Мобильная версия

Журнал «Здоровье ребенка» Том 18, №2, 2023

Двобічний гоніт як дебют хвороби Крона у дитини: клінічний випадок

Авторы: Іванова В.Г. (1, 2), Самойленко І.Г. (1), Полесова Т.Р. (1), Шишканова Н.В. (1, 2), Мірошниченко М.В. (1, 2), Дзюба О.О. (1, 2), Кривошеєва В.В. (1), Момот М.С. (1, 2)
(1) — Донецький національний медичний університет, м. Кропивницький, Україна
(2) — Комунальне некомерційне підприємство «Обласна клінічна дитяча лікарня» Кіровоградської обласної ради, м. Кропивницький, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Хвороба Крона — імуноопосередковане захворювання, що характеризується неспецифічним гранулематозним трансмуральним запаленням із сегментарним ураженням будь-якого відділу шлунково-кишкового тракту з формуванням позакишкових та системних ускладнень. Захворювання є складним, багатофакторним, триває протягом усього життя та впливає на фізичний і психологічний розвиток особистості. За сучасними уявленнями, на виникнення хвороби Крона впливають зовнішні фактори середовища на тлі генетичної схильності. Згідно з літературними даними, у більшості випадків пацієнти з хворобою Крона скаржаться на біль у животі, діарею, незрозумілу анемію, лихоманку, втрату маси тіла або затримку росту. Класична тріада: біль у животі, діарея та втрата маси тіла — зустрічається лише у 25 %. Позакишкові прояви: ураження шкіри, васкуліт, суглобовий синдром, афтозний стоматит або параанальне ураження (анальний свербіж, мацерації, тріщини, парапроктити, свищі) — можуть бути першими симптомами у 6–23 % випадків. Діагноз хвороби Крона у дітей встановлюється на підставі анамнестичних і клінічних даних, результатів спеціальних методів дослідження, що включають ендоскопічний, рентгенологічний, ультразвуковий, гістологічний методи, спіральну комп’ютерну томографію, магнітно-резонансну томографію, а також імунологічні та генетичні маркери. Досягнення та підтримання ремісії можуть звести до мінімуму психологічні проблеми та поліпшити якість життя пацієнтів. Наведено клінічний випадок хвороби Крона, що був діагностований у 14-річної дитини, яка отримувала лікування з приводу ювенільного ідіопатичного олігоартриту з двох років та мала часті бактеріально-запальні захворювання. Відображені труднощі діагностичного пошуку, які зумовлені різноманітною симптоматикою та раннім дебютом. Лікування та клінічний моніторинг проводились згідно з міжнародними рекомендаціями Європейського товариства дитячої гастроентерології, гепатології та харчування (ESPGHAN) 2021 року. Автори акцентують увагу на необхідності динамічного клінічного моніторингу стану пацієнта, а також персоніфікованого підходу до лікування.

Crohn’s disease is an immune-mediated disease characterized by nonspecific granulomatous transmural inflammation with segmental damage to any part of the gastrointestinal tract with the formation of extraintestinal and systemic complications. The disease is complex, multifactorial, which lasts throughout life and affects the physical and psychological development of the individual. According to modern ideas, the occurrence of Crohn’s disease is influenced by external environmental factors against the background of genetic predisposition. According to the literature, in most cases, patients with Crohn’s disease complain of abdominal pain, diarrhea, unexplained anemia, fever, weight loss, or growth retardation. The classic triad of abdominal pain, diarrhea and weight loss occurs in only 25 % cases. Extraintestinal manifestations such as skin lesions, vasculitis, joint syndrome, aphthous stomatitis or para-anal lesions (anal itching, macerations, fissures, paraproctitis, fistulas) may be the first symptoms in 6–23 % of cases. The diagnosis of Crohn’s disease in children is made on the basis of anamnestic and clinical data, the results of using special research methods, including endoscopic, radiological, ultrasound, histological, spiral computer tomography, magnetic resonance imaging, as well as immunological and genetic markers. Achieving and maintaining remission can minimize psychological problems and improve patients’ quality of life. A clinical case of Crohn’s disease is presented, which was diagnosed in a 14-year-old child who was treated for juvenile idiopathic oligoarthritis since the age of two and had frequent bacterial and inflammatory diseases. The difficulties of diagnostic search are reflected, which are caused by various symptoms and early onset. Treatment and clinical monitoring were carried out in accordance with the international recommendations of the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) 2021. The authors emphasize the need for dynamic clinical monitoring of the patient’s condition, as well as a personalized approach to treatment.

Ключевые слова

хвороба Крона; позакишкові прояви; ювенільний ідіопатичний артрит; генно-інженерна біологічна терапія

Crohn’s disease; extraintestinal manifestations; juvenile idiopathic arthritis; genetic engineered biological therapy

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.18.2.2023.1576

Вступ

Хвороба Крона (ХК) — імуноопосередковане захворювання, що характеризується неспецифічним гранулематозним трансмуральним запаленням із сегментарним ураженням будь-якого відділу шлунково-кишкового тракту, а також розвитком позакишкових та системних ускладнень [2]. За сучасними уявленнями, на виникнення хвороби Крона впливають зовнішні фактори середовища на тлі генетичної схильності. Понад 200 генів і ще 52 гени, як відомо, можуть викликати моногенне захворювання на ХК [13]. Близько 20–30 % пацієнтів з хворобою Крона мають мутацію у гені NOD2/CARD15 [20]. Захворюваність і поширеність хвороби Крона у дітей зростає в усьому світі, хвороба діагностується у все більш молодому віці [3, 4]. Середній вік встановлення діагнозу — від 12 до 14 років, хоча значна частина пацієнтів має симптоми до 10 років [13]. Згідно з літературними даними, у більшості випадків пацієнти з ХК скаржаться на біль у животі, діарею, незрозумілу анемію, лихоманку, втрату маси тіла або затримку росту. Класична тріада: біль у животі, діарея та втрата маси тіла — зустрічається лише у 25 %. Позакишкові прояви: ураження шкіри, васкуліт, суглобовий синдром, афтозний стоматит або параанальне ураження (анальний свербіж, мацерації, тріщини, парапроктити, свищі) — можуть бути першими симптомами у 6–23 % [9]. У сучасній літературі є описи поодиноких клінічних випадків дебюту ХК у вигляді ізольованих легеневих проявів [5], інфільтратів рогівки [6], у вигляді захворювань гортані [7]. Також є опис системних проявів дебюту ХК маніфестацією остеопорозу [8], автоімунного панкреатиту типу 2 [9], міалгії литкових м’язів [10], а також оральних лімфангіоектазій [11], абсцесу печінки [14]. З огляду на різноманітність варіантів клінічних дебютів ХК у дітей діагностика потребує аналізу анамнестичних і клінічних даних, результатів спеціальних методів дослідження, що включають ендоскопічний, гістологічний, рентгенологічний, ультразвуковий методи дослідження, комп’ютерну томографію (КТ), а також імунологічні та генетичні маркери [17].

На підтвердження генетичної теорії виникнення ХК виявлено зв’язок розвитку захворювання з варіаціями гена NOD2, так само відомого як CARD15 [21], а потім і з варіаціями гена рецептора ІЛ-23 [22]. Було доведено зв’язок мутацій у гені NOD2/CARD15 із виникненням саме термінального ілеїту [23]. Наявність CARD15 призводить до модифікації імунної відповіді й зміни проникності слизового бар’єра кишечника, що зумовлює тяжкий перебіг хвороби. Проте цінність генетичного типування невелика, оскільки мутація може бути наявною і у здорових людей без фенотипових проявів ХК.

Початок захворювання з позакишкових проявів призводить до тривалої затримки термінів та труднощів остаточного встановлення діагнозу ХК і, як наслідок, до пізнього початку лікування. На розгляд медичної спільноти презентуємо клінічний випадок, у якому відображений діагностичний пошук при ранньому дебюті хвороби Крона з позакишкових проявів, а саме з двобічного гоніту.

Мета: опис клінічного випадку, що висвітлює труднощі своєчасного діагностування та ведення хвороби Крона у дітей.

Клінічний випадок

Наводимо опис перебігу захворювання хлопчика 2007 року народження. З анамнезу відомо, що у дворічному віці дитині був встановлений діагноз: ювенільний ревматоїдний артрит: суглобова форма, олігоартрит: двобічний гоніт, серонегативний варіант. HLA B27+. З січня 2011 року отримував базисну терапію цитостатичним препаратом (метотрексат у дозуванні 10 мг/м2, з червня 2014 року — 15 мг/м2). Протягом десятьох років (2009–2019) пацієнт мав періоди медикаментозної ремісії, які чергувалися з епізодами бактеріально-інфекційних захворювань, унаслідок чого відмінялась базисна терапія, що призводило до наступного загострення. У табл. 1, 2 відображено хронологічний перебіг захворювання.

У березні 2018 року стан дитини погіршився, з’явилася рецидивуюча лихоманка, запальні зміни в аналізі крові, під час УЗД органів черевної порожнини виявлено новоутворення лівої долі печінки. Пацієнт був направлений в ДУ «Національний інститут хірургії та трансплантології імені О.О. Шалімова», м. Київ, де у червні 2018 року проведено оперативне втручання — лівобічна розширена гемігепатектомія, холецистектомія. Проведено патогістологічне дослідження мікропрепаратів, встановлений діагноз — хронічний абсцес печінки.

У листопаді 2019 року, з урахуванням частих гнійно-запальних захворювань, для виключення вродженого імунодефіциту біологічний матеріал (слина) відправлено на генетичне дослідження — панель первинних імунодефіцитів в лабораторію Invitae у Сан-Франциско, США. Отримані результати: гомозиготний варіант, асоційований з підвищеним ризиком хвороби Крона, ген NOD2. Звертаємо увагу, що на момент отримання даних генетичних аналізів у хворого не було ознак затримки фізичного розвитку, він мав добрий апетит, не скаржився на біль у животі, ніколи не спостерігалась наявність крові в калі. Динамічні показники антропометрії пацієнта наведено на рис. 1–4.

У грудні 2019 року у підлітка розвинувся правобічний гоніт, внутрішньосуглобово введений тріамцинолон. А в січні 2020 року у зв’язку з черговим загостренням було відмінено адалімумаб та розпочата терапія інгібітором TNFα препаратом етанерцепт у дозі 50 мг 1 раз на тиждень, оскільки, за літературними даними, така терапія пов’язана з нижчим ризиком розвитку серйозних інфекцій порівняно з іншими інгібіторами TNFα [12].

Дитина знаходилась у стані медикаментозної ремісії до вересня 2021 року, коли вперше в житті з’явилися епізоди афтозного стоматиту, субфебрильна температура, зниження маси тіла. Продовжував отримувати біологічну терапію препаратом етанерцепт, але у зв’язку з розвитком ГРВІ, рецидивом стоматиту препарат був відмінений.

Наприкінці грудня того ж року пацієнт був госпіталізований в КНП «ОКДЛ КОР» м. Кропивницький у педіатричне відділення № 2 зі скаргами на підвищення температури тіла до 39 °С, виразки ротової порожнини. При надходженні стан дитини тяжкий через інтоксикаційний синдром, лихоманку. Шкіра чиста, суха, бліда. На слизовій оболонці ротової порожнини наявні виразки. Деформація колінних суглобів. Маса 48 кг, зріст 175 см (ІМТ 15,67 кг/м2 — виражений дефіцит маси тіла). З боку легень та серця — без патологічних змін. Живіт м’який. Т-подібний келоїдний рубець у правому підребер’ї та по середній лінії живота. Печінка близько до краю реберної дуги. Селезінка не пальпується. Випорожнення, сечовипускання в нормі.

При обстеженні у загальному аналізі крові відмічалось збільшення ШОЕ, лейкоцитоз із зсувом лейкоцитарної формули вліво. Прокальцитонін у межах норми. В імунограмі підвищені показники IgA, IgG. Антитіла до ВІЛ, HBsAg, HCV — негативні.

На СКТ з контрастуванням голови, шиї, ОГК, ОЧП, малого таза відмічено, що має місце стан після оперативного втручання, а саме резекції лівої долі печінки, холецистектомії, спленомегалія. СКТ-ознаки шийної та мезентеріальної лімфаденопатії. Ознаки лівостороннього коліту, доліхосигми.

Посів крові на стерильність: мезофільні та факультативні анаероби не виявлені. Пунктат кісткового мозку: багатоклітинний, з боку червоного ростка спостерігається незначне пригнічення функції. Гранулоцитарний росток: затримка виходу зрілих форм у периферичну кров. Мегакаріоцитарний росток представлено клітинами всіх ступенів зрілості. Функція ростка не порушена.

Кальпротектин сироватки крові підвищений до 4067 нг/мл (референтний інтервал < 3000 нг/мл). Показники фекального кальпротектину підвищені до 1080 мкг/г (референтний інтервал < 50 мкг/г).

Нами було проведено диференційну діагностику між ЮІА, онкогематологічними захворюваннями, первинними імунодефіцитами, сепсисом, хворобою Крона.

Для підтвердження діагнозу хвороби Крона пацієнт був направлений в НДІ ПАГ з метою проведення колоноскопії та біопсії. Проведена ілеоколоноскопія. Опис: огляд виконано з використанням дистального ковпачка у звичайному та вузькоспектральному режимі. Колоноскоп безперешкодно був введений до купола сліпої кишки з оглядом 5,0 см термінального відділу клубової кишки. Слизова клубової кишки набрякла, з виразками 0,4–1,5 см. Ворсинки не візуалізуються. У просвіті товстої кишки виявлено залишки кишкового вмісту, які заважають огляду. Складки виражені. Тонус збережений. Слизова оболонка рожева. Судинний рисунок виражений. У ділянці печінкового кута висхідної кишки просвіт деформований, звужений. Слизова оболонка набрякла, гіперемована, ерозована, наявні виразки розмірами 0,3–1,8 см. Підслизові вени в нижньоампулярному відділі та анальному каналі не визначаються. Проведена біопсія з клубової кишки та з усіх відділів товстої кишки.

Патогістологічне дослідження біоптату № 8769-8774/21: матеріал слизової оболонки тонкої та товстої киши. Висновок: хронічний активний коліт, морфологічні ознаки хвороби Крона.

Проведена езофагогастродуоденоскопія, опис: стравохід вільно прохідний. Слизова оболонка гіперемована, ерозована в нижній третині по 2 складках на протязі 0,3 см. Кардія не змикається. Кардіальна складка II типу за Хілом. Шлунок звичайної форми, містить секреторну рідину та жовч. Вільно розправляється при інсуфляції. Складки шлунка звичайної форми, перистальтика активна, слизова оболонка шлунка дифузно гіперемована. Воротар звичайної форми, зяє, змикається. Цибулина ДПК звичайної форми, слизова оболонка цибулини дифузно гіперемована, ерозована. Проведена біопсія слизової оболонки ДПК.

Висновок патогістологічного дослідження № 8767-8768/21: хронічний активний ерозивний дуоденіт.

З огляду на скарги на лихоманку, тривалий стоматит, втрату маси, біль у животі, дані анамнезу, початок захворювання із суглобового синдрому та тривале отримання інгібіторів TNFα, підвищення кальпротектину калу, запальні зміни в аналізі крові, підвищений СРБ, дані генетичного дослідження (панель первинних імунодефіцитів у лабораторії Invitae у Сан-Франциско, США): гомозиготний варіант, асоційований з підвищеним ризиком хвороби Крона, ген NOD2, дані ілео–колоноскопії, дані патогістологічного дослідження біоптату, встановлений діагноз за Паризькою класифікацією [15]: хвороба Крона A1a L3B1 G0, PCDAI 35,5.

Розпочато лікування згідно з міжнародними рекомендаціями Європейського товариства дитячої гастроентерології, гепатології та харчування (ESPGHAN) 2021 року [1]:

1. Дієта — стіл № 5, лікувальна суміш «Модулен».

2. Преднізолон 1 мг/кг на добу з поступовим зниженням.

3. Імуран 50 мг на добу.

Згідно з міжнародними рекомендаціями ESPGHAN 2021 року, моніторинг клінічного поліпшення проводився з визначенням педіатричного індексу активності хвороби Крона (PCDAI), рівня фекального кальпротектину [1]. Через 1 місяць від початку лікування стан дитини погіршився, показники підвищилися, у зв’язку з чим було прийняте рішення про ініціацію відновлення генно-інженерної біологічної терапії (ГІБТ). Визначалась наявність антитіл до адалімумабу в лабораторії Др. Рьодгера: антитіла відсутні. Відновлена терапія адалімумабом у дозі згідно з міжнародними рекомендаціями, з подальшою ступінчастою відміною ГК.

У табл. 4 показана позитивна динаміка, зниження показника фекального кальпротектину на фоні лікування.

За міжнародними рекомендаціями ESPGHAN 2021 року, рівень фекального кальпротектину < 250 мкг/г — лабораторна ремісія ХК, показник PCDAI від 11 до 30 балів — легкий або середньотяжкий перебіг захворювання [17]. Динаміка показників фекального кальпротектину (з 1080 до 133 мкг/г) та індексу PCDAI (з 35,5 до 12,5) може розцінюватись як поліпшення стану від тяжкого до легкого перебігу захворювання.

Обговорення

Згідно з літературними даними, у більшості випадків пацієнти з хворобою Крона скаржаться на біль у животі, діарею, незрозумілу анемію, лихоманку, втрату маси тіла або затримку росту. Класична тріада: біль у животі, діарея та втрата маси тіла — зустрічається лише у 25 %. Позакишкові прояви можуть бути першими симптомами ХК у 6–23 % [9]. Таким чином, при початку захворювання у дитини молодшого віку з суглобового синдрому або ураження шкіри (нодозна еритема, гангренозна піодермія), офтальмологічних проявів (увеїт, епісклерит), рецидивуючого афтозного стоматиту, розладів печінки та жовчних шляхів або параанального ураження, які мають рецидивуючий, тривалий перебіг та не відповідають на стандартне лікування, треба пам’ятати про можливість дебюту хвороби Крона. Для діагностики захворювання потрібно зробити наступні кроки (рис. 5).

Аналізуючи даний випадок ретроспективно та враховуючи міжнародні рекомендації ESPGHAN 2021 року, можна припустити, що відсутність типових клінічних проявів хвороби Крона була пов’язана з лікуванням ЮІА, суглобового синдрому (позакишкового прояву захворювання) із застосуванням базисної та біологічної терапії інгібітором TNFα.

Часті бактеріально-запальні захворювання дитини пояснюються мутацією в гені NOD2. За літературними даними, при моногенних (NOD2) дефектах пацієнти часто мають нетипові або додаткові ознаки захворювання (наприклад, проблеми зі шкірою, часті інфекції або дисморфізм) [13]. У нашому випадку дитина мала абсцес печінки, рецидивуючий фурункульоз у процесі перебігу захворювання.

Висновки

1. Даний клінічний випадок демонструє складність у діагностиці хвороби Крона у дітей, що пов’язано з різноманітністю клінічних проявів, а саме позакишковою симптоматикою. Ранній дебют: у 2 роки — запалення суглобів (артрит), з 12 років — ураження шкіри (піодермія), у 13 років — захворювання печінки (абсцес печінки), тільки в 14 років перші ознаки ураження органів травлення.

2. Лікування суглобового синдрому при ЮІА згідно з міжнародними протоколами, а саме використання цитостатичних та біологічних препаратів може маскувати гастроентерологічні прояви хвороби Крона.

3. У випадку поєднання суглобового синдрому та частих бактеріально-інфекційних захворювань має сенс обстеження для виключення хвороби Крона, а саме визначення кальпротектину калу та проведення генетичного обстеження.

4. З огляду на різноманітність клінічних проявів захворювання лікування хвороби Крона потребує персоніфікованого підходу, а також динамічного клінічного моніторингу стану пацієнта.

5. Різноманітність клінічних проявів, а саме ураження органів травлення в поєднанні з позакишковою симптоматикою: ураженням шкіри (вузлувата еритема, піодермія, ангіїт); ураженням суглобів (артрит); анемією; ураженням печінки; ураженням очей (ірит, кон’юнктивіт, увеїт), затримкою фізичного розвитку — потребує залучення для діагностики та лікування хвороби Крона мультидисциплінарної команди лікарів: педіатра, гастроентеролога, ревматолога, дерматолога, імунолога, офтальмолога, дієтолога та психолога.

6. Основною метою лікування при ХК є досягнення ремісії, запобігання рецидивам, ускладненням. Лікування згідно з міжнародними рекомендаціями ESPGHAN, клініко-лабораторний моніторинг пацієнта дає можливість поліпшити прогноз захворювання, а також максимально наблизити якість життя пацієнта до рівня здорової дитини.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Отримано/Received 10.02.2023

Рецензовано/Revised 15.02.2023

Прийнято до друку/Accepted 19.02.2023

Список литературы

The Medical Management of Paediatric Crohn’s Disease: an –ECCO-ESPGHAN Guideline Update Patrick F. Van Rheenen, Marina Aloi, Amit Assa, Jiri Bronsky. Journal of Crohn’s and Colitis. 2021. Vol. 15. Iss. 2. Р. 171-194. doi:10.1093/ecco-jcc/jjaa161.
Levine A. ESPGHAN revised porto criteria for the diagnosis of inflammatory bowel disease in children and adolescents. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2021. Р. 795-806. doi: 10.1097/MPG.0000000000000239.
Kuenzig E. Twenty-first century trends in the global epidemiology of pediatric-onset inflammatory bowel disease: Systematic review 2022. Gastroenterology.
Ashton J.J., Cullen M., Afzal N.A., Coelho T., Batra A., Beattie R.M. Is the incidence of paediatric inflammatory bowel disease still increasing? Arch. Dis. Child. 2018. Vol. 103. Р. 1093-1094. doi: 10.1155/2020/1059025.
Shin D., Park B.K., Seo J. Pulmonary Extraintestinal Manifestation of Crohn’s Disease Treated Successfully with Adalimumab. Korean J. Gastroenterol. 2018. Vol. 72(3). P. 141-145. doi: 10.4166/kjg.2018.72.3.141.
Andersson J., Hofsli M., Jacobsen N. Corneal infi ltrates; a rare ocular manifestation in a patient with Crohn’s disease. Acta Ophthalmol. 2018. Vol. 96(8). P. 1041-1042. doi: 10.1111/aos.13799.
Loos E., Lemkens P., Poorten V.V. Laryngeal Manifestations of Inflammatory Bowel Disease. J. Voice. 2019. Vol. 33(1). P. 1-6. doi: 10.1016/j.jvoice.2017.09.021.
Wei H., Ouyang C., Peng D. Osteoporosis as an initial manifestation in a patient with Crohn’s disease: A case report. Exp. Ther. Med. 2018. Vol. 15(4). P. 3997-4000. doi: 10.3892/etm.2018.5910.
Suk Lee Y., Kim N.H., Hyuk Son J. Type 2 Autoimmune Pancreatitis with Crohn’s Disease. Intern. Med. 2018. Vol. 57(20). P. 2957-2962. doi: 10.2169/internalmedicine.6041 20.
Osada A., Yamada H., Takehara S. Gastrocnemius Myalgia as a Rare Initial Manifestation of Crohn’s Disease. Intern. Med. 2018. Vol. 57(14). P. 2001-2006. doi: 10.2169/internalmedicine.0327-17.
Galvin S., Flint S.R., Toner M.E. et al. Oral lymphangiectasias and Crohn’s disease: two case reports. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. 2018. Vol. 126(1). P. 31-34. doi: 10.1016/j.oooo.2017.12.014.
Доведені клінічні переваги при ревматичних захворюваннях. Van Dartel et al., 2013; Scott, 2014; Santos-Moreno, Sаnchez-Vanegas, 2019.
Ashton J.J., Ennis S., Mark R. Beattie Early-onset paediatric inflammatory bowel disease. 2017. doi: 10.1016/S2352-4642(17) 30017-2.
Jain A.G., Uddin M.F., Gllava I. A Rare Case of Crohn’s Di–sease Manifesting as a Large Liver Abscess. 2018. doi: 10.7759/cureus.3758.
Levine A., Griffiths A., Markowitz J. Pediatric Modification of the Montreal Classification for Inflammatory Bowel Disease: The Paris Classification. Inflammatory Bowel Diseases. 2011 June 1. Vol. 17. Iss. 6. P. 1314-1321. doi: 10.1002/ibd.21493.
Бойко Я.Є., Чернишов В.П. Ювенільний ідіопатичний артрит: монографія. 2017. С. 9-17, 167-171.
Бельська О.А. Проблемні питання діагностики та лікування хвороби Крона у дітей. Київ, 2015.
Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах. Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України; Всеукраїнська асоціація гастроентерологов. 2015. С. 16.
Пода О.А. Хвороба Крона у дітей: актуальні аспекти діагностики та лікування згідно з сучасними міжнародними рекомендаціям. Полтава, 2021.
Wang H., Yang H., Shivalila C.S. One-Step Generation of Mice Carrying Mutations in Multiple Genes by CRISPR/Cad-Mediated Genome Engineering. 2013.
Hugot J.P., Chamaillard M., Zouali H. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease. 2001.
Duerr R.H., Taylor K.D., Brant S.R. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. 2006.
Vermeire S., Louis E., Carbonez A.; Belgian Group of Infliximab Expanded Access Program in Crohn’s Disease. Demographic and clinical parameters influencing the short-term outcome of anti-tumor necrosis factor (infliximab) treatment in Crohn’s disease. Am. J. Gastroenterol. 2002 Sep. 97(9). 2357-63. doi: 10.1111/j.1572-0241.2002.05991.x.