-negative primary breast cancers. Journal of Clinical Oncology. 2015. 33. 983-991.
  51. Kim R.S., Song N., Gavin P.G. et al. Stromal Tumor-infiltrating Lymphocytes in NRG Oncology/NSABP B-31 Adjuvant Trial for Early-Stage HER2-Positive Breast Cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2019. 111. 867-871.
  52. Fuchs T.L., Sioson L., Sheen A. et al. Assessment of Tumor-infiltrating Lymphocytes Using International TIL Working Group (ITWG) System Is a Strong Predictor of Overall Survival in Colorectal Carcinoma. A Study of 1034 Patients. Am. J. Surg. Pathol. 2020. 44.
  53. Treatment with tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) versus ipilimumab for advanced melanoma. Results from a multicenter, randomized phase III trial. OncologyPRO. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/treatment-with-tumor-infiltrating-lymphocytes-til-versus-ipilimumab-for-advanced-me–lanoma-results-from-a-multicenter-randomized-phase-iii-trial (27 September 2022, date last accessed).
  54. Tran G.T., Hodgkinson S.J., Carter N. et al. Autoantigen specific IL-2 activated CD4 + CD25 + T regulatory cells inhibit induction of experimental autoimmune neuritis. J. Neuroimmunol. 2020. 341.
  55. Conlon K.C., Miljkovic M.D., Waldmann T.A. Cytokines in the Treatment of Cancer. J. Interferon Cytokine Res. 2019. 39. 6-21.
  56. Lowery F.J., Krishna S., Yossef R. et al. Molecular signatures of antitumor neoantigen-reactive T cells from metastatic human cancers. Science. 2022. 375. 877-884.
  57. Robertson J., Salm M., Dangl M. Adoptive cell therapy with tumour-infiltrating lymphocytes: the emerging importance of clonal neoantigen targets for next-generation products in non-small cell lung cancer. Immuno-Oncology Technology. 2019. 3. 1-7.
  58. Kim S.P., Vale N.R., Zacharakis N. et al. Adoptive Cellular Therapy with Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocytes and T-cell Receptor-Engineered T Cells Targeting Common p53 Neoantigens in Human Solid Tumors. Cancer Immunol. Res. 2022. 10. 932-946.

Вернуться к номеру