Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Практическая онкология» Том 6, №1, 2023

Вернуться к номеру

Сучасні підходи до неад’ювантної терапії аденокарциноми прямої кишки (огляд літератури)

Сучасні підходи до неад’ювантної терапії аденокарциноми прямої кишки (огляд літератури)

Авторы: Ганноцька А.Ю.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Рубрики: Онкология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Колоректальний рак є другою за поширеністю локалізацією раку як серед чоловіків, так і серед жінок в Україні. Основним способом рецидиву раку прямої кишки є віддалене метастазування. Крім того, хірургічне лікування часом передбачає постійну колостомію, а також супроводжується певною частотою статевої та сечовидільної дисфункції. Ці фактори спонукають до пошуку кращих стратегій лікування, й однією з них може бути інтенсифікація передопераційної терапії. В огляді наведені результати тотальної неоад’ювантної терапії, яка являє собою поєднання хіміотерапії на основі оксаліплатину з довготривалою хіміопроменевою терапією або короткотривалою променевою терапією. Успіхи передопераційних методів лікування призвели до можливості розгляду неоперативного лікування як одного з варіантів подальшого ведення пацієнтів. У той же час актуальності набуває неоад’ювантна імунотерапія, оскільки таким чином можна досягти сильнішої імунної відповіді. Хоч поки що такий підхід не вважається стандартним, ранні результати низки досліджень у цій сфері є багатообіцяючими.

Colorectal cancer is the second most common cancer localization among both men and women in Ukraine. The main way of recurrence of rectal cancer is distant metastasis. In addition, surgical treatment sometimes involves a permanent colostomy and is also accompanied by a certain incidence of sexual and urinary dysfunction. These factors encourage searching for better treatment strategies and one of them may be the intensification of preoperative therapy. The review presents the results of total neoadjuvant therapy, which is a combination of oxaliplatin-based chemotherapy with long-course chemoradiation or short-course radiotherapy. The success of preoperative treatment methods has led to the possibility of considering non-operative treatment as one of the options for further management of patients. At the same time, neoadjuvant immunotherapy is becoming relevant as a possible way to achieve a stronger immune response. Although this approach isn’t yet considered standard, the early results of studies in this area are promising.


Ключевые слова

тотальна неоад’ювантна терапія; індукційна хіміотерапія; консолідаційна хіміотерапія; стратегія «спостерігати і чекати»; неоад’ювантна імунотерапія

total neoadjuvant therapy; induction chemotherapy; consolidation chemotherapy; watch-and-wait strategy; neoadjuvant immunotherapy

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2663-3272.6.1.2023.87

Вступ

Колоректальний рак (КРР) є другою провідною причиною смерті від раку і другою за поширеністю локалізацією раку як серед чоловіків, так і серед жінок в Україні [1]. Протягом останнього десятиліття зниження смертності від раку прямої кишки сповільнилося через високий рівень віддалених метастазів (29–39 %) [2]. Незважаючи на застосування ад’ювантної післяопераційної хіміотерапії, у пацієнтів вдвічі частіше спостерігається метастазування, ніж повторний ріст пухлини на первинному місці [2, 3]. Це вказує на необхідність пошуку нових стратегій лікування.
Лікування пацієнтів значно відрізняється залежно від стадії та локалізації в прямій кишці. Більшість пацієнтів мають глибокі інвазивні пухлини, які вимагають більш обширної трансабдомінальної хірургії, такої як низька передня резекція (LAR) або абдоміноперинеальна резекція (APR). Інші ж мають місцевопоширені пухлини, які спаяні або фіксовані до сусідніх структур, таких як крижі, бічні стінки таза, передміхурова залоза або сечовий міхур.
Пухлини у верхній і середній частині прямої кишки зазвичай можна лікувати за допомогою LAR, колоанального анастомозу та збереження анального сфінктера. Хоча кінцева аноректальна функція може бути недосконалою, ризик післяопераційної статевої та сечовидільної дисфункції зменшується завдяки збереженню тазових вегетативних нервів. Лікування аденокарцином у межах 5 см від анального краю створює серйозні проблеми. APR вважається стандартом хірургічного лікування в такому випадку, але передбачає постійну колостомію та високу частоту статевої та сечовидільної дисфункції.
Цей літературний огляд спрямований на визначення ролі та значення неоад’ювантних підходів у терапії аденокарциноми прямої кишки.

Показання до неоад’ювантної терапії

На сьогодні із впевненістю можна визнати абсолютним показанням до неоад’ювантної терапії аденокарциноми прямої кишки сТ3 і сТ4 стадії. Крім того, така терапія рекомендується у випадку сТ1–2 стадії та клінічно позитивних лімфатичних вузлів, а також пухлин, що, за результатами передопераційної візуалізації, уражають мезоректальну фасцію та відповідно знижують імовірність досягнення чистих країв резекції.
Дані рандомізованих досліджень і метааналізу [4] свідчать про те, що передопераційна терапія пов’язана з більш сприятливим довгостроковим профілем токсичності та меншою кількістю місцевих рецидивів, ніж післяопераційна (ад’ювантна) терапія, причому показники загальної виживаності подібні. Таким чином, неоад’ювантне лікування демонструє кращий локальний контроль.
У той же час обговорюється оптимальне лікування аденокарциноми прямої кишки cT3N0. Ставиться під сумнів користь від передопераційної терапії для пацієнтів із пухлинами cT3N0, які не вражають мезоректальну фасцію, особливо якщо пухлина охоплює верхній відділ прямої кишки, оскільки в таких випадках спостерігаються низькі показники місцевих рецидивів після повної мезоректумектомії як початкового методу лікування в низці ретроспективних аналізів та досліджень [5–8].
З іншого боку, одна п’ята частина цих пацієнтів може бути недооцінена в процесі передопераційної візуалізації. За результатами мультицентрового дослідження за участю 188 пацієнтів з пухлинами cT3N0, які отримували передопераційну хіміопроменеву терапію (ХПТ), у 41 (22 %) було виявлено позитивні мезоректальні лімфатичні вузли в процесі операції [9]. Беручи до уваги ефект зниження стадії від ХПТ, можливо припустити, що у ще більшої кількості цих пацієнтів було б виявлено ураження вузлів (і було б рекомендовано проведення ад’ювантної терапії), якби першим етапом було хірургічне лікування.
Підхід до відбору пацієнтів із пухлинами прямої кишки cT3N0 для передопераційної терапії на основі глибини екстрамурального проникнення пухлини не входить до стандартів NCCN, але підтримується в рекомендаціях ESMO [10].
Низка досліджень показала, що пухлини Т3 з екстрамуральною інвазією > 5 мм мають вищу частоту ураження лімфовузлів [11] і віддалених метастазів, а також нижчу канцерспецифічну виживаність порівняно з пухлинами, які мають глибину проникнення 5 мм або менше [12–14]. Тож на основі цих висновків можна припустити, що у вирішенні питання призначення неоад’ювантної терапії можна керуватися глибиною екстрамуральної інвазії [14, 15]. Рекомендації щодо лікування раку прямої кишки від Європейського товариства медичної онкології (ESMO) свідчать про те, що пацієнти з глибиною інвазії за межі власного м’язового шару 5 мм або менше є відповідними кандидатами для первинного хірургічного втручання, а не для неоад’ювантної терапії.

Тотальна неоад’ювантна терапія

Для більшості пацієнтів з місцевопоширеним раком прямої кишки, які мають високий ризик резекції з позитивним краєм (тобто Т4 пухлина або залучення мезоректальної фасції, екстрамуральна венозна інвазія), а також для пацієнтів із явно позитивним ураженням вузлів і низько розташованою пухлиною прямої кишки може бути запропонована тотальна неоад’ювантна терапія (ТНТ), тобто хіміотерапія на основі оксаліплатину в поєднанні з довготривалою ХПТ або короткочасною променевою терапією (ПТ).
Обґрунтування використання ТНТ полягає в інтенсифікації неоад’ювантної терапії шляхом додавання хіміотерапії до ХПТ чи ПТ, що призводить до вищих показників резектабельності та повної патологічної відповіді.
Інші переваги містять покращення відповіді на системну терапію, покращення в частки пацієнтів, які закінчили хіміотерапію, та підвищення ймовірності збереження органів.
Важливим моментом є те, що в рандомізованих дослідженнях не було продемонстровано значного покращення загальної виживаності при застосуванні ТНТ порівняно зі стандартною передопераційною ПТ або ХПТ з подальшим хірургічним втручанням і ад’ювантною хіміотерапією. Результати метааналізів суперечливі.
Метааналіз семи досліджень, у яких порівнювали ТНТ з використанням довготривалої ХПT плюс індукційна хіміотерапія з неоад’ювантною ХПT з наступною ад’ювантною хіміотерапією (2416 пацієнтів, включно з двома рандомізованими дослідженнями III фази, одним рандомізованим дослідженням II фази, одним підгруповим аналізом дослідження ІІ фази, решта ретроспективні аналізи), дійшов висновку, що ТНТ приблизно подвоїла частоту повної патологічної відповіді (30 проти 15 %), а в трьох дослідженнях показник виживаності без рецидиву захворювання був у два рази вищим [16]. Не було суттєвої різниці у ймовірності проведення операції зі збереженням сфінктера (OR 1,06, 95% ДІ 0,73–1,54).
У другому метааналізі восьми досліджень II/III фази за участю 2196 пацієнтів, у якому порівнювали ТНТ зі стандартною неоад’ювантною ХПT для локально поширеного раку прямої кишки, ТНТ продемонструвала вищі показники повної патологічної відповіді (OR 1,77, 95% ДІ 1,28–2,45), довшу медіану безрецидивної виживаності (HR 0,83, 95% ДІ 0,72–0,96) і знижений ризик віддалених метастазів (HR 0,81, 95% ДІ 0,68–0,95), але різниця в загальній виживаності не була статистично значущою (HR 0,88, 95% ДІ 0,74–1,05) [17].
З іншого боку, у третьому аналізі 15 досліджень (включаючи 7 рандомізованих досліджень, два з яких були III фази) зроблено висновок, що переваги ТНТ містять більш високі показники повної патологічної відповіді (22,3 проти 14,2 %, OR 1,51, 95% ДІ 1,29–1,78), значно нижчі показники віддалених метастазів (OR 0,78, 95% ДІ 0,63–0,96) і кращі показники трирічної виживаності без рецидиву захворювання (70,6 проти 65,3 %, OR 0,86, 95% ДІ 0,77–0,96) і загальної виживаності (84,9 проти 82,3 %, OR 0,83, 95% ДІ 0,71–0,97) [18].
ТНТ може включати довготривалу ХПТ або короткотривалу ПТ, в обох випадках разом із додатковою системною хіміотерапією на основі оксаліплатину. Зростає інтерес до комбінації саме з довготривалою ХПТ для пацієнтів з локально поширеним раком прямої кишки, але наразі доступно небагато рандомізованих досліджень [19, 20].
Переваги ТНТ порівняно з лише ХПT з наступною операцією та післяопераційною хіміотерапією розглядалися в рандомізованому дослідженні III фази PRODIGE 23 [20]. Отримані дані свідчать про те, що індукційна хіміотерапія перед тривалим курсом ХПT може забезпечити кращі результати. У цьому дослідженні 461 пацієнт з клінічною картиною раку прямої кишки Т3 або Т4 рандомізовано отримував ТНТ із використанням модифікованого FOLFIRINOX протягом трьох місяців (оксаліплатин 85 мг/м2, лейковорин 400 мг/м2, іринотекан 180 мг/м2 в 1-й день та ФУ 2400 мг/м2 протягом 46 годин кожні 14 днів) з подальшим тривалим курсом ХПТ (50 Гр у 25 фракціях плюс одночасне застосування капецитабіну), тотальною мезоректумектомією (ТМЕ) та три додаткові місяці хіміотерапії (FOLFOX або капецитабін, на вибір лікувального центру); контрольна група отримувала тривалий курс ХПT з подальшим хірургічним втручанням і шестимісячною ад’ювантною хіміотерапією (FOLFOX або капецитабіном). Неоад’ювант FOLFIRINOX у складі ТНТ переносився добре, і 92 % пройшли всі курси. Серед пацієнтів контрольної групи лише 79 % отримали ад’ювантну хіміотерапію, і 81 % з них завершили всі шість місяців терапії. Неоад’ювантна хіміотерапія не перешкоджала отриманню ХПТ або післяопераційної хіміотерапії, і вона більше ніж подвоїла частоту повної патологічної відповіді (28 проти 12 %). При середньому періоді спостереження 46,5 місяця трирічна виживаність без рецидиву захворювання (первинна кінцева точка) була значно кращою у групі ТНТ (76 проти 69 %, HR 0,69, 95% ДI 0,49–0,97), тоді як трирічна загальна виживаність не показала суттєвих відмінностей (91 проти 88 %, стратифікований HR 0,65, 95% ДI 0,40–1,05).
Пацієнти, які отримували основну дозу оксаліплатину перед операцією, також почувалися краще з точки зору нейротоксичності. Протягом трьох місяців неоад’ювантного застосування FOLFIRINOX периферична сенсорна нейропатія 1-го або 2-го ступеня розвинулася у 83 %, лише 2 % мали симптоми 3-го ступеня. Під час ад’ювантної частини терапії аналогічна частка пацієнтів мала периферичну сенсорну нейропатію 1-го або 2-го ступеня (64 % у кожній групі), але частота периферичної сенсорної нейропатії 3-го ступеня була нижчою в неоад’ювантній групі FOLFIRINOX (12 проти 21 %), незважаючи на кумулятивний вплив оксаліплатину.
Результати ретроспективного когортного аналізу із використанням записів Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) також вказують на переваги використання ТНТ у поєднанні з довготривалою ХПТ. З 811 пацієнтів, у яких у період з 2009 по 2015 рік був виявлений рак прямої кишки Т3/4 стадії або рак прямої кишки з ураженням лімфовузлів, 320 отримували ХПТ із запланованою ад’ювантною хіміотерапією, тоді як 308 мали ТНТ з використанням індукційної терапії на основі оксаліплатину з наступною ХПТ [19]. Загалом пацієнти, які отримували ТНТ, отримали більший відсоток запланованої хіміотерапії, ніж ті, хто отримував післяопераційну терапію. Для пацієнтів, яким проводили хірургічне втручання, частота повної патологічної відповіді у групі ТНТ не була вищою (18 проти 17 %). Проте частота повної відповіді (яка включала як повну патологічну відповідь у тих, хто переніс операцію, так і частоту стійкої повної клінічної відповіді протягом щонайменше 12 місяців після лікування у тих, хто не проходив операцію) була вищою при ТНТ (36 проти 21 %). Частота безопераційного лікування була вищою у пацієнтів, які отримували ТНТ (73 із 308 (27 %) проти 24 із 320 (7,5 %)). Віддалені результати не повідомлялися.
Принаймні три випробування розглядали переваги ТНТ з використанням короткого курсу ПТ порівняно з довготривалою ХПТ плюс післяопераційна хіміотерапія.
У дослідженні Polish II порівнювали короткокурсову ПТ із наступною неоад’ювантною хіміотерапією (три місяці FOLFOX) та довготривалу ХПТ із застосуванням оксаліплатину плюс болюсно фторурацил та лейковорин у 541 пацієнта з cT4 або фіксованими cT3 пухлинами [21]. Показники передопераційної токсичності були нижчими при використанні ТНТ, тоді як показники повної резекції (77 проти 71 %) і показники повної патологічної відповіді (16 проти 12 %) не були значно кращими. Згідно з останнім аналізом, при медіані спостереження протягом семи років восьмирічна загальна виживаність була ідентичною (49 %) і не було відмінностей у кумулятивній частоті місцевих рецидивів, віддалених метастазів або частоті пізніх ускладнень [22].
Контрольна група в цьому дослідженні — ХПТ з використанням оксаліплатину, як правило, не вважається стандартним підходом для тривалого курсу ХПТ через більшу токсичність і відсутність кращих результатів у прямому порівнянні зі стандартною ХПТ на основі фторпіримідину.
Міжнародне рандомізоване дослідження RAPIDO охоплювало 920 пацієнтів з cT4a/b або cN2 стадією, екстрамуральною васкулярною інвазією, залученням мезоректальної фасції або збільшенням бічних лімфатичних вузлів. У ньому порівняли передопераційний короткотривалий курс ПТ з подальшою 18-тижневою хіміотерапією, із довготривалою ХПТ на основі капецитабіну з наступною післяопераційною ад’ювантною хіміотерапією на основі оксаліплатину [23]. Показники повної патологічної відповіді були вищими в групі ТНТ (28 проти 14 %), і спостерігалися переваги з точки зору трирічної сукупної ймовірності невдачі лікування (24 проти 30 %, HR 0,76, 95% ДІ 0,60–0,96) і трирічного рівня віддалених метастазів (20 проти 27 %, HR 0,69, 95% ДІ 0,54–0,90). Локорегіонарні показники невдач через три роки були порівнянними (8 проти 6 %), а серйозні побічні ефекти, пов’язані з лікуванням, виникали в подібній пропорції (38 проти 34 %) як на ранніх, так і на пізніх етапах [24]. Головним недоліком цього дослідження є те, що післяопераційна хіміотерапія не була обов’язковою, і менше ніж 50 % пацієнтів її почали.
У дослідженні STELLAR 599 пацієнтів з раком прямої кишки cT3–4 стадії або позитивними вузлами були випадковим чином розподілені на короткотривалі курси ПТ (25 Гр у п’яти фракціях протягом одного тижня) з наступними чотирма циклами CAPOX або на ПХТ (50 Гр у 25 фракціях протягом п’яти тижнів) з капецитабіном з наступним хірургічним втручанням і додатковою хіміотерапією [25]. Пацієнти, які отримували ТНТ, мали вдвічі вищий рівень гострої токсичності 3-го або 4-го ступеня під час передопераційного лікування (26,5 проти 12,6 %). При середньому періоді спостереження 35 місяців трирічна виживаність без рецидиву захворювання не була кращою у групі ТНТ з використанням короткого курсу ПТ (64,5 проти 62,3 %, HR 0,883), і не було відмінностей у показниках виживаності без метастазування або частоті локального рецидиву. У той же час група, яка отримувала ТНТ, мала вищу трирічну загальну виживаність (86,5 проти 75,12 %, p = 0,033).
Жодне випробування не порівнювало напряму два підходи з ТНТ (тобто короткотривалу ПТ проти довготривалої ХПТ, обидві в поєднанні з неоад’ювантною хіміотерапією).

Послідовність хіміотерапії та променевої терапії при використанні підходу ТНТ

Оптимальна послідовність хіміотерапії та ПТ при використанні підходу ТНТ не встановлена.
Початкову ХПТ з подальшою консолідаційною хіміотерапією та хірургічним втручанням безпосередньо порівнювали з початковою (індукційною) хіміотерапією з наступною ХПТ і подальшим хірургічним втручанням у рандомізованому дослідженні II фази German CAO/ARO/AIO-12, у якому взяли участь 311 пацієнтів з раком прямої кишки із T3 або T4 стадією та/або враженими вузлами [26]. При обох підходах суттєво не відрізнялися частка пацієнтів, яким вдалося виконати повну резекцію (90 проти 92 %), частота повної патологічної відповіді (25 проти 17 %), частка пацієнтів, які перенесли операцію зі збереженням сфінктера (72 проти 68 %), або частка з позитивним краєм резекції (7 проти 10 %) [26]. Примітно, що група, яка спочатку отримувала ХПТ, мала значно довший середній час між закінченням ХПТ та операцією (90 проти 45 днів), що могло вплинути на результати повної патологічної відповіді. Згідно з останнім аналізом із середнім періодом спостереження 43 місяці, не виявлено значної різниці в показниках трирічної виживаності без рецидиву захворювання (73 % в обох групах), трирічної частоти локальних рецидивів (6 проти 5 %) або частоти віддалених метастазів (18 проти 16 %) [27].
Ця проблема також розглядалася в дослідженні Organ Preservation of Rectal Adenocarcinoma (OPRA), у якому 324 пацієнти з раком прямої кишки II або III стадії були випадковим чином розподілені на чотири місяці хіміотерапії на основі оксаліплатину до (індукція) або після (консолідація) тривалого курсу ХПТ на основі фторпіримідину [28]. Через 8–12 тижнів після ТНТ пацієнти проходили оцінку відповіді на лікування. Тим, у кого була повна або майже повна відповідь на лікування, пропонувалася стратегія «спостерігати і чекати»; інші отримували хірургічне лікування. При медіані спостереження протягом трьох років відповідь на системну хіміотерапію була подібною в обох групах (81 і 82 %), як і трирічна виживаність без рецидиву захворювання (76 і 75 %). Однак пацієнти, які отримували консолідаційну, а не індукційну хіміотерапію, мали значно вищі показники збереження органів (виживаність без ТМЕ 53 проти 41 %). Пацієнти, які пройшли ТМЕ після ТНТ, мали таку саму трирічну виживаність без рецидиву захворювання, як і ті, хто пройшов ТМЕ після місцевого рецидиву.
Важливим моментом є те, що в цьому дослідженні використовувалися схеми хіміотерапії FOLFOX і CAPOX, на відміну від PRODIGE 23, у якому застосовували FOLFIRINOX. Постає питання, чи буде FOLFIRINOX добре переноситися у вигляді консолідаційної терапії.

Стратегія «спостерігати та чекати»

Сучасні протоколи неоад’ювантної терапії можуть досягти повної патологічної відповіді (тобто відсутності пухлини в хірургічному зразку) у 16–27 % випадків раку прямої кишки [28–30]. Отримані результати призвели до розгляду стратегії «спостерігати та чекати» як можливого варіанта ведення таких пацієнтів.
Незважаючи на відсутність рандомізованих досліджень, неоперативне лікування стає прийнятною альтернативою для тих пацієнтів, у яких спостерігається повна клінічна відповідь на неоад’ювантну терапію, особливо на ТНТ. Слід підкреслити, що ще немає надійних даних, щоб гарантувати, що результати виживання еквівалентні традиційному оперативному лікуванню, і це особливо важливо з огляду на частоту пізніх рецидивів між 5-ма і 10-ма роками після резекції.
Рекомендації NCCN за 2022 рік стверджують, що для пацієнтів, які досягли повної клінічної відповіді без доказів залишкової пухлини при пальцевому ректальному дослідженні, ректальній МРТ і прямій ендоскопічній оцінці, можна розглядати неоперативний підхід у центрах з досвідченою мультидисциплінарною командою [31].
У рекомендаціях Американського товариства хірургів товстої кишки та прямої кишки за 2020 рік зазначено, що пацієнтам із повною клінічною відповіддю на неоад’ювантну терапію, як правило, слід запропонувати радикальну резекцію [32], хоча підхід «спостерігати та чекати» можна розглянути для дуже ретельно відібраних пацієнтів.
Однак вже є дані про віддалені результати лікування пацієнтів без використання хірургічного втручання.
Стратегія використання ТНТ для збереження органів розглядалася в дослідженні OPRA, описаному вище. Пацієнтам через 8–12 тижнів після ТНТ, які отримали повну або майже повну відповідь, було запропоновано уважне очікування; пацієнтам з неповною відповіддю виконували ТМЕ. При середньому періоді спостереження протягом трьох років пацієнти, які отримували консолідаційну, а не індукційну хіміотерапію, мали значно вищі показники збереження органів (виживаність без ТМЕ 53 проти 41 %) [28].
Безпека підходу «спостерігати та чекати» при місцевопоширеному раку прямої кишки після повної клінічної відповіді на неоад’ювантну ХПТ розглядалася в систематичному огляді та метааналізі 23 досліджень (усі ретроспективні або проспективні когорти, без рандомізованих досліджень), загалом 867 пацієнтів [33]. Десять із 23 досліджень надали достатньо даних для розрахунку дворічної частоти місцевого рецидиву у випадку використання підходу «спостерігати та чекати» (15,7 %, 95% ДІ 11,8–20,1). Збереження сфінктера було досягнуто у 49,8 % пацієнтів, які в результаті локального рецидиву перенесли хірургічну операцію.
У восьми дослідженнях, у яких порівнювали пацієнтів, яких лікували за допомогою стратегії «спостерігати та чекати», з пацієнтами, які перенесли радикальне хірургічне втручання, не було суттєвих відмінностей у віддаленому метастазуванні, смертності від раку або загальному виживанні. Проте пацієнти, до яких застосовували підхід «спостерігати та чекати», мали гірші показники виживаності без рецидиву захворювання, ніж ті, хто переніс радикальну операцію. У п’яти дослідженнях порівнювали дворічні показники частоти локального рецидиву серед пацієнтів, для яких була обрана стратегія «спостерігати та чекати» (на підставі повної клінічної відповіді), та тих, кому була проведена радикальна операція і виявлено повну патологічну відповідь. Для першої групи пацієнтів показники становили від 4,8 до 21 %, для другої групи — від 0 до 7,7 % дворічної частоти місцевих рецидивів. У трьох дослідженнях порівнювали пацієнтів із повною клінічною відповіддю, яким був обраний підхід «спостерігати та чекати» або ж радикальна операція. Дворічна частота локального відновлення росту пухлини коливалась від 3,3 до 30,4 % при підході «спостерігати та чекати» проти 0–2,2 % частоти місцевих рецидивів у пацієнтів, які отримали радикальний хірургічний підхід.
Дані щодо безопераційного лікування пацієнтів із повною клінічною відповіддю після неоад’ювантної терапії раку прямої кишки доступні в International Watch and Wait Database (IWWD), міжнародному багатоцентровому реєстрі [34]. З 1009 пацієнтів, поданих до реєстру між 2015 і 2017 роками, які отримували неоад’ювантну терапію та до яких застосовувався підхід «спостерігати та чекати», а не радикальна резекція, було 880 з повною клінічною відповіддю. ХПТ була найбільш часто використовуваною неоад’ювантною стратегією. Середній час спостереження становив 3,3 року (95% ДІ 3,1–3,6). Дворічна кумулятивна частота локального повторного росту пухлини становила 25,2 % (95% ДІ 22,2–28,5 %), 88 % усіх місцевих повторних розростань було діагностовано протягом перших 2 років, а 97 % місцевих повторних розростань було локалізовано в стінці кишки. Віддалені метастази діагностовано у 71 (8 %) із 880 пацієнтів. Серед пацієнтів із місцевим повторним зростанням частка віддалених метастазів була вищою (38 із 213, 18 %). 5-річна загальна виживаність становила 85 % (95% ДІ 80,9–87,7 %). Деталі хірургічного лікування були доступні лише для 148 із 213 пацієнтів із локальним рецидивом. Загалом 115 (78 %) із 148 пацієнтів із місцевим рецидивом потребували ТМЕ; у решти було місцеве висічення.
Проте не всі звіти сприятливі [35]. У ретроспективній серії випадків порівнювали результати 113 пацієнтів, які досягли повної клінічної відповіді після завершення неоад’ювантної терапії та погодилися на стратегію «спостерігати та чекати», з результатами 136 пацієнтів, які мали повну патологічну відповідь після неоад’ювантної терапії та мезоректального висічення. Усі 22 випадки місцевого рецидиву в групі спостереження та очікування були виявлені під час звичайного спостереження та вилікувані за допомогою хірургічного втручання, а збереження прямої кишки було досягнуто у 93 із 113 пацієнтів. Однак пацієнти в групі спостереження та очікування, у яких був місцевий рецидив, мали вищий рівень віддалених метастазів, ніж ті, чиї пухлини не рецидивували (36 проти 1 %), а виживаність без рецидиву захворювання була нижчою у групі спостереження та очікування порівняно з пацієнтами, які отримували хірургічне лікування (90 проти 98 %).
У всьому світі проводяться кілька додаткових проспективних рандомізованих досліджень безопераційної терапії у тих, хто повністю відповів на індукційну терапію (включно з NCT02514278, NCT02794520, NCT01047969 і NCT03426397), у яких використовується точна МРТ органів малого таза на початковому етапі та попередньо визначені критерії для повної клінічної відповіді, що має зняти проблему тривалого занепокоєння щодо віддалених результатів.

Неоад’ювантна імунотерапія при пухлинах з dMMR

Колоректальний рак з дефіцитом механізмів репарації/мікросателітною нестабільністю (dMMR/MSI-H) має загалом сприятливий прогноз. Але у випадку місцевопоширеного раку прямої кишки відзначається знижена чутливість на традиційні неоад’ювантні підходи ХПТ [36]. З іншого боку, спостерігалися високі рівні повної або майже повної патологічної відповіді після неоад’ювантної імунотерапії [37, 38], і кілька досліджень зараз вивчають цей варіант, у тому числі в умовах місцевопоширеного раку прямої кишки [39].
Ранні дані доступні з невеликого проспективного дослідження, наданого Cercek et al., у якому 12 пацієнтів з dMMR II або III стадії раку прямої кишки отримували неоад’ювантну терапію анти-PD-1 моноклональним антитілом достарлімабом (500 мг кожні три тижні) протягом шести місяців, після чого мала бути проведена стандартна ХПТ та операція. Пацієнти, які мали повну клінічну відповідь після застосування достарлімабу (що визначається як відсутність залишкового захворювання при пальцевому та ендоскопічному ректальному дослідженні, а також відсутність залишкового захворювання при ректальному МРТ без обмеження дифузії при Т2-зваженому зображенні), могли продовжувати без ХПТ та хірургії [39]. У попередньому звіті, у якому всіх пацієнтів спостерігали щонайменше шість місяців після завершення лікування достарлімабом (середнє спостереження через 12 місяців після включення в дослідження, діапазон від 6 до 25 місяців), усі 12 мали повну клінічну відповідь без ознак залишкової або рецидивуючої пухлини на МРТ, ПЕТ, ендоскопії або при пальцевому ректальному дослідженні чи біопсії. Жоден пацієнт не потребував хіміотерапії, опромінення чи операції. Лікування добре переносилося без побічних ефектів ≥ 3-го ступеня. Про віддалені онкологічні результати не повідомлялося.
Потенційну ефективність неоад’ювантних інгібіторів контрольних точок при локально поширеному колоректальному раку оцінювали в дослідженні NICHE, у якому брали участь 20 пацієнтів з dMMR та 15 пацієнтів з достатнім рівнем MMR (pMMR) [40]. Пацієнти отримували 2 дози ніволумабу кожні 2 тижні та 1 дозу іпілімумабу з подальшою хірургічною резекцією. Результати показали, що всі 20 пацієнтів із dMMR досягли патологічної відповіді, з них 12 досягли повної патологічної відповіді; тоді як лише 4 з 15 пацієнтів із pMMR досягли патологічної відповіді, і жоден не досяг повної патологічної відповіді. Дослідження підкреслило чутливість колоректальних пухлин з dMMR до інгібування PD-1.

Обговорення

Відбір кандидатів для неоад’ювантної терапії залежить від точного передопераційного стадіювання, що включає МРТ органів малого таза та/або трансректальне ендоскопічне ультразвукове дослідження. Доцільним також є тестування на наявність dMMR, з огляду на нижчу чутливість даного варіанта пухлин до системної хіміотерапії, а також можливість розгляду проведення неоад’ювантної імунотерапії.
Неоад’ювантна терапія може включати короткотривалу променеву терапію, довготривалу хіміопроменеву терапію або тотальну неоад’ювантну терапію. ТНТ являє собою багатообіцяючу стратегію, яка пов’язана із підвищенням відповіді щодо хіміотерапевтичного лікування (через кращу переносимість у передопераційному періоді порівняно з післяопераційним), поліпшенням місцевого контролю та можливістю розглянути неоперативне лікування, якщо пацієнт відмовляється від операції.
Однак поки що недостатньо даних, які б допомогли визначити когорту пацієнтів, які можуть отримати найбільше переваг від використання ТНТ. Тож слід пам’ятати про загрозу надмірного лікування і непотрібної токсичності без доведеної користі. Також залишається нез’ясованим, чи забезпечує ТНТ довгострокове покращення загальної виживаності, та не виявлено переваг ТНТ у запобіганні віддаленим метастазам, які є основним видом рецидиву раку прямої кишки.
Пацієнти, які досягли повної клінічної відповіді після неоад’ювантної терапії без доказів залишкової пухлини при пальцевому ректальному дослідженні, ректальній МРТ і прямій ендоскопічній оцінці, можуть бути розглянуті для початкового безопераційного підходу з досвідченою мультидисциплінарною командою. Однак немає одностайної згоди щодо того, чи можна вважати неоперативні підходи стандартними на даний момент. Будь-яке рішення щодо безопераційного лікування повинно передбачати ретельне обговорення з пацієнтом щодо його толерантності до ризику. Для цих пацієнтів слід повторювати пальцеве ректальне дослідження, МРТ та ендоскопічне обстеження кожні три місяці протягом двох років, а потім кожні шість місяців, щоб завершити повні п’ять років спостереження.
Неоад’ювантна імунотерапія з подальшим неоперативним лікуванням при отриманні повної клінічної відповіді ще не може вважатися стандартним підходом до терапії раку прямої кишки з dMMR. Однак пацієнти з dMMR пухлинами, які надають велике значення уникненню тривалої захворюваності, пов’язаної з хірургічним втручанням і опроміненням малого таза, можуть обрати цей нестандартний підхід, якщо вони готові прийняти невизначеність довгострокових результатів, невеликий ризик летальних побічних ефектів від інгібіторів контрольних точок і потребу в дуже ретельному спостереженні (кожні чотири місяці МРТ органів малого таза, пальцеве ректальне дослідження, сигмоїдоскопія з біопсією).
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 07.01.2023
Рецензовано/Revised 15.01.2023
Прийнято до друку/Accepted 26.01.2023

Список литературы

  1. Fedorenko Z., Michailovich Yu., Goulak L. et al. Cancer in Ukraine 2020-2021. Incidence, mortality, prevalence and other re–levant statistics. Bulletin of the National Cancer Registry of Ukraine. Vol. 23.
  2. Bosset J.-F., Calais G., Mineu L., Maingon P., Stojanovic-Rundic S., Bensadoun R.-J., EORTC Radiation Oncology Group. Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer: long-term results of the EORTC 22921 randomised study. The Lancet Oncology. 2014. 15(2). 184-190. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70599-0.
  3. Sainato A., Cernusco Luna Nunzia V., Valentini V., et al. No benefit of adjuvant fluorouracil leucovorin chemotherapy after neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced cancer of the rectum (LARC): long term results of a randomized trial (I-CNR-RT). Radiother. Oncol. 2014. 113(2). 223-229. doi: 10.1016/j.radonc.2014.10.006.
  4. Ma B., Gao P., Wang H., Xu Q., Song Y., Huang X., Wang Z. What has preoperative radio(chemo)therapy brought to localized rectal cancer patients in terms of perioperative and long-term outcomes over the past decades? A systematic review and meta-analysis based on 41,121 patients. International Journal of Cancer. Journal International Du Cancer. 2017. 141(5). 1052-1065. doi: 10.1002/ijc.30805.
  5. Peeters K.C.M.J., Marijnen C.A.M., Nagtegaal I.D., Kranenbarg E.K., Putter H., Wiggers T., van de Velde C.J.H. The TME trial after a median follow-up of 6 years. Annals of Surgery. 2007. 246(5). 693-701. doi: 10.1097/01.sla.0000257358.56863.ce.
  6. Chan E., Wise P.E., Chakravarthy A.B. Controversies in radiation for upper rectal cancers. J. Natl. Compr. Canc. Netw: JNCCN. 2012. 10(12). 1567-1572. doi: 10.6004/jnccn.2012.0159.
  7. Nissan A., Stojadinovic A., Shia J., Hoos A., Guillem J.G., Klimstra D., Wong W.D. Predictors of recurrence in patients with T2 and early T3, N0 adenocarcinoma of the rectum treated by surgery alone. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. 2006. 24(25). 4078-4084. doi: 10.1200/jco.2006.06.2968.
  8. Ruppert R., Kube R., Strassburg J., Lewin A., Baral J., Maurer C.A., other members of the OCUM Group. Avoidance of overtreatment of rectal cancer by selective chemoradiotherapy: Results of the optimized surgery and MRI-based multimodal therapy trial. Journal of the American College of Surgeons. 2020. 231(4). 413-425.e2. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2020.06.023.
  9. Guillem J.G., Díaz-González J.A., Minsky B.D., Valentini V., Jeong S.-Y., Rodriguez-Bigas M.A., Pucciarelli S. CT3N0 rectal cancer: Potential overtreatment with preoperative chemoradiotherapy is warranted. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. 2008. 26(3). 368-373. doi: 10.1200/jco.2007.13.5434.
  10. Glynne-Jones R., Wyrwicz L., Tiret E., Brown G., Rödel C., Cervantes A., Arnold D. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Onco–logy. 2017. 28. iv22–iv40. doi: 10.1093/annonc/mdx224.
  11. Quirke P., Dixon M.F., Durdey P., Williams N.S. Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadequate surgical resection. Lancet. 1986. 328(8514). 996-999. doi: 10.1016/s0140-6736(86)92612-7.
  12. Tan J.J., Carten R.V., Babiker A., Abulafi M., Lord A.C., Brown G. Prognostic importance of MRI-detected extramural venous invasion in rectal cancer: A literature review and systematic meta-analysis. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Phy–sics. 2021. 111(2). 385-394. doi: 10.1016/j.ijrobp.2021.05.136.
  13. Rouleau Fournier F., Motamedi M.A.K., Brown C.J., Phang T., Raval M.J., Hague C.J., Karimuddin A.A. Oncologic outcomes associated with MRI-detected extramural venous invasion (mrEMVI) in rectal cancer. Annals of Surgery. 2022. 275(2). 303-314. doi: 10.1097/sla.0000000000004636.
  14. Massucco P., Fontana A.P., Balbo Mussetto A., Desana B., Ricotti A., Gonella F., Ferrero A. MRI-detected extramural vascular invasion (mrEMVI) as the best predictive factor to identify candidates to total neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer. Journal of Surgical Oncology. 2022. 125(6). 1024-1031. doi: 10.1002/jso.26818.
  15. Evans J., Patel U., Brown G. Rectal cancer: Primary staging and assessment after chemoradiotherapy. Seminars in Radiation Oncology. 2011. 21(3). 169-177. doi: 10.1016/j.semradonc.2011.02.002.
  16. Kasi A., Abbasi S., Handa S., Al-Rajabi R., Saeed A., Baranda J., Sun W. Total neoadjuvant therapy vs standard therapy in locally advanced rectal cancer: A systematic review and meta-analysis. JAMA Network Open. 2020. 3(12). e2030097. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.30097.
  17. Liu S., Jiang T., Xiao L., Yang S., Liu Q., Gao Y., et al. Total neoadjuvant therapy (TNT) versus standard neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: A systematic review and meta-analysis. The Oncologist. 2021. 26(9). e1555-e1566. doi: 10.1002/onco.13824.
  18. Kong J.C., Soucisse M., Michael M., Tie J., Ngan S.Y., Leong T., et al. Total neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer: A systematic review and metaanalysis of oncological and –operative outcomes. Annals of Surgical Oncology. 2021. 28(12). 7476-7486. doi: 10.1245/s10434-021-09837-8.
  19. Cercek A., Roxburgh C.S.D., Strombom P., Smith J.J., Temple L.K.F., Nash G.M., Weiser M.R. Adoption of total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer. JAMA Oncology. 2018. 4(6). e180071. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0071.
  20. Conroy T., Bosset J.-F., Etienne P.-L., Rio E., François É., Mesgouez-Nebout N., Unicancer Gastrointestinal Group and Partenariat de Recherche en Oncologie Digestive (PRODIGE) Group. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2021. 22(5). 702-715. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00079-6.
  21. Bujko K., Wyrwicz L., Rutkowski A., Malinowska M., Pietrzak L., Kryński J., Zygulski I. Long-course oxaliplatin-based preoperative chemoradiation versus 5 × 5 Gy and consolidation chemotherapy for cT4 or fixed cT3 rectal cancer: results of a rando–mized phase III study. Annals of Oncology. 2016. 27(5). 834-842. doi: 10.1093/annonc/mdw062.
  22. Ciseł B., Pietrzak L., Michalski W., Wyrwicz L., Rutkowski A., Kosakowska E., Polish Colorectal Study Group. Long-course preoperative chemoradiation versus 5 × 5 Gy and consolidation chemotherapy for clinical T4 and fixed clinical T3 rectal cancer: long-term results of the randomized Polish II study. Annals of Oncology. 2019. 30(8). 1298-1303. doi: 10.1093/annonc/mdz186.
  23. van der Valk M.J.M., Marijnen C.A.M., van Etten B., Dijkstra E.A., Hilling D.E., Kranenbarg E.M.-K., Collaborative investigators. Compliance and tolerability of short-course radiotherapy followed by preoperative chemotherapy and surgery for high-risk rectal cancer — Results of the international randomized RAPIDO-trial. Radiotherapy and Oncology: Journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2020. 147. 75-83. doi: 10.1016/j.radonc.2020.03.011.
  24. Dijkstra E.A., Hospers G.A.P., Kranenbarg E.M.-K., Fleer J., Roodvoets A.G.H., Bahadoer R.R., Marijnen C.A.M. Qua–lity of life and late toxicity after short-course radiotherapy followed by chemotherapy or chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer — The RAPIDO trial. Radiotherapy and Oncology: Journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2022. 171. 69-76. doi: 10.1016/j.radonc.2022.04.013.
  25. Jin J., Tang Y., Hu C., Jiang L.-M., Jiang J., Li N., et al. Multicenter, randomized, phase III trial of short-term radiotherapy plus chemotherapy versus long-term chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (STELLAR). Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. 2022. 40(15). 1681-1692. doi: 10.1200/JCO.21.01667.
  26. Fokas E., Allgäuer M., Polat B., Klautke G., Grabenbauer G.G., Fietkau R., on behalf of the German Rectal Cancer Study Group. Randomized phase II trial of chemoradiotherapy plus induction or consolidation chemotherapy as total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer: CAO/ARO/AIO-12. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. 2019. 37(34). 3212-3222. doi: 10.1200/jco.19.00308.
  27. Fokas E., Schlenska-Lange A., Polat B., Klautke G., Grabenbauer G.G., Fietkau R., German Rectal Cancer Study Group. Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for patients with Locally Advanced Rectal Cancer: Long-term results of the CAO/ARO/AIO-12 randomized clinical trial. JAMA Oncology. 2022. 8(1). e215445. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.5445.
  28. Garcia-Aguilar J., Patil S., Gollub M.J., Kim J.K., Yuval J.B., Thompson H.M., Saltz L.B. Organ preservation in patients with rectal adenocarcinoma treated with total neoadjuvant therapy. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. 2022. 40(23). 2546-2556. doi: 10.1200/JCO.22.00032.
  29. Martin S.T., Heneghan H.M., Winter D.C. Systematic review and meta-analysis of outcomes following pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer. The British Journal of Surgery. 2012. 99(7). 918-928. doi: 10.1002/bjs.8702.
  30. Bahadoer R.R., Dijkstra E.A., van Etten B., Marijnen C.A.M., Putter H., Kranenbarg E.M.-K., Silviera M.L. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2021. 22(1). 29-42. doi: 10.1016/s1470-2045(20)30555-6.
  31. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN clinical practice guidelines in oncology. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls (Accessed on May 18, 2022).
  32. You Y.N., Hardiman K.M., Bafford A., Poylin V., Francone T.D., Davis K., Feingold D.L. The American society of colon and rectal surgeons clinical practice guidelines for the management of rectal cancer. Diseases of the Colon and Rectum. 2020. 63(9). 1191-1222. doi: 10.1097/dcr.0000000000001762.
  33. Dossa F., Chesney T.R., Acuna S.A., Baxter N.N. A watch-and-wait approach for locally advanced rectal cancer after a clinical complete response following neoadjuvant chemoradiation: a systema–tic review and meta-analysis. The Lancet. Gastroente–rology & Hepatology. 2017. 2(7). 501-513. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30074-2.
  34. van der Valk M.J.M., Hilling D.E., Bastiaannet E., Meershoek-Klein Kranenbarg E., Beets G.L., Figueiredo N.L., IWWD Consortium. Long-term outcomes of clinical complete responders after neoadjuvant treatment for rectal cancer in the International Watch & Wait Database (IWWD): an international multicentre registry study. Lancet. 2018. 391(10139). 2537-2545. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31078-X.
  35. Smith J.J., Strombom P., Chow O.S., Roxburgh C.S., Lynn P., Eaton A., Paty P.B. Assessment of a watch-and-wait strategy for rectal cancer in patients with a complete response after neoadjuvant therapy. JAMA Oncology. 2019. 5(4). e185896. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5896.
  36. Cercek A., Dos Santos Fernandes G., Roxburgh C.S., Ganesh K., Ng S., Sanchez-Vega F., Stadler Z.K. Mismatch repair-deficient rectal cancer and resistance to neoadjuvant chemotherapy. Cli–nical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research. 2020. 26(13). 3271-3279. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3728.
  37. Ludford K., Cohen R., Svrcek M., Foo W.C., Colle R., Parc Y., et al. Pathological tumor response following immune checkpoint blockade for deficient mismatch repair advanced colorectal cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2021. 113(2). 208-211. doi: 10.1093/jnci/djaa052.
  38. Krishnamoorthy M., Lenehan J.G., Maleki Vareki S. Neoadjuvant immunotherapy for high-risk, resectable malignancies: Scientific rationale and clinical challenges. Journal of the National Cancer Institute. 2021. 113(7). 823-832. doi: 10.1093/jnci/djaa216.
  39. Cercek A., Lumish M., Sinopoli J., Weiss J., Shia J., Lamendola-Essel M., et al. PD-1 blockade in mismatch repair-deficient, locally advanced rectal cancer. The New England Journal of Medicine. 2022. 386(25). 2363-2376. doi: 10.1056/NEJMoa2201445.
  40. Chalabi M., Fanchi L.F., Dijkstra K.K., Van den Berg J.G., Aalbers A.G., Sikorska K., Haanen J.B. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nature Medicine. 2020. 26(4). 566-576. doi: 10.1038/s41591-020-0805-8.

Вернуться к номеру