Мобильная версия

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Журнал «» Том 16, №1-2, 2023

Порушення мікробіоти кишечника у хворих на первинну артеріальну гіпертензію: можливе значення в патогенезі захворювання

Авторы: Коваль С.М. (1), Мисниченко О.В. (1), Пенькова М.Ю. (1), Старченко Т.Г. (1), Рєзнік Л.А. (1), Литвинов В.С. (2), Литвинова О.М. (3)
(1) — ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України», м. Харків, Україна
(2) — Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна, м. Харків, Україна
(3) — Національний фармацевтичний університет, м. Харків, Україна

Рубрики: Кардиология

Разделы: Клинические исследования

Мета дослідження — вивчити кількісні характеристики мікробіоти кишечника у хворих на первинну артеріальну гіпертензію (АГ) порівняно з практично здоровими особами. Матеріали та методи. Обстежено 40 хворих на первинну АГ ІІ стадії, 2–3-го ступеня з нормальною масою тіла. Контрольна група складалася із 20 практично здорових осіб. Обстеження включало стандартні клінічні, лабораторні та інструментальні методи. Для визначення кількісного складу кишкової мікробіоти використовувалися: метод полімеразної ланцюгової реакції з гібридизаційно-флуоресцентною детекцією результатів у режимі реального часу та тест-система «КОЛОНОФЛОР-16 (біоценоз)» («Альфалаб»). Статистичний аналіз результатів проводили стандартними методами за допомогою Microsoft Excel 17.0. Результати. Встановлено суттєві порушення кількісних характеристик кишкової мікробіоти у хворих на первинну артеріальну гіпертензію порівняно з практично здоровими особами: достовірне зниження кількості Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. та Faecalibacterium prausnitzii. Висновок. Виявлений у хворих на первинну артеріальну гіпертензію дефіцит Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. та Faecalibacterium prausnitzii може свідчити про те, що порушення мікробіоти кишечника, безумовно, залучені в патогенез даного захворювання.

Background. The aim of the work is to study the quantitative characteristics of gut microbiota in patients with primary arterial hypertension compared to the practically healthy individuals. Materials and methods. Forty patients with primary arterial hypertension stage II degree 2–3 and normal body weight were examined. The control group consisted of 20 practically healthy individuals. The examination included the use of standard clinical, laboratory and instrumental methods. To determine the quantitative composition of gut miсrobiota, we used the method of real-time polymerase chain reaction with hybridization-fluorescence detection of results and the test system COLONOFLOR-16 (biocenosis) (AlfaLab). Statistical analysis of the results was carried out by standard methods using Microsoft Excel 17.0. Results. The significant changes in the quantitative characteristics of gut miсrobiota were found in patients with primary arterial hypertension compared to the healthy individuals: a significant decrease in the number of Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. and Faecalibacterium prausnitzii. Conclusions. The deficiency of Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. and Faecalibacterium prausnitzii detected in patients with primary arterial hypertension may indicate that disorders of the gut miсrobiota are certainly involved in the pathogenesis of this disease.

Ключевые слова

первинна артеріальна гіпертензія, мікробіота кишечника

primary arterial hypertension; gut microbiota

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-1485.16.1-2.2023.349

Артеріальна гіпертензія (АГ) є одним з найпоширеніших серцево-судинних захворювань, масштаби якого сягають рівня пандемії [1]. І, незважаючи на сучасні підходи до діагностики і лікування, очікується подальше збільшення захворюваності на АГ протягом наступного десятиліття [1, 2]. Основною формою АГ, яка спостерігається у переважної більшості хворих (85–90 %), є первинна (есенціальна) АГ, або гіпертонічна хвороба (ГХ) [3, 4].

Вважається, що розвиток первинної АГ зумовлений комбінацією генетичних факторів і факторів оточуючого середовища, до переліку яких входить низка показників, які характеризують спосіб життя людини [3, 4]. При цьому значне місце відводиться саме факторам оточуючого середовища і пов’язаному з ними характеру харчування, передусім калорійності та об’єму їжі, кількості вживаних жирів, у тому числі насичених жирних кислот, вуглеводів, кухарської солі та харчових волокон [5–7]. Особливості харчування та їх відхилення від норми викликають суттєві зміни у стані мікробіоти кишечника (МК) [8].

Мікробіота кишечника (МК) — це сукупність мікроорганізмів, що населяють травний тракт людини (більше ніж 500 різних видів мікроорганізмів та більше ніж 100 млрд бактерій). МК — це 60 % усієї мікробіоти організму. МК у нормі включає облігатні мікроорганізми (постійно присутні, забезпечують захист від інфекційних захворювань) і транзиторні. У нормі виділяється 6 основних типів бактерій: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria та Verrucomicrobia, Fusobacteria, при цьому анаероби Bacteroidetes і Firmicutes становлять 90 % МК. Характерно домінування родів Bacteroides, Prevotella і Ruminococcus поряд з незначною фракцією типу Proteobacteria. До складу МК також входять найпростіші, гриби, нематоди і віруси [8, 9]. Виявлено, що зміни характеру МК можуть справляти як позитивний, так і негативний вплив на здоров’я людини [8, 9]. Фізіологічна роль МК включає метаболізм їжі, ферментацію неперетравлюваної їжі, продукцію ферментів, біологічно активних сполук (амінокислот, пептидів, вітамінів, гормонів, жирних кислот), утворення епітеліального бар’єра проти патогенних бактерій, детоксикацію від екзогенних і ендогенних субстратів і метаболітів, створення колонізаційної резистентності організму, імунний захист організму в цілому, регуляцію газового складу, редокс-потенціалу кишечника, водно-сольового обміну, мутагенну, антимутагенну та канцеролітичну функції тощо [8–10].

За останніми даними, МК відводиться важливе місце у розвитку низки метаболічних (ожиріння, цукровий діабет (ЦД) 2-го типу) і серцево-судинних (атеросклероз, ішемічна хвороба серця (ІХС), серцева недостатність (СН)) захворювань [8–11].

Вивчення ролі МК є також і новим напрямком в галузі досліджень патогенетичних механізмів первинної АГ. Наявні на сьогодні дані свідчать про залучення порушень МК (дисбіозу) у патогенез первинної АГ [12–15]. Існують навіть дослідження, у яких показана можливість зниження рівнів артеріального тиску (АТ) за допомогою корекції порушень МК [16–19]. Однак результати досліджень щодо взаємозв’язків між АГ та порушеннями параметрів МК суперечливі. Залишається незрозумілим, як саме змінюється склад МК та продукти мікробного бродіння в організмі пацієнтів з АГ. Крім того, все ще необхідно зрозуміти, чи є дисбактеріоз кишечника наслідком або важливим причинним фактором патогенезу первинної АГ [12, 20–22].

У зв’язку з вищевикладеним метою роботи було вивчення особливостей кількісних характеристик МК у хворих на первинну АГ порівняно із практично здоровими особами.

Матеріали та методи

Було обстежено 40 хворих на первинну АГ ІІ стадії, 2–3-го ступеня (20 чоловіків та 20 жінок) віком від 40 до 57 років (середній вік 47,3 ± 4,8 року) в умовах відділення гіпертензії та захворювань нирок ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України» (м. Харків).

Контрольну групу становили 20 практично здорових осіб (11 чоловіків та 9 жінок) віком від 29 до 47 років без серцево-судинних та інших хронічних захворювань.

Критерії включення хворих у дослідження: наявність письмової згоди пацієнта на участь, наявність первинної АГ (гіпертонічної хвороби) ІІ стадії, 2–3-го ступеня, нормальна маса тіла, вік від 37 до 57 років.

Критерії виключення хворих з дослідження: симптоматичні (вторинні) форми АГ, ожиріння та надмірна маса тіла, ІХС, ЦД 1-го і 2-го типів, хронічна хвороба нирок, супутня патологія, яка могла б впливати на стан МК (захворювання шлунково-кишкового тракту, печінки, бронхолегеневі та онкологічні захворювання), СН ІІ–ІV функціональних класів (за NYHA), використання антибактеріальних препаратів протягом останніх 3 місяців.

Усім хворим проводили загальноклінічне лабораторне та інструментальне обстеження. Верифікацію АГ, її ступеня, стадії та стратифікацію ризику ускладнень проводили відповідно до останніх європейських рекомендацій [1, 23].

Визначення кількісного складу МК проводилося методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) із гібридизаційно-флуоресцентною детекцією результатів у режимі реального часу та з використанням тест-системи «КОЛОНОФЛОР-16 (біоценоз)» («Альфалаб»). ПЛР проводили за допомогою системи детекції продуктів ПЛР у режимі реального часу — CFX96 Touch (Bio-Rad).

Дослідження складу мікробної флори у фекальних зразках складалося з 2 етапів: 1) екстракції ДНК; 2) ампліфікації специфічних ділянок ДНК методом ПЛР із гібридизаційно-флуоресцентною детекцією продуктів ампліфікації в режимі реального часу. Для проведення реакції використовували специфічні олігонуклеотидні праймери та мічені олігонуклеотидні зонди Taqman.

Аналіз даних проводили з використанням файла для кількісної обробки результатів, що входить до складу набору (Kolonoflor_17_10.exe). Розрахунок для кожного показника проводили із застосуванням формули, що описує залежність величини порогового циклу Ct від вихідної концентрації фрагмента ДНК. Перерахунок значень порогового циклу Ct у кількість копій на мілілітр проводили на основі методу Пфаффла з поправкою на ефективність ампліфікації. Отримані значення (копії/мл) перераховувалися в колонієутворюючі одиниці (КУО)/мл (10X КУО/мл). Для проведення надалі статистичного аналізу дані були подані у вигляді десяткового логарифму — lg/КУО/мл.

Перелік виявлених мікроорганізмів та їх референтні значення наведено у табл. 1.

Статистичний аналіз отриманих в роботі даних проводили за допомогою стандартних методів із використанням Microsoft Exсel 17.0. Для оцінки характеру розподілу разом з вибірковими даними використовували тест Колмогорова — Смирнова. Результати роботи наведені у вигляді медіани (Ме) та інтерквартильного інтервалу (25 % та 75 %). Достовірність відмінностей визначали за допомогою U-критерію Манна — Уїтні. Критичний рівень значущості для всіх перевірених статистичних гіпотез — р < 0,05.

Результати та їх обговорення

У результаті дослідження було виявлено, що переважна більшість показників МК в обстежених практично здорових осіб контрольної групи перебувала у межах референтних значень формальної норми. Відмічені лише незначні відхилення від референтних значень наступних показників МК: загальна бактеріальна маса (підвищена у 5 % осіб контрольної групи), кількість Lactobacillus spp. та Bifidobacterium spp. (знижена у 10 % осіб) та кількість Escherichia coli (знижена у 5 % осіб).

У хворих на первинну АГ виявлені суттєві відмінності кількості окремих показників МК порівняно з референтними значеннями.

З одного боку, кількість цілої низки показників МК у хворих на АГ була знижена порівняно з референтними значеннями. Так, у 100 % хворих відзначалося зниження кількості Lactobacillus spp., у 83 % — Bifidobacterium spp., у 17 % — Escherichia colі та у 42 % — Faecalibacterium prausnitzii.

З іншого боку, у 17 % хворих на АГ відзначалося підвищення загальної бактеріальної маси та кількості Bacteroides fragilis group, у 8 % — підвищення кількості Enterobacter spp./Citrobacter spp. Крім того, у 8 % хворих на АГ було виявлено підвищення співвідношення Bacteroides fragilis group/Faecalibacterium prausnitzii порівняно з референтними значеннями, яке характеризує анаеробний дисбаланс кишечника.

Відхилень кількості Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Candida spp., Staphylococcus aureus, Escherichia coli enteropathogenic, Enterococcus spp., Shigella spp., Аkkermansia Muciniphila від референтних значень у хворих на АГ не виявлено.

Згідно з метою роботи авторами було здійснено аналіз особливостей кількісного складу МК також і за абсолютними значеннями окремих мікроорганізмів у хворих на АГ порівняно з практично здоровими особами контрольної групи.

У зв’язку з тим, що такі представники МК, як Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Candida spp., Staphylococcus aureus, Escherichia coli enteropathogenic, Enterococcus spp., Shigella spp., не виявлялися у хворих на АГ та осіб контрольної групи або виявлялися тільки в поодиноких випадках (Bacteroides thetaiotaomicron, Enterobacter spp./Citrobacter spp.), для аналізу абсолютних значень були обрані наступні: загальна бактеріальна маса, кількість Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. fragilis group, Faecalibacterium prausnitzii, Akkermansia muciniphila та співвідношення Bacteroides fragilis group/Faecalibacterium prausnitzii.

Отримані результати порівняння кількісного складу включених до аналізу показників МК наведені у табл. 2.

У результаті аналізу було виявлено достовірне зниження кількості Lactobacillus spp. (р < 0,05), Bifidobacterium spp. (р < 0,05) та Faecalibacterium prausnitzii (р < 0,05) в МК у хворих на первинну АГ порівняно з практично здоровими особами контрольної групи. У той же час загальна бактеріальна маса та кількість Escherichia coli, Bacteroides fragilis group, Akkermansia muciniphila, співвідношення Bacteroides fragilis group/Faecalibacterium prausnitzii у хворих на АГ та в осіб контрольної групи достовірно не відрізнялись (р > 0,05).

Отримані в проведеній роботі результати порівнянні з даними низки інших досліджень, у яких також виявлявся дефіцит таких представників МК, як Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. і Faecalibacterium prausnitzii, у хворих на первинну АГ [12, 24]. Однак у нашому дослідженні у пацієнтів з первинною АГ не було знайдено низки змін МК, які виявлялись іншими авторами у даної категорії пацієнтів, а саме: підвищення кількості бактерій, які сприяють утворенню ліпополісахаридів та триметиламін-N-оксиду і беруть участь у регуляції АТ [10, 12, 19].

Для розуміння можливої патогенетичної ролі виявленого в роботі дефіциту Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. та Faecalibacterium prausnitzii у хворих на первинну АГ нами були проаналізовані дані літератури, у яких наводяться свідчення про властивості цих представників МК.

Результати аналізу літератури щодо таких представників МК, як Lactobacillus spp. і Bifidobacterium spp., показали наступне. У літературі підкреслюється важливе захисне значення і Lactobacillus spp., і Bifidobacterium spp. у підтриманні морфофункціональних характеристик товстого кишечника в ме-жах норми. Показано, що дані бактерії відіграють велику роль у зберіганні нормального (фізіологічного) складу МК, як кількісного, так і якісного, у запобіганні зайвому росту представників патогенних мікроорганізмів та в забезпеченні нормальної бар’єрної функції кишечника [16, 24].

Але особливо важливим є те, що в низці робіт наведені дані, які безпосередньо вказують на можливу роль цих представників МК у патогенезі первинної АГ. Так, показано, що підвищення проникності кишечного бар’єра і дисбіоз кишечника асоціюються з підвищенням АТ, а також з атерогенними змінами в експериментальних тварин [16, 25]. Більш того, у низці досліджень встановлена негативна кореляція між рівнями систолічного АТ і кількістю Lactobacillus spp., а також виявлено зниження АТ у хворих на АГ після застосування цих бактерій як пробіотиків [16, 18, 26].

Окремо треба відмітити можливу роль Bifidobacterium spp. в патогенезі АГ. Встановлено, що ця бактерія відноситься до продуцентів коротколанцюгових жирних кислот (КЛЖК), які мають важливі захисні властивості в організмі людини: протизапальну, кардіопротективну, васкулопротективну, а також антигіпертензивну [9–11].

Великий інтерес щодо ролі в патогенезі первинної АГ становлять дані, які стосуються Faecalibacterium prausnitzii.

По-перше, встановлено, що Faecalibacterium prausnitzii є одним з основних продуцентів такої КЛЖК, як бутират. А як було вказано вище, КЛЖК через їх протизапальні, кардіо- та васкулопротективні й антигіпертензивні ефекти можуть бути залучені в регуляцію АТ і розвиток гіпертензивного і атерогенного ремоделювання серця і судин [9–11].

По-друге, в літературі існують достатньо переконливі свідчення того, що бутират бере участь у регуляції АТ. Так, дефіцит бутирату призводить до підвищення АТ у спонтанно-гіпертензивних щурів [17]. Бутират здатний проникати через гематоенцефалічний бар’єр і брати участь у центральних механізмах регуляції АТ [27]. А також показано, що зниження в МК кількості бутиратпродукуючих бактерій і зменшення продукції бутирату корелює з підвищенням АТ. Такі дані отримані і в експерименті (у спонтанно-гіпертензивних щурів), і при обстеженні хворих на АГ (зокрема, вагітних жінок) [22, 28].

Висновок

Таким чином, у проведеному дослідженні показано, що у хворих на первинну АГ (гіпертонічну хворобу) порівняно з практично здоровими особами виявляються суттєві порушення кількісних характеристик МК, а саме виражений дефіцит Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. та Faecalibacterium prausnitzii. З огляду на достатньо переконливі дані літератури щодо антигіпертензивних властивостей цих мікроорганізмів результати роботи вказують на те, що порушення МК, безумовно, залучені в патогенез первинної АГ.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Отримано/Received 10.09.2022

Рецензовано/Revised 19.09.2022

Прийнято до друку/Accepted 28.09.2022

Список литературы

1. Williams B., Mancia G., Spiering W., et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). European Heart Journal. 2018. 39 (Iss. 33). 3021-3104. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy339.

2. Unger T., Borghi C., Charchar F., et al. 2020 International Society of Hypertension Global Hypertension Practice Guidelines. Hypertension. 2020. 75. 1334-1357. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15026.

3. Сиренко Ю.Н. Гипертоническая болезнь и артериальные гипертензии. Киев, 2011. 352 с.

4. Hall M.E., Hall J.E. Pathogenesis of hypertension. Hypertension: A Companion to Braunwald’s Heart Disease. Еd. G.L. Bakris, M.J. Sorrentino. 3rd ed. Fhiladelphia: Elsevier, 2018. P. 33-52.

5. Коваль С.М., Резнiк Л.А., Старченко Т.Г., Пенькова М.Ю., Мисниченко О.В. Гендернi вiдмiнностi характеру харчування хворих працездатного вiку з ожирiнням та артерiальною гiпертензiєю. Проблеми ендокринної патологiї. 2021. № 3. С. 47-51.

6. Коваль С.М., Рєзнік Л.А., Милославський Д.К., Старченко Т.Г., Пенькова М.Ю. Особливості харчування чоловіків з абдомінальним ожирінням та артеріальною гіпертензією. Проблеми ендокринної патології. 2020. № 4. С. 66-70.

7. Фадєєнко Г.Д., Ісаєва Г.С., Рєзнік Л.А. Роль харчових волокон у профілактиці серцево-судинних захворювань. Серце та судини. 2016. № 4. С. 104-109.

8. Коваль С.М., Снiгурська I.O. Роль кишкової мiкробiоти в патогенезi цукрового дiабету 2 типу: огляд лiтератури. Медичнi перспективи. 2021. № 4. С. 22-30.

9. Stange E.F. Gut microbiome, metabolic syndrome, and atherosclerosis. In: The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine. Third edition. Edited by: A. John Camm, Thomas F. Luscher, Gerald Mauer, Patrick W.Serruys. Oxford University press, 2019. Р. 1082-1085.

10. Rosano G. The gut and cardiovascular diseases. In: The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine. Third edition. Edited by: A. John Camm, Thomas F. Luscher, Gerald Mauer, Patrick W. Serruys. Oxford University press, 2019. Р. 1090-1093.

11. Obeid S., Melroy Miranda M., Luscher T.F. Gut microbiota and coronary artery disease. In: The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine. Third edition. Edited by: A. John Camm, Thomas F. Luscher, Gerald Mauer, Patrick W. Serruys. Oxford University press, 2019. Р. 1085-1090.

12. Коваль С.М., Юшко К.О., Снігурська І.О. Кишкова мікробіота та артеріальна гіпертензія (огляд літератури). Запорожский медицинский журнал. 2020. № 22 (4). С. 561-567. DOI: 10.14739/2310-1210.2020.4.208409.

13. Коваль С.М., Снігурська І.О., Юшко К.О. Філотипи мікробіоти кишечника у хворих на артеріальну гіпертензію з абдомінальним ожирінням. Патологія. 2020. Т. 17. № 3(50). С. 313-318. DOI: https://doi.org/10.14739/2310-1237.2020.3.221771.

14. Verhaar B.J.H., Prodan A., Nieuwdorp M., Muller M. Gut Microbiota in Hypertension and Atherosclerosis: A Review Nutrients. 2020. 12. 2982. doi:10.3390/nu12102982.

15. Dan X., Mushi Z., Baili W., Han Lin, Enqi Wu. Diffe-rential Analysis of Hypertension-Associated Intestinal Microbiota. Int. J. Med. Sci. 2019. 16(6). 872-881. doi: 10.7150/ijms.29322.

16. Qi D., Nie X.-L., Zhang J.-J. The effect of probiotics supplementation on blood pressure: a systemic review and meta-analysis. Lipids in Health and Disease. 2020. 19. 79. https://doi.org/10.1186/s12944-020-01259-x.

17. Yang T., Magee K.L., Colon-Perez L.M. Impaired butyrate absorption in the proximal colon, low serum butyrate and diminished central effects of butyrate on blood pressure in spontaneously hypertensive rats. Acta Physiol. (Oxf.). 2019. 226 (2). e13256. doi: 10.1111/apha.13256.

18. Toral M., Romero M., Rodriguez-Nogales A., Jimenez R., Robles-Vera I., Algieri F., Duarte J. Lactobacillus fermentum improves tacrolimus-induced hypertension by restoring vascular redox state and improving eNOS coupling. Molecular Nutrition & Food Research. 2018. 62. e1800033. https://doi.org/10.1002/mnfr.201800033.

19. Kang Y., Cai Y. Gut microbiota and hypertension: From pathogenesis to new therapeutic strategies. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2018. 42(2). 110-117. doi: http://doi.org/10.1016/j.clinre.2017.09.006.

20. Santisteban M.M., Qi Y., Zubcevic J., Кim S., Yang T. et al. Hypertension-Linked Pathophysiological Alterations in the Gut. Circ. Res. 2017 January 20. 120(2). 312-323. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309006.

21. Cook K.L., Chappell M.C. Gut dysbiosis and hypertension: is it cause or effect? Journal of Hypertension. 2021. 39. 1768-1770.

22. Toral M., Robles-Vera I., De la Visitación N., Romero M., Yang T., Sánchez M., Duarte J. Critical role of the interaction gut microbiota — sympathetic nervous system in the regulation of blood pressure. Frontiers in Physiology. 2019. 10. 231. https://doi.org/10.3389/ fphys.2019.00231.

23. Серцево-судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та лікування. За ред. В.М. Коваленка, М.І. Лутая, Ю.М. Сіренка, О.С. Сичова. 5-те вид., переробл. і доповн. К.: Моріон, 2021. 320 с.

24. Dustin D. Heeney, Mélanie G. Gareau, Maria L. Marco. Intestinal Lactobacillus in health and disease, a driver or just along for the ride? Curr. Opin. Biotechnol. 2018. 49. 140-147. doi: 10.1016/j.copbio.2017.08.004.

25. Kim S., Goel R., Kumar A., Qi Y., Lobaton G., Hosaka K., et al. Imbalance of gut microbiome and intestinal epithelial barrier dysfunction in patients with high blood pressure. Clinical Science (London, England). 2018. 132(6). 701-718. https://doi.org/10.1042/CS20180087.

26. Raveschot C., Cudennec B., Coutte F., Flahaut C., Fremont M., Drider D., Dhulster P. Production of Bioactive Peptides by Lactobacillus Species: From Gene to Application. Front. Microbiol. 2018. 9. 2354. doi: 10.3389/fmicb.2018.02354.

27. Liu H., Wang J., He T., Becker S., Zhang G., Li D., Ma X. Butyrate. A Double-Edged Sword for Health? Adv. Nutr. 2018. 9 (1). 21-29. doi: 10.1093/advances/nmx009.

28. Gomez-Arango L.F., Barrett H.L., McIntyre H.D., Callaway L.K., Morrison M., Dekker Nitert M. Increased systolic and diastolic blood pressure is associated with altered gut microbiota composition and butyrate production in early pregnancy. Hypertension. 2016. 68(4). 974-981. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07910.