Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Здоровье ребенка» Том 18, №2, 2023

Вернуться к номеру

Скринінг новонароджених на тяжкі імунодефіцити: уроки пілотного проєкту і перспективи

Скринінг новонароджених на тяжкі імунодефіцити: уроки пілотного проєкту і перспективи

Авторы: Боярчук О.Р. (1), Ярема Н.М. (1), Макух Г.В. (2, 3)
(1) — Тернопільський національний медичний університет ім. І. Горбачевського МОЗ України, м. Тернопіль, Україна
(2) — Науковий медико-генетичний центр LeoGEN, м. Львів, Україна
(3) — Регіональний центр неонатального скринінгу КНП «Львівський обласний клінічний перинатальний центр», м. Львів, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Розширення програми неонатального скринінгу в Україні із жовтня 2022 року стало вагомою подією розвитку вітчизняної медицини. Україна, незважаючи на тяжкі виклики війни і тягар пандемії COVID-19, змогла вийти на рівень провідних країн Європи, у яких скринінг новонароджених охоплює понад 20 нозологій. Тяжкі комбіновані імунодефіцити (ТКІД) увійшли до списку захворювань, що включені до програми розширеного масового скринінгу новонароджених. У даній статті автори концентрують увагу на викликах, з якими вони стикнулися при виконанні першого пілотного проєкту в Україні з неонатального скринінгу тяжких комбінованих імунодефіцитів за допомогою визначення TREC і KREC. Методика дозволяє визначати не лише ТКІД, але й інші стани, які перебігають з Т- і/або В-лімфопенією, що можна вважати як перевагою, так і недоліком методу, адже він потребує встановлення необхідного рівня референтного значення (cutoff). При скринінгу на імунодефіцитні стани критично важливою є терміновість дослідження. Тому організаційні питання і злагоджене функціонування всієї скринінгової програми мають велике значення. Проведений аналіз з урахуванням власного досвіду і даних літератури окреслив питання, які потребують вирішення при подальшому впровадженні скринінгу ТКІД. Удосконалення алгоритму скринінгу (з проведенням уточнюючих обстежень при заборі другого зразка чи генетичного обстеження панелі ТКІД уже з першого зразка); визначення шляху пацієнта з позитивним результатом TREC; вирішення питання визначення субпопуляції лімфоцитів методом проточної цитометрії на рівні обласних центрів; питання БЦЖ-вакцинації і запобігання цитомегаловірусній інфекції; проведення тренінгів з лікарями, залученими до програми скринінгу; поширення інформації серед медичної спільноти і загалом серед населення дозволить покращити програму скринінгу новонароджених на ТКІД, скоротить шлях пацієнта до діагнозу, що в кінцевому підсумку може мати позитивний вплив на якість і тривалість життя пацієнтів з тяжкими Т- і/або В-лімфопеніями.

The expansion of the neonatal screening program in Ukraine from October 2022 became an important achievement in the development of domestic medicine. Despite the severe challenges of the war and the burden of the COVID-19 pandemic, Ukraine was able to reach the level of the leading European countries, in which screening of newborns covers more than 20 disorders. Severe combined immunodeficiencies (SCID) are among the diseases included in the program of expanded mass screening of newborns. In this article, the authors focus on the challenges they faced during the implementation of the first pilot project in Ukraine on newborn screening for severe combined immunodeficiencies using TREC and KREC assay. The method allows to determine not only SCID, but also other conditions that occur with T- and/or B-lymphopenia, which can be considered both an advantage and a disadvantage of the method, because it requires to set the certain level of cutoff. The urgency of the investigation is critically important for SCID screening. Therefore, organizational issues and the coordinated functioning of the entire screening program are of decisive importance. The conducted analysis, considering our own experience and data of other studies, outlined the issues that need to be resolved in the further implementation of screening for SCID. Improvement of the screening algorithm (with clarifying examinations when taking the second sample, or genetic examination of the SCID panel already from the first sample); determining the path of a patient with a positive TREC result; solving the issue of measuring the lymphocyte subsets by flow cytometry at the regional centers; issues of BCG vaccination and prevention of cytomegalovirus infection; conducting trainings with doctors involved in the screening program; sharing the information among the medical community and the public will improve the newborn screening program for SCID, shorten the patient’s path to diagnosis, which in the end may have a positive impact on the quality of life and life expectancy of those with severe T- and/or B-lymphopenia.


Ключевые слова

тяжкі комбіновані імунодефіцити; неонатальний скринінг; TREC; KREC; уроджені помилки імунітету

severe combined immunodeficiencies; newborn screening; TREC; KREC; inborn errors of immunity

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.18.2.2023.1575
Розширення програми неонатального скринінгу в Україні із жовтня 2022 року стало вагомою подією у розвитку вітчизняної медицини. Україна, незважаючи на тяжкі виклики війни і тягар пандемії COVID-19, змогла вийти на рівень провідних країн Європи, у яких скринінг новонароджених охоплює понад 20 нозологій [1]. Упровадження неонатального скринінгу в Україні розпочалося з середини 90-х років із двох захворювань: фенілкетонурії і вродженого гіпотиреозу, масове впровадження розпочалося вже на початку 2000-х років [2]. У 2013 році до скринінгової програми було додано ще два захворювання — адреногенітальний синдром і муковісцидоз. Заміна низькопродуктивного імунофлюорометричного методу, який використовувався раніше, на високопродуктивний метод тандемної мас-спектрометрії дозволить визначати концентрації декількох десятків речовин в одній пробі крові та розширити спектр скринінгу спадкових хвороб обміну речовин без збільшення кількості плям крові [2]. Для скринінгу тяжких комбінованих імунодефіцитів (ТКІД) і спінальної аміотрофії використовується молекулярно-генетичний метод полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) у реальному часі. Скринінг ТКІД ґрунтується на кількісному визначенні висічних кілець Т-клітинних рецепторів TREC (T-cell receptor excision circle), які є побічним продуктом Т-клітинної диференціації в тимусі й визначають Т-лімфопенію, і висічних каппа-делетингових рекомбінаційних кілець KREC (кappa-deleting recombination excision circle), які утворюються в процесі дозрівання В-клітин у кістковому мозку і визначають В-клітинну лімфопенію [3–7]. Отже, результати скринінгу виділяють новонароджених з критично низьким рівнем Т- і/або В-клітин. Тому на сьогодні вказується, що скринінг на ТКІД правильніше називати скринінгом на тяжкі Т- і/або В-лімфопенії.
З урахуванням викликів часу, передового досвіду країн світу нами у 2019 році було ініційовано пілотний проєкт «Пілотне дослідження з неонатального скринінгу первинних імунодефіцитів методом TRECs і KRECs визначення Т- і В-лімфопеній», який отримав підтримку Міністерства охорони здоров’я України і був розпочатий у 2020 році [8]. Метою нашого проєкту була апробація методики визначення TREC/KREC в Україні, визначення їх референтних значень для діагностики ТКІД та інших імунодефіцитів, які перебігають з Т- і В-лімфопенією, раннє виявлення ТКІД, що дасть можливість запобігти розвитку тяжких інфекцій і ускладнень у даної групи хворих, вчасно проводити радикальне лікування, поліпшити виживання і якість життя дітей.
До проєкту були залучені всі пологові будинки Тернопільської області та м. Тернопіль. Окрім того, вибірково проводився скринінг дітей з відділень інтенсивної терапії новонароджених Івано-Франківської і Львівської областей. Забір додаткових сухих плям крові проводився протягом майже 2 років (з травня 2020 до січня 2022 року). 
Визначення рівнів TREC/KREC проводилось у Науковому медико-генетичному центрі LeoGENE, м. Львів, за допомогою полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу (RT-PCR) з подальшим аналізом кривих плавлення. Методика була адаптована в Науковому медико-генетичному центрі LeoGENE, був розроблений власний підхід до тестування [9].
Результати пілотного проєкту було висвітлено в низці публікацій [10–12].
Метою нашої роботи є аналіз викликів, з якими ми стикнулися, і уроків, які здобули при виконанні проєкту, що може допомогти при подальшому впровадженні програми популяційного скринінгу в Україні. Переваги і виклики скринінгу ТКІД, що грунтуються на аналізі даних літератури і власному досвіді, відображено в табл. 1.
Як було зазначено вище, одним з основних завдань пілотних проєктів є визначення референтних значень [13–15]. Відмінністю скринінгу на ТКІД від скринінгу на інші захворювання є те, що значення TREC/KREC дозволяє визначати не лише ТКІД, але й інші імунодефіцити, які перебігають з Т- і/або В-лімфопенією [5, 16]. Тому на початку повинна бути визначена чітка мета скринінгу — чи лише визначення ТКІД, чи також інших імунодефіцитів, адже від цього буде залежати референтне значення (cutoff). Це можна вважати як перевагою даного методу, так і недоліком. Враховуючи значну поширеність таких захворювань, як синдром Ніймеген, атаксія-телеангіектазія в нашій популяції [17–19], ми вважали за доцільне проведення пілотного дослідження з ширшими референтними значеннями для можливості виявлення даної патології, тим більше що дослідження рівня TREC/KREC у контрольній групі пацієнтів з атаксією-телеангіектазією і синдромом Ніймеген показало чутливість методики [9, 11].
Проте збільшення граничного значення для виявлення інших імунодефіцитів у популяційному скринінгу вимагає додаткових економічних витрат [20], підвищує занепокоєння батьків при хибнопозитивних результатах [12, 13].
Окрім того, рівень cutoff залежить і від обраної методики [10]. Можливий аналіз з початковим виділенням ДНК і подальшою ПЛР у реальному часі (TREC/KREC/ACTB-аналіз), а також використання комерційних наборів, таких як набір EnLite™ TREC для новонароджених від PerkinElmer (США) і набір для скринінгу новонароджених SCREEN ID ImmunoIVD (Швеція). Тест EnLite Neonatal TREC призначений для напівкількісного мультиплексного визначення TREC і β-актину. SCREEN-ID ImmunoIVD дозволяє кількісно визначати TREC і/або KREC, β-актин як маркер контролю якості за допомогою кількісної мультиплексної ПЛР у реальному часі в сухій плямі крові діаметром 3,2 мм. Набір містить усі необхідні реагенти, попередньо упаковані в набір планшетів для елюювання і ПЛР. Ця методика дозволяє визначати або тільки TREC, або TREC і KREC одночасно [13]. Наприклад, за рекомендацією виробника порогове значення TREC при використанні наборів PerkinElmer становить 30 копій/мкл, при використанні SCREEN-ID порогове значення TREC становить 6 копій/мкл, а для KREC — 4 копії/мкл. Використання комерційних наборів для визначення TREC і KREC має перевагу щодо уніфікованості, але в той же час економічно є більш затратним. Незважаючи на визначену кількість копій для граничного значення, обидва виробники все ж рекомендують проведення пілотного дослідження з великою кількістю зразків для встановлення бажаного порогового значення [13]. Тобто кожна методика потребує пілотного дослідження для апробації методу й визначення референтного значення. 
Питання вибору визначення TREC або TREC/KREC також потребує виваженого рішення перед впровадженням популяційного скринінгу. На сього–дні найперспективнішим підходом у Європі є використання триплексного аналізу TREC/KREC/ACTB для скринінгу новонароджених для виявлення тяжких Т- і В-клітинних лімфопеній. Цей метод включено до національних програм багатьох європейських країн, а в деяких з них уже запущено пілотні проєкти [16, 21, 22]. Проте в більшості країн, у тому числі в усіх штатах США, Канаді, Ізраїлі, Тайвані, Саудівській Аравії, впроваджено лише аналіз TREC для скринінгу ТКІД [23–26], тому що він вважається більш чутливим, дозволяє виявляти майже всі ТКІД, є економічно вигіднішим, відповідає всім вимогам скринінгу [27].
Наше дослідження також показало вищу ефективність і чутливість визначення TREC [10], тому в умовах обмежених ресурсів, пов’язаних з війною і COVID-19, можна використовувати для скринінгу лише TREC-аналіз.
Незважаючи на низку переваг одночасного використання аналізу TREC/KREC порівняно з використанням лише TREC, зокрема для виявлення вроджених дефектів B-клітин, а також пізнього розвитку дефіциту аденозиндезамінази [28], на сьогодні немає єдиної думки щодо використання аналізу KREC у скринінгу новонароджених і відповідності діагнозу первинного імунодефіциту, пов’язаного лише з B-лімфопенією, загальним принципам скринінгу новонароджених [27]. Відзначено, що В-лімфоцити також більше чутливі до лікарсько-індукованого апоптозу, ніж Т-лімфоцити, і відсоток хибнопозитивних результатів може бути високим [29]. Шведське дослідження не виявило жодного пацієнта з первинним імунодефіцитом виключно на основі низьких рівнів KREC протягом трирічного періоду скринінгу, однак дослідники все ж припускають, що потрійний аналіз є найбільш придатним для новонароджених із ТКІД [29].
Із 17 жовтня 2022 року новонародженим із 12 регіонів України, у тому числі Львівської, Тернопільської, Івано-Франківської, Хмельницької, Закарпатської, Чернівецької, Волинської областей, у межах неонатального скринінгу проводиться вимірювання рівнів TREC і KREC у сухих плямах крові. Дослідження виконується з використанням тест-системи виробництва Biocore Technologies LTD, Україна. Ця тест-система дозволяє одночасно ампліфікувати ділянки TREC, KREC, SMN1 і RNase P людини як внутрішній конт–роль. На первинному етапі значення cutoff встановлено як пороговий цикл проходження реакції (Ct) і в нормі є в межах між 16-м і 36-м циклом. Кількісний обрахунок TREC, KREC вимагає введення в реакцію додаткових стандартів, що є подальшою перспективою. Досвід і кількісні результати «Пілотного дослідження з неонатального скринінгу первинних імунодефіцитів методом TRECs і KRECs визначення Т- і В-лімфопеній» є основою для встановлення референтних значень. Від початку роботи регіонального центру неонатального скринінгу КНП «Львівський обласний клінічний перинатальний центр» протестовано понад 13 000 новонароджених, чотирьох з яких було викликано для здачі другої плями крові. У двох дітей встановлено нормальні значення TREC, KREC при повторі, ще у двох випадках повторні зразки на момент публікації не отримано. При скринінгу на імунодефіцитні стани критично важливою є терміновість дослідження. Тому організаційні питання і злагоджене функціонування всієї скринінгової програми мають велике значення. 
Ще одним викликом, з яким ми стикнулися під час проведення пілотного проєкту, була підвищена тривожність батьків при повідомленні про позитивний результат першої плями. Дане питання є досить актуальним і піднімається багатьма дослідниками [30, 31]. Для зниження тривожності батьків і рівня батьківського стресу використовують різні стратегії [30], які направлені перш за все на зменшення необхідності повторного забору крові й виклику мами з дитиною для обстеження. Зокрема, окремі скринінгові програми встановлюють різні граничні рівні для доношених і недоношених дітей, оскільки в глибоко недоношених дітей можуть бути нижчі показники TREC/KREC [31]. Окрім того, проведення повторних тестів з першої плями крові дозволяє також зменшити кількість хибнопозитивних результатів, в окремих дослідженнях використовували навіть три повторних тести й брали до уваги два з трьох результатів [31]. У деяких країнах у командах фахівців генетичних центрів, які забезпечують скринінг новонароджених, є психологи, які працюють з батьками й лікарями для повідомлення позитивних результатів. Дуже важливою є інформація, яка повинна надаватися батькам при заборі першої плями крові. Обов’язково слід повідомити батькам уже в пологовому стаціонарі, що для завершення скринінгу може знадобитися додаткова пляма крові. Також і повідомлення від медичного працівника повинно мати таке ж формулювання: «Для завершення скринінгу необхідна додаткова пляма крові». Слід уникати слів «поганий аналіз», «щось незрозуміло» тощо. Загалом ми вважаємо, що необхідно провести тренінги з лікарями-імунологами, лікарями-генетиками, які працюють безпосередньо з батьками, щодо виклику для взяття повторного зразка чи виклику пацієнта для проведення клінічного й імунологічного обстеження для покращення комунікативних навичок і зменшення тривожності батьків. У регіональному центрі неонатального скринінгу КНП «Львівський обласний клінічний перинатальний центр» розроблена і надається інформаційна памятка для батьків із висвітленням відповідей на основні запитання, що стосуються процедури скринінгу. 
Розробники скринінгу ТКІД завжди акцентують увагу на тому, що скринінг — це не лише обстеження з визначенням TREC або TREC/KREC, але й програма, що забезпечує виявлення, лікування, спостереження та адекватний супровід дітей із ТКІД [3, 6]. Тобто при позитивному результаті (гранично низькому рівні TREC або KREC) наступним етапом має бути виклик пацієнта, його ізоляція для запобігання інфекціям, проведення клінічного й імунологічного обстеження. Тому є необхідність розробки чіткого алгоритму: хто викликає пацієнта, коли і куди його ізолюють, де проводяться імунологічні обстеження. Серед останніх першочерговим є визначення субпопуляції лімфоцитів методом проточної флоуцитометрії, який може підтвердити Т- і/або В-лімфопенію, визначити фенотип імунодефіциту. На жаль, на сьогодні далеко не всі обласні дитячі лікарні забезпечені проточними цитометрами. Зосередження дослідження на рівні регіонального чи експертного центру може тимчасово вирішити проблему, проте в подальшому потребує комплексного рішення з огляду на розвиток дитячої імунології та зростання кількості вроджених помилок імунітету. Забезпечення обласних дитячих закладів можливістю визначення субпопуляцій лімфоцитів дозволить загалом покращити діагностику імунодефіцитів в Україні.
Ізоляція дітей з підозрою на ТКІД дозволяє уникнути низки інфекцій, проте до сьогодні залишаються труднощі щодо запобігання цитомегаловірусній інфекції (ЦМВ) [32]. Навіть запобіжні заходи, такі як ізоляція, не можуть запобігти впливу ЦМВ-через грудне молоко, якщо мати мала попередню інфекцію [32], що вимагає подальшого вдосконалення заходів профілактики ЦМВ. У Швейцарії були розроблені рекомендації, які включають обстеження матерів на ЦМВ та визначають особливості грудного вигодовування при відхиленні результатів TREC [33]. Деякі скринінгові програми включають проведення ПЛР сечі на ЦМВ [34], інші — визначення ЦМВ статусу матері [35] поряд з визначенням субпопуляції лімфоцитів при позитивному результаті TREC. Нові виклики пов’язані також з SARS-CoV-2-інфекцією. Виявлений нами пацієнт із ТКІД помер від ускладнень, викликаних COVID-19. На жаль, на час встановлення діагнозу дитина була вже інфікована [36].
Важливим також є питання БЦЖ-вакцинації. У деяких країнах терміни вакцинації БЦЖ були перенесені з огляду на ризик розвитку туберкульозної інфекції в пацієнтів із ТКІД. Проте зволікання з вакцинацією БЦЖ може завдати шкоди населенню ендемічних за туберкульозом регіонів. Рання діагностика ТКІД за допомогою скринінгу новонароджених з подальшим превентивним антимікобактеріальним лікуванням може бути альтернативною стратегією відстрочення рутинної вакцинації БЦЖ [34]. Відстрочення БЦЖ-вакцинації до отримання результатів скринінгу в Тайвані дозволило збільшити частку щеплених новонароджених дітей віком 1–5 місяців з 18 до 46,9 % без збільшення захворюваності на туберкульозний менінгіт [37]. У Сінгапурі планова вакцинації БЦЖ при народженні була продовжена навіть після введення скринінгу [34]. Пацієнти з транзиторними Т-клітинними лімфопеніями добре переносили вакцинацію БЦЖ, але в даному дослідженні не було жодного пацієнта з діагностованим ТКІД. Результат тестуваня на TREC і KREC має значення для прийняття рішення про вакцинацію БЦЖ, і перший досвід виявив затребуваність серед неонатологів цієї інформації, особливо в новонародженних з клінічною підозрою щодо імунодефіцитного стану. 
Наступним етапом у програмі скринінгу є генетичне підтвердження ТКІД. Це стандартний алгоритм проведення скринінгу ТКІД [10, 21, 2], який був використаний нами в пілотному дослідженні (рис. 1).
Проте на сьогодні низка науковців рекомендують проводити секвенування наступного покоління (NGS) генетичної панелі ТКІД при позитивному результаті рівня TREC уже з першої плями, перед викликом пацієнта і проведенням імунологічного дослідження, що забезпечує швидку молекулярну діагностику й дозволяє скоротити шлях пацієнта до діагнозу, зменшує тривожність батьків при хибнопозитивному результаті TREC або KREC [35]. Такий алгоритм було затверджено в національній програмі скринінгу ТКІД у Норвегії. Дослідники зазначають переваги й недоліки вказаного алгоритму [35].
До переваг відносять:
— отримання молекулярних результатів протягом 2–3 робочих днів;
— зменшення потреби в другому зразку сухої плями крові;
— зменшення загальної кількості викликів пацієнтів і хибнопозитивних результатів;
— зменшення потреби в педіатричних консультаціях і проточній цитометрії для виключення хибнопозитивних результатів серед проміжних показників TREC;
— уникнення зайвих хвилювань батьків новонароджених;
— здатність виявляти атипові ТКІД та інші дефіцити Т-клітинної ланки;
— скорочення часу від народження до підтвердження специфічного імунодефіциту.
Недоліки:
— вартість обладнання та експлуатаційна вартість аналізів NGS;
— нездатність ідентифікувати імунодефіцити з проміжними низькими значеннями TREC і варіанти в генах, які не включені в поточні/доступні панелі генів;
— структурні й інтронні варіанти можуть бути пропущені панелями NGS на основі екзонів. 
Скорочення шляху до діагнозу можливе також при одночасному заборі другого зразка, визначенні субпопуляції лімфоцитів і проведенні генетичного обстеження при позитивному результаті TREC першої плями. Саме такий алгоритм передбачений в Україні програмою розширеного неонатального скринінгу [38]. Усі випадки, які встановлені позитивними щодо скринінгу на ТКІД, будуть підлягати проведенню NGS-дослідження панелі генів, які зумовлюють імунодефіцитні стани, на базі єдиного для України експертного центру з неонатального скринінгу в НДСЛ «ОХМАДИТ» у м. Києві. 
Питання вибору тактики при позитивних результатах скринінгу, але негативних генетичних результатах також потребує вирішення або розробки алгоритму дії. Загалом підтвердження тяжкої Т- і/або В-лімфопенії методом проточної цитометрії може бути достатнім для встановлення діагнозу ТКІД і проведення трансплантації кісткового мозку навіть при негативному результаті генетичного тестування, оскільки можливі нові варіанти, які не виявляються стандартними методами.
Наступним етапом програми скринінгу є проведення радикального лікування, яке здатне змінити життя дитини й покращити його якість. Основним методом лікування ТКІД є трансплантація кісткового мозку, що досягла значного прогресу за останні роки в Україні. Питання необхідності розширення трансплантаційних одиниць на даному етапі є сумнівним, оскільки поширеність ТКІД у країнах Європи становить в середньому 1 на 50 тисяч новонароджених [39, 40]. З огляду на народжуваність в Україні за останні роки та демографічну ситуацію, пов’язану з війною, щороку в нас може народжуватись 5–6 дітей з ТКІД, що не буде значним навантаженням на дитячі центри трансплантації, які розвиваються і розширюються.
Отже, упровадження скринінгу на ТКІД в Україні допоможе покращити ранню діагностику тяжких вроджених помилок імунітету, зумовлених Т- і/або В-лімфопенією, що буде мати сприятливий вплив на тривалість і якість життя дітей із цими захворюваннями [41, 42].

Висновки

Проведений нами аналіз з урахуванням власного досвіду і даних літератури окреслив питання, які потребують вирішення при подальшому впровадженні скринінгу ТКІД. Удосконалення алгоритму скринінгу (з проведенням уточнюючих обстежень при заборі другого зразка чи генетичного обстеження панелі ТКІД уже з першого зразка); визначення шляху пацієнта з позитивним результатом TREC; вирішення питання визначення субпопуляції лімфоцитів методом проточної цитометрії на рівні обласних центрів; питання БЦЖ-вакцинації та запобігання цитомегаловірусній інфекції; проведення тренінгів з лікарями, залученими до програми скринінгу, дозволить покращити програму скринінгу новонароджених на ТКІД, скоротить шлях пацієнта до діагнозу, що в кінцевому підсумку може мати позитивний вплив на якість і тривалість життя пацієнтів.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Інформація про фінансування. Дослідження фінансувалося Міністерством охорони здоров’я України за кошти державного бюджету, назва проєкту «Пілотне дослідження з неонатального скринінгу первинних імунодефіцитів методом TRECs і KRECs визначення Т- і В-лімфопеній», термін виконання 2020–2022 рр. 
Подяки. Автори висловлюють подяку виконавцям проєкту з Тернопільського національного медичного університету ім. І. Горбачевського МОЗ України: доц. Т.В. Гаріян, доц. О.М. Шульгай, доц. Л.А. Волянській, доц. М.І. Кінаш, доц. І.Б. Чорномидз; співвиконавцям з Науково-медичного генетичного центру LeoGEN: В.С. Кравцю, І.Є. Гайбонюк; неонатологам Тернопільської області за сприяння у виконанні проєкту.
 
Отримано/Received 01.02.2023
Рецензовано/Revised 06.02.2023
Прийнято до друку/Accepted 11.02.2023

Список литературы

  1. Loeber J.G., Platis D., Zetterström R.H., Almashanu S., Boemer F., Bonham J.R. et al. Neonatal Screening in Europe Revisited: An ISNS Perspective on the Current State and Developments Since 2010. Int. J. Neonatal Screen. 2021. № 7(1). P. 15. doi: 10.3390/ijns7010015.
  2. Антіпкін Ю.Г., Знаменська Т.К., Воробйова О.В., Кузнецов І.Е., Дженчако О.О. Практичні кроки щодо удосконалення діагностики спадкових хвороб обміну речовин у новонароджених та дітей старшого віку в Україні. Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина. 2019. Т. IX. № 1(31). С. 5-15. DOI: 10.24061/2413-4260.IX.1.31.2019.1.
  3. Chan K., Puck J.M. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol. 115. № 2. P. 391-398. doi: 10.1016/j.jaci.2004.10.012.
  4. van Zelm M.C., Szczepanski T., van der Burg M., van Dongen J.J. Replication history of B lymphocytes reveals homeostatic proliferation and extensive antigen-induced B cell expansion. J. Exp. Med. 2007. Vol. 204. № 3. P. 645-655. doi: 10.1084/jem.20060964.
  5. Боярчук О.Р. Неонатальний скринінг тяжких комбінованих імунодефіцитів: доцільність, можливості й перспективи. Здоров’я дитини. 2020. Т. 15. № 6. С. 471-479.
  6. Puck J.M. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia. Immunol. Rev. 2019. Vol. 287. № 1. P. 241-252. doi:10.1111/imr.12729.
  7. Stegantseva M.V., Guryanova I.E., Sakovich I.S., Polyakova E.A., Belevtsev M.V. Method of quantitative assay of circular molecules of T- and B-cell receptor, TREC and KREC, in peripheral blood by real-time PCR. Eurasian Journal of Oncology. 2017. № 5(3). P. 449-456.
  8. Гаріян Т.В., Боярчук О.Р., Ярема Н.М. та ін. Неонатальний скринінг в Україні: нові виклики. Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина. 2020. Т. Х. № 3(37). С. 15-19. DOI: 10.24061/2413-4260.X.3.37.2020.2.
  9. Makukh H.V., Boyarchuk O.R., Kravets V.S., Yarema N.M., Shimanska I.E., Kinash M.I. et al. Determining the Number of TREC and KREC Copies for Screening of Inborn Errors of Immunity. Cytology and Genetics. 2023. Vol. 57. № 18. P. 12-18. DOI: 10.3103/S009545272301005X.
  10. Boyarchuk O., Yarema N., Kravets V., Shulhai O., Shymanska I., Chornomydz I., et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency: The results of the first pilot TREC and KREC study in Ukraine with involving of 10,350 neonates. Front. Immunol. 2022 Sep 15. № 13. P. 999664. doi: 10.3389/fimmu.2022.999664.
  11. Boyarchuk O., Makukh H., Kostyuchenko L., Yarema N., Haiboniuk I., Kravets V., et al. TREC/KREC levels in children with ataxia-telangiectasia. Immunol. Res. 2021. № 69(5). P. 436-444. doi: 10.1007/s12026-021-09216-1.
  12. Boyarchuk O., Hariyan T., Yarema N., Kinash M. Benefits challenges and prospects of newborn screening for primary immunodeficiency. Arch. Balk. Med. Union. 2021. № 56(1). P. 72-79. https://doi.org/10.31688/ABMU.2021.56.1.09.
  13. Blom M., Bredius R.G.B., Weijman G., Dekkers E.H.B.M., Kemper E.A., van den Akker M.E. et al. Introducing newborn screening for severe combined immunodeficiency (SCID) in the Dutch neonatal screening program. Int. J. Neonatal Screen. 2018. № 4. P. 1-10. https://doi.org/10.3390/ijns4040040.
  14. Audrain M., Thomas C., Mirallie S., Bourgeois N., Sebille V., Rabetrano H. et al. Evaluation of the T-cell receptor excision circle assay performances for severe combined immunodeficiency neonatal screening on Guthrie cards in a French single centre study. Clin. Immunol. 2014. № 150. P. 137-139. doi: 10.1016/j.clim.2013.11.012.
  15. Blom M., Pico-Knijnenburg I., Sijne-van Veen M., Boelen A., Bredius R.G.M., van der Brug M., Schielen P.J.C.I. An evaluation of the TREC assay with regard to the integration of SCID screening into the Dutch newbon screening program. Clin. Immunol. 2017. № 180. P. 106-110. doi: 10.3390/ijns4040040.
  16. King J., Hammarström L. Newborn screening for primary immunodeficiency diseases: history, current and future practice. J. Clin. Immunol. 2018. № 38. P. 56-66. doi: 10.1007/s10875-017-0455-x.
  17. Sharapova S.O., Pashchenko O.E., Bondarenko A.V., Vakhlyarskaya S.S., Prokofjeva T., Fedorova A.S. et al. Geographical Distribution, Incidence, Malignancies, and Outcome of 136 Eastern Slavic Patients With Nijmegen Breakage Syndrome and NBN Founder Variant c.657_661del5. Front Immunol. 2021. № 11. P. 602482. doi: 10.3389/fimmu.2020.602482.
  18. Boyarchuk O., Kostyuchenko L., Volokha A., Bondarenko A., Hilfanova A., Boyko Y. et al. Clinical and immunological presentation of ataxia-telangiectasia. Arch. Balk. Med. Union. 2020. № 55(4). P. 573-581. DOI: 10.31688/ABMU.2020.55.4.03.
  19. Кinash M., Boyarchuk O., Shulhai O., Boyko Y., Hariyan T. Primary immunodeficiencies associated with DNA damage response: complexities of the diagnosis. Archives of the Balkan Medical Union. 2020. Vol. 55. № 3. P. 510-517.
  20. Thomas C., Durand-Zaleski I., Frenkiel J., Mirallié S., Léger A., Cheillan D. et al. Clinical and economic aspects of newborn scree–ning for severe combined immunodeficiency: DEPISTREC study results. Clin. Immunol. 2019. № 202. P. 33-39. doi: 10.1016/j.clim.2019.03.012.
  21. Giżewska M., Durda K., Winter T., Ostrowska I., Ołtarzewski M., Klein J. et al. Newborn Screening for SCID and Other Severe Primary Immunodeficiency in the Polish-German Transborder Area: Experience From the First 14 Months of Collaboration. Front. Immunol. 2020. № 11. P. 1948. doi: 10.3389/fimmu.2020.01948.
  22. de Felipe B., Olbrich P., Lucenas J.M., Delgado-Pecellin C., Pavon-Delgado A., Marquez J. et al. Prospective neonatal screening for severe T- and B-lymphocyte deficiencies in Seville. Pediatr. Allergy Immunol. 2016. № 27(1). P. 70-77. doi: 10.1111/pai.12501.
  23. Verbsky J.W., Baker M.W., Grossman W.J., Hintermeyer M., Dasu T., Bonacci B., et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency; the Wisconsin experience (2008–2011). J. Clin. Immunol. 2012. № 32. P. 82-88. doi: 10.1007/s10875-011-9609-4.
  24. Kwan A., Abraham R.S., Currier R., Brower A., Andruszewski K., Abbott J.K., et al. Newborn screening for combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA. 2014. № 312(7). P. 729-738. doi: 10.1001/jama.2014.9132.
  25. Al-Mousa H., Al-Dakheel G., Jabr A., Elbadaoui F., Abouelhoda M., Baig M. et al. High incidence of severe combined immunodeficiency disease in Saudi Arabia detected through combined T cell receptor excision circle and next generation sequencing of newborn dried blood spots. Front. Immunol. 2018. № 9. P. 782.
  26. Chien Y.H., Chiang S.C., Chang K.L., Yu H.H., Lee W.I., Tsai L.P. et al. Incidence of severe combined immunodeficiency through newborn screening in a Chinese population. J. Formos. Med. Ass. 2015. № 114(1). P. 12-16. doi: 10.1016/j.jfma.2012.10.020.
  27. Wilson J., Jungner G. The principles and practice of screening for disease. Geneva: World Health Organization, 1968.
  28. Borte S., von Döbeln U., Fasth A., Wang N., Janzi M., Wi–niarski J., et al. Neonatal screening for severe primary immunodeficiency diseases using high-throughput triplex real-time PCR. Blood. 2012. № 119(11). Р. 2552-2555. doi: 10.1182/blood-2011-08-371021.
  29. Barbaro M., Ohlsson A., Borte S., Jonsson S., Zetterström R.H., King J. et al. Newborn screening for severe primary immunodeficiency diseases in Sweden — a 2-year pilot TREC and KREC screening study. J. Clin. Immunol. 2017. № 37. P. 51-60. doi: 10.1007/s10875-016-0347-5.
  30. Malvagia S., Forni G., Ombrone D., la Marca G. Development of Strategies to Decrease False Positive Results in Newborn Screening. Int. J. Neonatal Screen. 2020. № 6(4). P. 84. doi: 10.3390/ijns6040084.
  31. Argudo-Ramírez A., Martín-Nalda A., Marín-Soria J.L., López-Galera R.M., Pajares-García S., González de Aledo-Castillo J.M. et al. First Universal Newborn Screening Program for Severe Combined Immunodeficiency in Europe. Two-Years’ Experience in Catalonia (Spain). Front. Immunol. 2019. № 10. P. 2406. doi: 10.3389/fimmu.2019.02406.
  32. Amatuni G.S., Currier R.J., Church J.A., Bishop T., Grimba–cher E., Nguyen A.A. et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia in California, 2010–2017. Pediatrics. 2019. № 143(2). P. e2018230 0.
  33. Trück J., Prader S., Natalucci G., Hagmann C., Brotschi B., Kelly J. et al. Swiss newborn screening for severe T and B cell deficiency with a combined TREC/KREC assay — management recommendations. Swiss Med. Wkly. 2020. № 150. w20254. 
  34. Chan S.B., Zhong Y., Lim S.C.J., Poh S., Teh K.L., Soh J.Y. et al. Implementation of Universal Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency in Singapore While Continuing Routine Bacille-Calmette-Guerin Vaccination Given at Birth. Front. Immunol. 2022. № 12. P. 794221. doi: 10.3389/fimmu.2021.794221. 
  35. Strand J., Gul K.A., Erichsen H.C., Lundman E., Berge M.C., Trømborg A.K., et al. Second-Tier Next Generation Sequencing Integra–ted in Nationwide Newborn Screening Provides Rapid Molecular Diagnostics of Severe Combined Immunodeficiency. Front. Immunol. 2020. № 11. P. 1417. doi: 10.3389/fimmu.2020.01417.
  36. Yarema N.M., Makukh H.V., Virstyuk L.M., Fedynska O.V., Boyarchuk O.R. A clinical case of combined immunodeficiency diagnosed by TREC assay. Modern Pediatrics. Ukraine. 2022. № 5(125). P. 123-127. doi: 10.15574/SP.2022.125.123.
  37. Chien Y.-H., Yu H.-H., Lee N.-C., Ho H.-C., Kao S.-M., Lu M.-Y. et al. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency in Taiwan. International Journal of Neonatal Screening. 2017. № 3(3). P. 16. https://doi.org/10.3390/ijns3030016.
  38. Наказ МОЗ України № 2142 від 01.10.2021: Про забезпечення розширеного неонатального скринінгу в Україні. https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/z1403-21/print.
  39. Aranda C.S., Guimarães R.R., de Gouveia-Pereira Pimentel M. Combined immunodeficiencies. J. Pediatr (Rio J.). 2021. № 97. Suppl 1. P. S39-S48. doi: 10.1016/j.jped.2020.10.014. 
  40. Kwan A., Puck J.M. History and Current Status of Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency. Semin Perinatol. 2015. № 39(3). P. 194-205. doi: 10.1053/j.semperi.2015.03.004. 
  41. Boyarchuk O., Volokha A., Hariyan T., Kinash M., Volyanska L., Birchenko I. et al. The impact of combining educational program with the improving of infrastructure to diagnose on early detection of primary immunodeficiencies in children. Immunol. Res. 2019. Vol. 67. № 4–5. P. 390-397. DOI: 10.1007/s12026-019-09103-w.
  42. Boyarchuk O., Yarema N., Kinash M., Chornomydz I. Newborn screening for severe combined immunodeficiency: clinical and cost-effectiveness approaches. Pol. Merkur. Lekarski. 2021. № 49(289). P. 80-83.

Вернуться к номеру