Мобильная версия

Журнал «Практическая онкология» Том 6, №1, 2023

Критерії вибору пацієнток з поширеним раком яєчника для циторедуктивного хірургічного втручання (огляд літератури)

Авторы: Харченко К.В., Поступаленко О.В., Теміров Е.Е.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна
Комунальне некомерційне підприємство «Київський міський клінічний онкологічний центр», м. Київ, Україна

Рубрики: Онкология

Разделы: Справочник специалиста

Оптимальний підхід до лікування пацієнток із пізніми стадіями раку яєчників — головне питання онкогінекології. Сучасні рекомендації вказують на важливість досягнення повної або оптимальної циторедукції, а також доцільність призначення передопераційної хіміотерапії пацієнткам з низькою імовірністю її виконання. Загальноприйняті критерії відбору пацієнток для виконання первинної циторедукції та неоад’ювантної хіміотерапії відсутні. У цій статті систематизовані наявні дані про прогнозування результатів хірургічного лікування пацієнток на підставі низки клініко-інструментальних факторів.

The optimal approach to the treatment of patients with late stages of ovarian cancer is the main issue of oncogynecology. Current recommendations indicate the importance of achieving complete or optimal cytoreduction, as well as the feasibility of prescribing preoperative chemotherapy to patients with a low probability of their completion. There are no generally accepted criteria for selecting patients for primary cytoreduction and neoadjuvant chemotherapy. This article systematizes available data on predicting the results of surgical treatment of female patients based on a number of clinical and instrumental factors.

Ключевые слова

рак яєчників; первинна циторедукція; інтервальна циторедукція; неоад’ювантна хіміотерапія; критерії відбору

ovarian cancer; primary cytoreduction; interval cytoreduction; neoadjuvant chemotherapy; selection criteria

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2663-3272.6.1.2023.86

Вступ

Рак яєчника (РЯ) є шостим за поширеністю раком у жінок. У розвинутих країнах він вважається основною причиною смерті внаслідок гінекологічних злоякісних новоутворень із кількістю приблизно 22 000 нових випадків і 15 000 смертей на рік [1]. Тактика лікування при поширеному раку яєчника полягає в проведенні циторедуктивного хірургічного втручання (ЦХВ) і системної протипухлинної терапії. Найбільш тривалі показники загальної і безрецидивної виживаності відзначаються при досягненні повної циторедукції, яка потребує видалення всіх макроскопічних вогнищ пухлини. Будь-яка залишкова пухлина погіршує прогноз перебігу РЯ прямо пропорційно її розміру. Досягнення оптимальної або повної циторедукції на першому етапі лікування при поширеному РЯ не завжди технічно можливе у зв’язку з обсягом пухлинного ураження. Неоад’ювантна хіміотерапія (НХТ) дозволяє зменшити поширеність пухлинного процесу й збільшити ймовірність виконання ЦХВ у повному обсязі, полегшити його щодо технічних аспектів і знизити ризик післяопераційних ускладнень. Багато рандомізованих досліджень продемонстрували однакову ефективність первинних та інтервальних ЦХВ. У цій статті подано аналіз доказової бази щодо критеріїв відбору пацієнток для виконання первинного та інтервального ЦХВ.

Міжнародні рекомендації і дослідження

Рекомендації Національної мережі спеціалізованих онкологічних центрів (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) визначають первинну циторедукцію як оптимальний метод першого етапу лікування РЯ [2]. На думку експертів NCCN, передопераційна хіміотерапія є доцільною лише при вираженій дисемінації РЯ і/або незадовільному стані пацієнток щодо ЦХВ. Наголошується, що оцінювати можливість виконання первинної циторедукції має онкогінеколог. Міжнародні рекомендації (NCCN) не наводять жодних конкретизованих критеріїв відбору пацієнток для виконання первинної циторедукції або призначення передопераційної хіміотерапії при поширеному РЯ. Схожі рекомендації щодо ведення пацієнток на пізніх стадіях РЯ подані Європейською спільнотою онкогінекологів (ESGO), однак, на відміну від NCCN, експерти ESGO виділяють низку факторів, при яких оптимальна/повна циторедукція неможлива: дифузна інфільтрація кореня брижі та самої тонкої кишки, резекція якої призведе до синдрому короткої кишки, глибока інфільтрація шлунка й дванадцятипалої кишки, залучення в канцероматоз черевного сплетення, печінкових артерій і лівої шлункової артерії тощо [3].

У дослідженнях EORTC і CHORUS взяли участь 1220 жінок, які були включені в об’єднаний аналіз: 670 — з дослідження EORTC і 550 — з дослідження CHORUS. Випадковим чином 612 жінок було розподілено для отримання первинної циторедукції, а 608 — для отримання неоад’ювантної хіміотерапії. Середній термін спостереження становив 7,6 року. Середній вік пацієнток — 63 роки, а середній розмір найбільшої метастатичної пухлини на момент діагностики становив 8 см. Мали стадію II–IIIB за FIGO 55 (5 %) жінок, 831 (68 %) мала стадію IIIC, а 230 (19 %) мали стадію IV. У всій популяції не було відзначено різниці в середньому загальному виживанні між пацієнтками, яким було виконано неоад’ювантну хіміотерапію і первинну циторедукцію (27,6 і 26,9 міс. відповідно; p = 0,586). Середня загальна виживаність для пацієнток EORTC і CHORUS значно відрізнялася через 30,2 і 23,6 міс. (10,5–46,9) відповідно (p = 0,004), але не була неоднорідною (Q Cochran, p = 0,17). Жінки із IV стадією захворювання мали значно кращі результати від інтервальної циторедукції порівняно з первинною циторедукцією (медіана виживаності без прогресування 10,6 і 9,7 міс. відповідно; p = 0,049), при цьому пацієнтки з IIIC стадією РЯ і розмірами пухлинних вогнищ до 5 см мали перевагу від первинної циторедукції (медіана виживаності без прогресування 12,2 і 11,7 міс. відповідно, p = 0,017) [4].

Результати досліджень EORTC та CHORUS зазнали значної критики через вагомі обмеження щодо виконання первинної циторедукції, тому нове рандомізоване дослідження TRUST (2019–2024 р.), яке включає 722 пацієнток, дасть відповідь на основне питання: чи перевершує первинне ЦХВ інтервальне після НХТ щодо загального виживання в пацієнток із поширеним раком яєчників [5].

Критерії резектабельності пухлини

Пухлинні маркери, методи візуалізації і лапароскопічні дослідження були запропоновані для оптимального прогнозування можливості виконання ЦХВ. У деяких ранніх дослідженнях підвищення рівня пухлинних маркерів CA-125 і HE4 використовувалося як предиктор можливої оптимальної або субоптимальної циторедукції. Так, у 2000 р. Chi та співавтори показали, що ймовірність оптимальної циторедукції різко знижується при концентрації CA-125 > 500 Од/мл [6]. Також була створена модель CONATS, яка включала в себе такі параметри, як концентрація CA-125, HE4 і вік пацієнтки понад 60 років, однак вона не була валідована й показала низьку специфічність [7]. Пізніші дослідження доводять, що концентрація онкомаркерів перед оперативним лікуванням може відображати лише поширеність пухлини, але не дозволяє прогнозувати результати хірургічного лікування [8].

Інші дослідження запропонували дані візуалізації, зокрема томографії, для прогнозування неможливості оптимальної циторедукції. Серед таких критеріїв виділяли: ураження очеревини (потовщення > 4 мм у > 2 зонах), масивний асцит (> 2/3 черевної порожнини за даними комп’ютерної томографії (КТ)), ураження лімфовузлів (надниркових і інфраренальних), ураження печінки, брижі кишечника, діафрагми або легень, наявність плеврального випоту [9]. Пізніше було засновано багато моделей на результатах інструментальних досліджень і клініко-лабораторних даних: R. Suidan і співавтори у 2014 р. створили модель, яка включала такі параметри [10]: вік пацієнтки ≥ 60 років (1 бал); концентрація CA-125 у плазмі крові ≥ 500 Од/мл (1 бал); загальний статус за шкалою ASA 3–4 бали (3 бали); збільшення супраренальних лімфатичних вузлів > 1 см; дифузні адгезії і потовщення стінок тонкої кишки (1 бал за кожну ознаку); пухлинні вогнища > 1 см поблизу селезінки; у брижі тонкої кишки; у корені верхньої брижової артерії (2 бали за кожну ознаку); метастази в малому сальнику > 1 см (4 бали). Кожна з перерахованих ознак була асоційована з підвищенням ризику неоптимальної циторедукції (p < 0,05). Ризик неоптимальної циторедукції при 0 балів становив лише 5 %, при 5–6 балах — 34 %, при ≥ 9 балах — 74 %. У 2017 р. корейські вчені H.M. Son та співавтори також створили клінічну модель для пацієнток з поширеним РЯ, яка включала зазначені вище КТ-ознаки, а також статус пацієнток за ECOG та індекс маси тіла (ІМТ) [11]. У 2018 р. була ще одна спроба створити універсальну модель відбору пацієнток для первинної циторедукції. У модель входили тільки чотири критерії: ІМТ 30 кг/м2 (20 балів), концентрація CА-125 > 500 МО/л (25 балів), карциноматоз діафрагми і/або сальника за КТ (35 балів), позитивні паренхіматозні метастази за даними позитронно-емісійної томографії/КТ (20 балів). Відповідно до моделі первинна циторедукція вважається можливою при отриманні пацієнтками < 25 балів із 100, передопераційна хіміотерапія була доцільною при кількості балів > 60, в інших випадках (25–60 балів) пропонується діагностична лапароскопія [12]. Головна проблема всіх створених моделей полягає у відсутності зовнішньої валідації, тому застосування їх у рутинній клінічній практиці закінчувалося невдало через низьку специфічність.

Неможливість прогнозування обсягу циторедукції за допомогою неінвазивних методів стало імпульсом щодо досліджень із застосування діагностичної лапароскопії у відборі пацієнток для проведення первинного ЦХВ. Найбільш відомою є шкала А. Fagotti (табл. 1), розроблена у 2006 р. Вона передбачає лапароскопічну оцінку поширеності РЯ для виділення пацієнток з низькою імовірністю оптимальної циторедукції [13].

Автори дослідження вивчили роль різних прогностичних факторів і виявили, що пацієнтки з > 8 балами за шкалою А. Fagotti мають вкрай низьку ймовірність оптимальної циторедукції (залишкова пухлина 1 см). Пізніше модель була проспективно валідована. У дослідженні із залученням 138 пацієнток з’ясовано, що при значеннях > 8 балів за шкалою А. Fagotti ймовірність оптимальної циторедукції була 0 %, а ймовірність експлоративної циторедукції досягла 40 %. Високий бал за шкалою А. Fagotti рівнозначний вираженій дисемінації РЯ, яка перешкоджає досягненню оптимальної або повної циторедукції [14]. У 2017 році були опубліковані результати рандомізованого дослідження, присвяченого ролі діагностичної лапароскопії в оцінці дисемінації захворювання при IIВ–IV стадіях РЯ (n = 201) за відсутності явних ознак нерезектабельності (віддалені метастази, крім плевриту й ураження пахових лімфовузлів, нерухомий пухлинний конгломерат у малому тазу, масивне ураження діафрагми й брижі, ураження супраренальних парааортальних лімфатичних вузлів) [14].

Рандомізація здійснювалась у групі первинного хірургічного лікування (n = 99) і групі діагностичної лапароскопії (n = 102). При підтвердженні резектабельності виконувалася первинна циторедукція, в іншому випадку призначалася передопераційна хіміотерапія. Первинною кінцевою точкою була частота неоптимальної циторедукції. За результатами дослідження були сформовані наступні лапароскопічні критерії нерезектабельності пухлини, які увійшли в рекомендації ESGO:

— зливна дисемінація пухлини в черевній порожнині;

— поширена інфільтрація серозної оболонки кишечника або ураження брижі, що вимагають резекції понад 1,5 м кишки для досягнення повної циторедукції;

— масивне ураження очеревини на рівні діафрагми.

Первинна циторедукція була виконана у 63 (62 %) і 93 (94 %) пацієнток у групі лапароскопії і контрольній групі відповідно. Частота недоцільної лапаротомії становила 10 % у групі лапароскопії порівняно з 39 % у групі первинного хірургічного лікування (ВР 0,25; р < 0,001). У підгрупі з IIIC–IV стадією РЯ (n = 140) «недоцільна лапаротомія» була виконана в 6 пацієнток у групі лапароскопії порівняно з 32 (46 %) у контрольній групі (ВР 0,18; р < 0,001); частота повної циторедукції становила 44 і 25 % відповідно (р = 0,006) [15].

Також для опису перитонеального карциноматозу Р. Jacquet і Р. Sugarbaker ввели індекс перитонеального раку (PCI) для колоректального раку й мезотеліоми. Кожна ділянка отримує оцінку 0–3 на основі найбільшого розміру пухлини в кожній ділянці. Діапазон балів — від 0 до 39 [16]. При раку яєчників оцінка PCI все ще не є стандартом діагностики в клінічній практиці. Консенсус щодо межі значення PCI ще не визначений, але обговорювалися різні значення для вказівки на велику частоту недосягнення оптимальної циторедукції. А. Llueca та співавтори припустили, що пацієнткам з РЯ із PCI понад 20 слід призначати НХТ через ризик ускладнень [17]. В. Lampe та співавт. припустили, що повної циторедукції може бути досягнуто до максимального PCI 25 балів [18]. Дослідження, які були проведені на початку 2000 р., що аналізували PCI як предиктор виживаності, запропонували нижчі граничні значення: 10 і 13 [19]. Але В. Jonsdottir та співавтори у 2021 р. довели, що досягнення оптимальної циторедукції можливе і при вищих балах PCI. У дослідженні взяли участь 167 пацієнток з III і IV стадією РЯ. Середній бал PCI для всіх жінок становив 22 (діапазон 3–37), але повну циторедукцію було також отримано для 67,2 % пацієнток з PCI понад 24, крім того, 28,6 % пацієнток із PCI понад 33 досягли повної циторедукції [20]. Отже, можна зробити висновок, що шанс досягнення оптимальної/повної циторедукції залежить не тільки від рівня PCI, але і від низки супутніх факторів (супутні захворювання, вік, ІМТ, статус ECOG), серед яких вагому роль відіграє технічне обладнання, досвід і професіоналізм медичних працівників.

Висновки

Спираючись на вищезазначені дані, можна зробити висновок, що на даний час не існує стандартизованих критеріїв для відбору пацієнток з високим шансом досягнення повної та оптимальної циторедукції. Кожна пацієнтка потребує індивідуального підходу з розглядом персоніфікованих факторів, які можуть вплинути на результати лікування. У будь-якому випадку рішення про хірургічне втручання або неоад’ювантну хіміотерапію має приймати мультидисциплінарна команда, яка включає хірургічних і клінічних онкологів.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Отримано/Received 06.02.2023

Рецензовано/Revised 16.02.2023

Прийнято до друку/Accepted 26.02.2023

Список литературы

Vitale S.G., Marilli I., Lodato M. et al. The role of cytoreductive surgery in advanced-stage ovarian cancer: a systematic review. Updates Surg. 2013. 65. 265-70.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Ovarian Cancer, Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. Version 1, 2022.
European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) Guidelines for Ovarian Cancer Surgery. 2017.
Vergote І., Coens С. et al. Neoadjuvant chemotherapy versus debulking surgery in advanced tubo-ovarian cancers: pooled analysis of individual patient data from the EORTC 55971 and CHORUS trials. The Lancet Oncology. Vol. 19. Issue 12. Р. 1680-1687.
Reuss А., du Bois А. et al. TRUST: Trial of Radical Upfront Surgical Therapy in advanced ovarian cancer (ENGOT ov33/
AGO-OVAR OP7). Int. J. Gynecol. Cancer. 2019 Oct. 29(8). 1327-1331.doi: 10.1136/ijgc-2019-000682. Epub 2019 Aug 15.
Chi D.S., Venkatraman E.S., Masson V., Hoskins W.J. The ability of preoperative serum CA-125 to predict optimal primary tumor cytoreduction in stage III epithelial ovarian carcinoma. Gynecol. Oncol. 2000 May. Vol. 77(2). Р. 227-231.
Lof P., van de Vrie R., Korse C.M. et al. Pre-operative prediction of residual disease after interval cytoreduction for epithelial ovarian cancer using HE4. International Journal of Gynecologic Cancer. 2019. 29. 1304-1310.
Chi D.S., Zivanovic O., Palayekar M.J., Eisenhauer E.L., Abu-Rustum N.R., Sonoda Y. et al. A contemporary analysis of the ability of preoperative serum CA-125 to predict primary cytoreductive outcome in patients with advanced ovarian, tubal and peritoneal carcinoma. Gynecol. Oncol. 2009 Jan. Vol. 112(1). Р. 6-10.
Hu T.W.Y., Nie D., Gou J.H., Li Z.Y. Predictive significance of preoperative CT findings for suboptimal cytoreduction in advanced ovarian cancer: a meta-analysis. Cancer Manag. Res. 2018. 10. 2019-2030.
Suidan R.S., Ramirez P.T., Sarasohn D.M., Teitcher J.B., Mironov S. et al. A multicenter prospective trial evaluating the ability of preoperative computed tomography scan and serum CA-125 to predict suboptimal cytoreduction at primary debulking surgery for advanced ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancer. Gynecol. Oncol. 2014 Sep. Vol. 134(3). Р. 455-461.
Son H.M., Kim S.H., Kwon B.R., Kim M.J., Kim C.S., Cho S.H. Preoperative prediction of suboptimal resection in advanced ovarian cancer based on clinical and CT parameters. Acta Radiol. 2017. 58(4). 498-504.
Chesnais M., Lecuru F., Mimouni M., Ngo C., Fauconnier A., Huchon C. A pre-operative predictive score to evaluate the feasibility of complete cytoreductive surgery in patients with epithelial ovarian cancer. PLoS ONE. 2017. 12(11). e0187245.
Fagotti A., Ferrandina G., Fanfani F., Ercoli A., Lorusso D. A laparoscopy-based score to predict surgical outcome in patients with advanced ovarian carcinoma: a pilot study. Ann. Surg. Oncol. 2006 Aug. Vol. 13(8). Р. 1156-1161.
Fagotti A., Ferrandina G., Fanfani F., Garganese G., Vizzielli G. Prospective validation of a laparoscopic predictive model for optimal cytoreduction in advanced ovarian carcinoma. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 199(6). 642. e1-6.
Rutten M.J., van Meurs H.S., van de Vrie R., Gaarenstroom K.N., Naaktgeboren C.A., van Gorp T. et al. Laparoscopy to Predict the Result of Primary Cytoreductive Surgery in Patients With Advanced Ovarian Cancer: A Randomized Controlled Trial. J. Clin. Oncol. 2017 Feb. Vol. 35(6). Р. 613-621.
Jacquet P., Sugarbaker P. Current methodologics for clinical assesment of patients with peritoneal carcinomatosis. J. Exp. Clin. Cancer Res. 1996. 15. 49-57.
Llueca A., Serra A., Rivadulla I., Gomez L., Escrig J., –MUAPOS working group. Prediction of suboptimal cytoreductive surgery in patients with advanced ovarian cancer based on preoperative and intraoperative determination of the peritoneal carcinomatosis index. World J. Surg. Oncol. 2018. 16. 37.
Lampe B., Kroll N., Piso P., Forner D.M., Mallmann P. Prognostic significance of Sugarbaker’s Peritoneal Cancer Index for the operability of ovarian carcinoma. Int. J. Gynecol. Cancer. 2015. 25. 135-44.
Elzarkaa A.A., Shaalan W., Elemam D., Mansour H., Melis M., Malik E. et al. Peritoneal Cancer Index as a predictor of survival in advanced-stage serous epithelial ovarian cancer: a prospective study. J. Gynecol. Oncol. 2018. 29. e47.
Jónsdóttir B., Lomnytska M., Poromaa I.S. et al. The Peritoneal Cancer Index is a Strong Predictor of Incomplete Cytoreductive Surgery in Ovarian Cancer. Ann. Surg. Oncol. 2021. 28. 244-251.