Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал "Гастроэнтерология" Том 57, №2, 2023

Вернуться к номеру

Ефективність пробіотичних бактерій, які синтезують гідролазу солей жовчних кислот, у лікуванні синдрому подразненої кишки з діареєю

Ефективність пробіотичних бактерій, які синтезують гідролазу солей жовчних кислот, у лікуванні синдрому подразненої кишки з діареєю

Авторы: Поліщук С.П., Неверовський А.В.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Одним з механізмів розвитку синдрому подразненої кишки з діареєю (СПК-Д) є мальабсорбція жовчних кислот. Окрім застосування секвестрантів жовчних кислот, у лікуванні ймовірної мальабсорбції жовчних кислот перспективними є пробіотичні бактерії, що здатні синтезувати гідролазу солей жовчних кислот (ГСЖК). Метою дослідження було порівняти ефективність комбінованого лікування (пробіотик на основі штамів Lactobacillus, Streptococcus, Bifidobacterium, Saccharomyces boulardii і холестирамін) з монотерапією холестираміном у лікуванні СПК-Д. Матеріали та методи. Рандомізоване дослідження тривалістю 12 тижнів включало 108 пацієнтів із СПК-Д, розподілених на контрольну групу (n = 51), що отримувала лише холестирамін, і дослідну (n = 57), що отримувала комбінацію холестираміну й досліджуваного пробіотика. Перед початком лікування лабораторно визначалась відносна активність ГСЖК досліджуваних пробіотичних капсул. Упродовж етапів дослідження пацієнти оцінювались за допомогою клінічних шкал. Результати. Відносна активність ГСЖК капсул з досліджуваним пробіотиком була (2,07 ± 0,06) од/мл порівняно з (1,00 ± 0,04) од/мл капсул з L.plantarum і (0,03 ± 0,01) од/мл — з L.plantarum без генів ГСЖК (p < 0,05). У дослідній групі вираженість здуття і значення індексу вісцеральної чутливості були нижчими через 8 і 12 тижнів, а значення типу випорожнень за Брістольською шкалою і їх денна частота — через 12 тижнів порівняно з контрольною групою, p < 0,05. За шкалою «СПК — адекватне поліпшення» клінічний ефект досягався більш часто в дослідній групі порівняно з контрольною через 12 тижнів, співвідношення шансів становило 1,31 (95% ДІ 1,03–1,68), p = 0,038. Висновки. Додавання пробіотика на основі штамів бактерій, що здатні синтезувати ГСЖК, є ефективнішим у зменшенні клінічних проявів СПК-Д і досягненні терапевтичного ефекту порівняно з монотерапією холестираміном.

Background. One of the mechanisms of the of irritable bowel syndrome with diarrhea (IBS-D) is bile acid malabsorption (BAM). In addition to the use of bile acid sequestrants, probiotic bacteria synthesizing bile salt hydrolase (BSH) are promising in the treatment of probable BAM. The purpose of the study was to compare the effectiveness of combined treatment (a probiotic based on strains of Lactobacillus, Streptococcus, Bifidobacterium, Saccharomyces boulardii and cholestyramine) with cholestyramine monotherapy in the treatment of IBS-D. Materials and methods. A 12-week randomized study included 108 patients with IBS-D divided into a control group (n = 51) receiving only cholestyra­mine and an experimental group (n = 57) receiving a combination of cholestyramine and the study probiotic. At baseline, the relative activity of BSH of the study probiotic capsules was determined. During the stages of the study, patients were examined using clinical scales. Results. The relative activity of BSH of the capsules with the studied probiotic was (2.07 ± 0.06) U/ml compared to (1.00 ± 0.04) U/ml of capsules with L.plantarum and (0.03 ± 0.01) U/ml — with L.plantarum without BSH genes. In the experimental group, the severity of bloating and visceral sensitivity index were lower after 8 and 12 weeks, and the value of the stool type according to the Bristol scale and its daily frequency — after 12 weeks compared to the control group, p < 0.05. According to the scale of IBS-adequate relief, the percentage of achieving a clinical effect was higher in the experimental group compared to the controls after 12 weeks, odds ratio was 1.31 (95% confidence interval 1.03–1.68), p = 0.038. Conclusions. Additional prescription of a probiotic with BSH synthesizing bacterial strains is more effective in improving clinical manifestations of IBS-D and achieving a therapeutic effect compared to cholestyramine monotherapy.


Ключевые слова

синдром подразненої кишки; пробіотики; мальабсорбція жовчних кислот; гідролаза солей жовчних кислот

irritable bowel syndrome; probiotics; bile acid malabsorption; bile salt hydrolase

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2308-2097.57.2.2023.540

Вступ

Функціональні захворювання шлунково-кишкового тракту (ФЗШКТ) є однією з основних причин звернень пацієнтів по медичну допомогу [1]. Останні епідеміологічні дослідження показали, що понад 40 % населення відповідали критеріям хоча б одного ФЗШКТ [2]. ФЗШКТ посідають вагоме місце в рутинній практиці лікарів, становлячи 12 % навантаження лікарів загальної практики, 31 % — інтерністів і 40 % — гастроентерологів [3–5]. Окремо розглядаючи різні варіанти ФЗШКТ, слід зазначити, що поширеність функціональних захворювань кишки (ФЗК) є вищою порівняно зі шлунковими, аноректальними та іншими ФЗШКТ [2]. Причому ФЗШКТ з діареєю, такі як синдром подразненої кишки з діареєю (СПК-Д) і функціональна діарея (ФД), є одними з найбільш частих ФЗК: випадки СПК-Д орієнтовно становлять третину від усіх варіантів СПК [6], а ФД є в 5 % популяції [2]. 
Єдиної причини розвитку ФЗК з діареєю немає, однак у патогенезі діареї при СПК-Д і ФД відіграють роль порушення складу кишкової мікрофлори, зміни кишкової проникності, запалення низької активності, імунні порушення, мальабсорбція низки речовин тощо [7–9]. У контексті останнього особливе значення надається порушеному обміну жовчних кислот (ЖК) [10]. Низка досліджень виявили, що до половини всіх пацієнтів з ФЗК з діареєю можуть мати докази мальабсорбції ЖК (МЖК) [11, 12]. З огляду на це одним з напрямків лікування СПК-Д і ФД є модифікація обміну ЖК, переважно шляхом застосування їх секвестрантів [13, 14]. Незважаючи на безпечність, практичне застосування даної групи препаратів має низку обмежень: наявність побічних ефектів, погана переносимість, низька доступність [15]. Це обумовлює необхідність дослідження додаткових та альтернативних методів лікування СПК-Д і ФД у розрізі модифікації обміну ЖК. Більшість клінічних настанов з лікування СПК рекомендують використання різних штамів пробіотичних бактерій [16, 17]. Перспективним є вивчення ефективності штамів, що здатні синтезувати гідролазу солей жовчних кислот (ГСЖК) — фермент, який розщеплює первинні ЖК у вторинні, таким чином модифікуючи пул ентерогепатичної циркуляції ЖК. Такий підхід може мати ефект у лікуванні МЖК у пацієнтів з СПК-Д і ФД [15, 18, 19]. Однак літературних даних відносно дослідження ефективності такого підходу недостатньо для прийняття впевненого клінічного рішення.
Метою дослідження було порівняти ефективність комбінованого лікування (капсули, що містять живі ліофілізовані бактерії різних штамів (Lactobacillus, Streptococcus, Bifidobacterium і Saccharomyces boulardii) та холестирамін) з монотерапією холестираміном у лікуванні СПК-Д.

Матеріали та методи

Дане клінічне дослідження було проведено відповідно до законодавства України, принципів належної клінічної практики та етичних вимог Гельсінської декларації. Перед початком дослідження всі учасники підписали письмову інформовану згоду на участь у дослідженні, протокол якого був затверджений комісією з питань біоетичної експертизи та етики наукових досліджень Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. 
Учасники дослідження були обох статей віком 18–44 роки зі встановленим згідно з Римськими критеріями IV перегляду діагнозом СПК-Д [13]. Критерії включення: жінки і чоловіки віком 18–45 років зі встановленим діагнозом СПК-Д згідно з позитивною стратегією [20], негативними антитілами до целіакії, нормальними рівнями фекального кальпротекину й негативним аналізом калу на приховану кров, негативний тест на вагітність для жінок, підписана інформована згода. Критеріями невключення були: вік понад 45 років, наявність симптомів «тривоги» (сімейний анамнез колоректального раку, об’єктивні й лабораторні ознаки анемії, наявність видимої крові в калі, нічні симптоми, втрата ваги, лихоманка, наявність утворення в черевній порожнині, що пальпується); органічні захворювання шлунково-кишкового тракту; анамнез прийому протидіарейних засобів, антибіотиків, пробіотиків менше ніж за 3 місяці до початку дослідження; зловживання алкоголем і наркотичними речовинами; вагітність і лактація; онкологічні, тяжкі соматичні захворювання; гострі захворювання менше ніж за 2 місяці до початку дослідження.
Дослідження було виконано за дизайном відкритого порівняльного рандомізованого паралельного дослідження у 2 етапи: перший етап скринінгу тривалістю до 5 діб і другий етап терапії порівнюваними схемами впродовж 12 тижнів. Протягом етапів дослідження пацієнти контролювались на амбулаторній основі з відвідуванням дослідного центру (кафедра внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця) згідно з графіком візитів. Загалом до участі в дослідженні було відібрано 115 пацієнтів, з яких 7 було виключено з дослідження (3 — за власним бажанням, 4 — за порушення регламентованих дат візитів). Повністю завершили всі етапи дослідження 108 пацієнтів, які були випадковим чином розподілені на 2 групи порівняння: контрольна група (n = 51), якій призначалась монотерапія холестираміном 4 г 2 рази на добу, і дослідна група (n = 57), якій призначалась комбінована терапія — холестирамін 4 г 2 рази на добу і одна капсула, що містить живі ліофілізовані бактерії різних штамів (Lactobacillus, Streptococcus, Bifidobacterium і Saccharomyces boulardii), 2 рази на добу. Усі пацієнти отримали рекомендації щодо дієти, включно з дієтою low-FODMAP, і модифікації способу життя згідно з міжнародними клінічними настановами [16, 17]. Протягом дослідження пацієнтам заборонялось приймати інші пробіотичні препарати, пребіотичні дієтичні добавки, антибіотики, протидіарейні засоби. 
Досліджувані препарати: 
1. Пакетики з порошком для оральної суспензії, що містять холестираміну резину 4 г («ПМС-холестирамін регуляр зі смаком апельсина» виробництва «Фармасайнс Інк.» (Pharmascience Inc.), Канада). 
2. Капсули, що містять живі ліофілізовані бактерії 1,94 × 109 КУО (Lactobacillus rhamnosus — 0,5 × 109 КУО, Lactobacillus plantarum — 0,2 × 109 КУО, Streptococcus thermophilus — 0,5 × 109 КУО, Lactobacillus acidophilus — 0,5 × 109 КУО, Bifidobacterium spp. (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis) — 0,24 × 109 КУО); Saccharomyces boulardii — 65 мг; сухий екстракт квіток ромашки аптечної (Matricaria chamomilla L.) — 50 мг; інулін — 200 мг) — препарат Опефера виробництва World Medicine, Румунія.
Графік візитів учасників дослідження: дослідження передбачало 5 відвідувань учасниками дослідного центру, перші два з яких становили перший скринінговий етап, а наступні 3 — етап лікування за досліджуваними схемами (через 4, 8 і 12 тижнів від початку прийому препаратів).
Клінічні опитувальники. Під час 1, 3, 4, 5 візитів усі учасники дослідження заповнювали опитувальник, що містив запитання про форму випорожнень згідно з Брістольською шкалою, денну частоту випорожнень, вираженість абдомінального болю та здуття за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) від 0 до 10 балів.
Оцінка тяжкості СПК. Тяжкість СПК визначалась за допомогою індексу тяжкості функціональних кишкових захворювань (ІТФКЗ) (FBDSI — the Functional bowel disorder severity index) [21] під час 1, 3, 4, 5 візитів. Загальний показник ІТФКЗ < 37 балів відповідав легкому перебігу, 37–110 балів — перебігу помірної тяжкості та > 110 балів — тяжкому перебігу СПК.
Оцінка вісцеральної чутливості виконувалась шляхом розрахунку індексу вісцеральної чутливості (ІВЧ) [22], що дозволяє визначити тяжкість ШКТ-направленої тривоги. 
Оцінка клінічного ефекту лікування виконувалась шляхом застосування опитувальників «СПК — адекватне поліпшення» (СПК-АП) (IBS-Adequate relief) і «Глобальна шкала оцінки поліпшення СПК» (ГШОП-СПК) (IBS-GAI — IBS global assessment of improvement scale) [23]. 
Кінцеві точки ефективності лікування. Первинними кінцевими точками були зміни абсолютних значень форми випорожнень згідно з Брістольською шкалою, денної частоти випорожнень, вираженості абдомінального болю і здуття згідно з ВАШ, ІТФКЗ, ІВЧ, наявність адекватного поліпшення за шкалою СПК-АП і ГШОП-СПК. 
Лабораторна оцінка активності бактеріальної ГСЖК капсул із пробіотичними бактеріями проводилась методом ультраефективної рідинної хроматографії із мас-спектрометрією згідно з описаною раніше методикою [24].
Статистичний аналіз. Статистична обробка результатів дослідження здійснювалась із застосуванням статистичного пакета IBM SPSS Statistics Base v.22 for Windows. Кількісні дані перевірялись на нормальність розподілу критерієм Шапіро — Уїлка. При нормальному розподілі дані наводились у вигляді середнього арифметичного зі стандартним відхиленням (Mean ± SD), а при розподілі, відмінному від нормального, — у вигляді медіани з першим і третім квартилями (Median (Q1-Q3)). Для перевірки вірогідності різниці між середніми значеннями при нормальному розподілі даних застосовувався непарний t-критерій Стьюдента, а при розподілі, відмінному від нормального, — критерій Вілкоксона. При повторних вимірюваннях вірогідність різниці між трьома і більше середніми значеннями при нормальному розподілі перевірялась методом RMANOVA, при відмінному від нормального розподілі — тестом Фрідмена. Вірогідність відмінностей між категорійними даними перевірялась із застосуванням критерію хі-квадрат. Клінічний ефект оцінювався за показником співвідношення шансів (СШ). Відмінності вважались вірогідними за умови значення p < 0,05.

Результати

Активність ГСЖК досліджуваних капсул із пробіотичними бактеріями. Для селекції потенційно ефективніших пробіотичних препаратів перед призначенням схем лікування проводилась лабораторна оцінка активності ГСЖК досліджуваних капсул. Було виявлено, що одна капсула досліджуваного пробіотичного препарату мала відносну активність ГСЖК (2,07 ± 0,06) од/мл порівняно з (1,00 ± 0,04) од/мл капсули з L.plantarum у кількості 2 × 109 КУО і (0,03 ± 0,01) од/мл капсули з L.plantarum у кількості 2 × 109 КУО з попередньо елімінованими генами ГСЖК, p < 0,05. 
Вихідні дані. Базові показники контрольної та дослідної груп статистично не відрізнялись між собою до початку лікування за досліджуваними схемами (табл. 1).
Клінічні показники впродовж етапів лікування. Вираженість абдомінального болю, тип випорожнень за Брістольською шкалою, частота випорожнень, значення ІТФКЗ та ІВЧ вірогідно розрізнялися між часовими проміжками дослідження в обох групах. Вираженість здуття вірогідно розрізнялась між часовими проміжками дослідження тільки в дослідній групі. При апостеріорному аналізі в контрольній групі порівняно з вихідними значеннями вірогідно нижчими були вираженість абдомінального болю та ІТФКЗ тільки через 4 тижні, значення типу випорожнень за Брістольською шкалою і денна частота випорожнень — через 4, 8 і 12 тижнів, а ІВЧ — через 4 і 12 тижнів; додатково денна частота випорожнень була нижчою через 12 тижнів порівняно із значеннями через 4 тижні, p < 0,05 у всіх порівняннях. При апостеріорному аналізі в дослідній групі порівняно з вихідними значеннями вірогідно нижчими були вираженість абдомінального болю, здуття, значення типу випорожнень за Брістольською шкалою, ІТФКЗ та ІВЧ через 4, 8 і 12 тижнів, але денна частота випорожнень — через 8 і 12 тижнів, p < 0,05 у всіх порівняннях. Додатково значення типу випорожнень за Брістольською шкалою були вірогідно нижчими через 12 тижнів порівняно із значеннями через 4 тижні, p < 0,05. Денна частота випорожнень та ІВЧ були вірогідно нижчими через 12 тижнів порівняно зі значеннями через 4 і 8 тижнів, p < 0,05 в обох порівняннях (табл. 2). 
Порівняння клінічних показників між групами показало, що в дослідній групі вираженість здуття і значення ІВЧ були нижчими через 8 і 12 тижнів дослідження, а значення типу випорожнень за Брістольською шкалою та денна частота випорожнень — через 12 тижнів порівняно з контрольною групою, p < 0,05 у всіх порівняннях (табл. 3).
Досягнення клінічного ефекту. За шкалою СПК-АП і ГШОП-СПК частота досягнення клінічного поліпшення протягом 12 тижнів лікування в контрольній групі вірогідно не відрізнялась, а в дослідній — відрізнялась з більшими значеннями через 12 тижнів порівняно із частотою, що була через 4 тижні, p < 0,05 (табл. 4). При порівнянні показників між групами було показано, що за шкалою СПК-АП частота досягнення клінічного ефекту була вірогідно вищою в дослідній групі порівняно з контрольною через 12 тижнів, СШ = 1,31 (95% ДІ 1,03–1,68), p = 0,038. За ГШОП-СПК вірогідної різниці між групами знайдено не було (табл. 4).

Обговорення

Останні систематичні огляди й клінічні настанови відзначають ефект різних штамів пробіотичних бактерій у лікуванні СПК [16, 17, 25]. Серед механізмів їхньої дії виділяють бар’єрний ефект, метаболічні взаємодії, синтез бактеріоцинів, зменшення кишкової проникності, модуляцію синтезу цитокінів та обміну ЖК тощо [26]. У контексті впливу на порушений обмін ЖК, що є одним з чинників розвитку СПК, синтез рядом бактерій ГСЖК може пояснювати їх ефект у лікуванні пацієнтів із СПК і можливою МЖК [27]. Основними продуцентами даного ферменту є представники типів Bacteroidetes і Firmicutes, включно зі штамами з родів Lactobacillus, Clostridium, Bifidobacterium, Enterococcus [29], а також Saccharomyces [28]. Тому перед початком дослідження нами було прийняте рішення обрати пробіотичний препарат, що містив би різні штами ГСЖК-синтезуючих бактерій. Для перевірки потенційної активності препарату визначалась активність ГСЖК. Нами було виявлено, що відносна активність ГСЖК досліджуваного препарату (що містив L.rhamnosus, L.plantarum, S.thermophilus, L.acidophilus, B.bifidum, B.longum, B.infantis, S.boulardii) в середньому була більше ніж у 60 разів вищою порівняно з ГСЖК-елімінованим штамом L.plantarum і у 2 рази вищою порівняно з капсулами з лише ГСЖК-вмісним L.plantarum. Такі результати вказують на те, що комбінації пробіотичних бактерій мають вищу сукупну ферментативну активність і потенційно можуть мати кращий терапевтичний ефект, але це потребує додаткового підтвердження в інших дослідженнях.
12-тижневе призначення порівнюваних схем терапії показало, що обидві схеми мали ефект у зменшенні клінічних проявів СПК упродовж різних етапів лікування, включно зі зменшенням абдомінального болю, денної частоти випорожнень, зміною типу випорожнень за Брістольською шкалою в бік більш оформлених, індексу тяжкості та індексу вісцеральної чутливості. Проте вираженість здуття вірогідно не зменшилась у пацієнтів контрольної групи, які отримували тільки холестирамін, що, імовірно, пов’язано з тим, що даний препарат часто викликає таку побічну дію [30]. Тоді як у дослідній групі, у якій разом з холестираміном призначались капсули з пробіотичними бактеріями, здуття зменшилось уже через 4 тижні, і такий ефект спостерігався і після 12 тижнів. Порівняння обох груп виявило, що комбіноване лікування з пробіотиком було вірогідно більше ефективним у зменшенні здуття через 8 і 12 тижнів, а також поліпшенні форми випорожнень за Брістольською шкалою і зменшенні денної частоти випорожнень через 12 тижнів лікування. Такі результати нашого дослідження порівнянні з даними попередніх досліджень [31], які показали клінічну ефективність комбінації з 8 пробіотичних бактерій при лікуванні СПК і зв’язок її з гідролізом ЖК. Проте варто зазначити, що нами не було знайдено аналогічних досліджень, у яких би порівнювались монотерапія секвестрантами жовчних кислот і комбінована терапія — поєднання їх з пробіотичними препаратами. Досліджень щодо застосування пробіотиків при СПК багато [25], однак досліджень у контексті їх впливу на модуляцію обміну ЖК украй мало [19]. Окрім впливу на клінічні показники, комбіноване лікування було більш ефективним у зменшенні вісцеральної чутливості: ІВЧ був вірогідно нижчим через 8 і 12 тижнів порівняно з контрольною групою. Попередні дослідження також вказували на здатність пробіотичних бактерій зменшувати вісцеральну чутливість [32]. Що стосується досягнення клінічного ефекту, то додаткове призначення в нашому дослідженні комбінованого пробіотика було в 1,3 раза більш ефективним у досягненні терапевтичної мети через 12 тижнів лікування порівняно з монотерапією холестираміном. 

Висновки

У пацієнтів з СПК-Д додаткове до холестираміну призначення комбінованого пробіотичного препарату на основі L.rhamnosus, L.plantarum, S.thermophilus, L.acidophilus, B.bifidum, B.longum, B.infantis, S.Boulardii є ефективнішим у зменшенні здуття, проявів діареї та вісцеральної чутливості, ніж монотерапія холестираміном. Додавання комплексного пробіотика дозволяє частіше досягати клінічного ефекту при лікуванні СПК-Д у контексті ймовірної корекції метаболізму ЖК. Тому додаткове призначення досліджуваного пробіотичного препарату може бути розглянуте лікарями при веденні пацієнтів з СПК-Д і можливою мальабсорбцією ЖК. Проте отримані результати потребують підтвердження в наступних клінічних дослідженнях.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Інформація про фінансування. Не заявлено.
Вклад авторів. Поліщук С.П., Неверовський А.В. — концепція і дизайн дослідження, збір та обробка результатів, аналіз отриманих даних, написання тексту статті, фінальне затвердження. 
 
Отримано/Received 06.04.2023
Рецензовано/Revised 20.04.2023
Прийнято до друку/Accepted 26.04.2023

Список литературы

  1. Fikree A., Byrne Р. Management of functional gastrointestinal disorders. Clin Med. (Lond.). 2021. № 21. Р. 44-52. doi: 10.7861/clinmed.2020-0980.
  2. Worldwide Prevalence and Burden of Functional Gastrointestinal Disorders, Results of Rome Foundation Global Study / A. Sperber, S.I. Bangdiwala, D.A. Drossman et al. Gastroenterology. 2021. № 160. Р. 99-114. doi: 10.1053/j.gastro.2020.04.014.
  3. Functional gastrointestinal disorders: an update for the psychiatrist / M.P. Jones, M.D. Crowell, K.W. Olden, F. Creed. Psychosoma–tics. 2007. № 48. Р. 93-102. doi: 10.1176/appi.psy.48.2.93.
  4. High prevalence of irritable bowel syndrome in medical outpatients in Japan / M. Shinozaki, S. Fukudo, M. Hongo et al. J Clin Gastroenterol. 2008. № 42. Р. 1010-1016. doi: 10.1097/MCG.0b013e318150d006.
  5. Lacy B.E., Patel N.K. Rome Criteria and a Diagnostic Approach to Irritable Bowel Syndrome. J Clin Med. 2017. № 6. Р. 99. doi: 10.3390/jcm6110099.
  6. Global prevalence of irritable bowel syndrome according to Rome III or IV criteria: a systematic review and meta-analysis / P. Oka, H. Parr, B. Barberio et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020. № 5. Р. e8. 
  7. Holtmann G.J., Ford A.C., Talley N.J. Pathophysiology of irritable bowel syndrome. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016. № 1. Р. 133-146. doi: 10.1016/S2468-1253(16)30023-1.
  8. Camilleri M., Sellin J.H., Barrett K.E. Pathophysiology, Eva–luation, and Management of Chronic Watery Diarrhea. Gastroentero–logy. 2017. № 152. Р. 515-532. doi: 10.1053/j.gastro.2016.10.014.
  9. The Microbiome and Irritable Bowel Syndrome — A Review on the Pathophysiology, Current Research and Future Therapy / P.P. Chong, V.K. Chin, C.Y. Looi et al. Front Microbiol. 2019. № 10. Р. 1136. doi: 10.3389/fmicb.2019.01136.
  10. Min Y.W., Rezaie A., Pimentel M. Bile Acid and Gut Microbiota in Irritable Bowel Syndrome. J Neurogastroenterol Motil. 2022. № 28. Р. 549-561. doi: 10.5056/jnm22129.
  11. Camilleri M. Bile Acid diarrhea: prevalence, pathogenesis, and therapy. Gut Liver. 2015. № 9. Р. 332-339. doi:10.5009/gnl14397.
  12. Farrugia A., Arasaradnam R. Bile acid diarrhoea: pathophysiology, diagnosis and management. Frontline Gastroenterol. 2020. № 12. Р. 500-507. doi: 10.1136/flgastro-2020-101436.
  13. Bowel Disorders / F. Mearin, B.E. Lacey, L. Chang et al. Gastroenterology. 2016. S0016-5085(16)00222-5. doi: 10.1053/j.gastro.2016.02.031.
  14. Lee K.J. Pharmacologic Agents for Chronic Diarrhea. Intest Res. 2015. № 13. Р. 306-312. 
  15. Guts and Gall: Bile Acids in Regulation of Intestinal Epithelial Function in Health and Disease / P. Hegyi, J. Maléth, J.R. Walters et al. Physiol Rev. 2018. № 98. Р. 1983-2023. doi: 10.1152/physrev.00054.2017.
  16. British Society of Gastroenterology guidelines on the ma–nagement of irritable bowel syndrome / D.H. Vasant, P.A. Paine, C.J. Black et al. Gut Liver. 2021. № 70. Р. 1214-1240. doi: 10.1136/gutjnl-2021-324598.
  17. ACG Clinical Guideline: Management of Irritable Bowel Syndrome / B.E. Lacy, M. Pimentel, D.M. Brenner et al. Am J Gastroenterol. 2021. № 116. Р. 17-44. doi: 10.14309/ajg.0000000000001036.
  18. Managing Chronic Diarrhea From a Gut Microbiota-Bile Acid Perspective / Z. Ling, F. Xiao-dong, J. Wei et al. Clinical and Translational Gastroenterology. 2020. № 11. e00208. https://doi.org/10.14309/ctg.0000000000000208.
  19. Pathophysiology and Clinical Management of Bile Acid Diarrhea / J. Marasco, C. Cremon, M.R. Barbaro et al. J Clin Med. 2022. № 11. Р. 3102. doi: 10.3390/jcm11113102.
  20. A positive diagnostic strategy is safe and saves endoscopies in patients with irritable bowel syndrome: A five-year follow-up of a randomized controlled trial / A.L. Engsbrov, L.M. Begtrup, P. Haastrup et al. Neurogastroenterol Motil. 2021. № 33. e14004. doi: 10.1111/nmo.14004.
  21. Functional bowel disorders. A multicenter comparison of health status and development of illness severity index / D.A. Drossman, Z. Li, B.B. Toner et al. Dig Dis Sci. 1995. № 40. Р. 986-995. 
  22. The Visceral Sensitivity Index: development and validation of a gastrointestinal symptom-specific anxiety scale / J.S. Labus, R. Bolus, L. Chang et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004. № 20. Р. 89-97. doi: 10.1111/j.1365-2036.2004.02007.x.
  23. Miller L.E. Study design considerations for irritable bowel syndrome clinical trials. Ann Gastroenterol. 2014. № 27. Р. 338-345. 
  24. New insight into the catalytic properties of bile salt hydrolase / J. Bi, F. Fang, S. Lu et al. J Mol Catal B-Enzym. 2013. № 96. Р. 46-51. doi: 10.1016/j.molcatb.2013.06.010.
  25. Efficacy of Probiotics for Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Network Meta-Analysis / T. Zhang, C. Zhang, J. Zhang et al. Front Cell Infect Microbiol. 2022. № 12. Р. 859967. doi: 10.3389/fcimb.2022.859967.
  26. Probiotics and irritable bowel syndrome / C. Dai, C.Q. Zheng, M. Jiang et al. World J Gastroenterol. 2013. № 19. Р. 5973-5980. doi: 10.3748/wjg.v19.i36.5973.
  27. Manipulating the Microbiome: An Alternative Treatment for Bile Acid Diarrhoea / E.M. Hillman, S. Rijpkema, D. Carson et al. Microbiology Research. 2021. № 12. Р. 335-353. https://doi.org/10.3390/microbiolres12020023.
  28. In Vitro Bile Salt Hydrolase (BSH) Activity Screening of Different Probiotic Microorganisms / J.G. Hernández-Gómez, A. López-Bonilla, G. Trejo-Tapia et al. Foods. 2021. № 10. Р. 674. doi: 10.3390/foods10030674.
  29. Taxonomic profiling and populational patterns of bacterial bile salt hydrolase (BSH) genes based on worldwide human gut microbiome / Z. Song, Y. Cai, X. Lao et al. Microbiome. 2019. № 7. Р. 9. doi: 10.1186/s40168-019-0628-3.
  30. Canadian Association of Gastroenterology Clinical Practice Guideline on the Management of Bile Acid Diarrhea / D.C. Sadowski, M. Camilleri, W.D. Chey et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020. № 18. Р. 24-41. doi: 10.1016/j.cgh.2019.08.062.
  31. Probiotic VSL#3 Treatment Reduces Colonic Permeability and Abdominal Pain Symptoms in Patients With Irritable Bowel Syndrome / P. Boonma, J.M. Shapiro, E.B. Hollister et al. Front Pain Res (Lausanne). 2021. № 2. Р. 691689. doi: 10.3389/fpain.2021. –691689.
  32. Li Y.J., Dai C., Jiang M. Mechanisms of Probiotic VSL#3 in a Rat Model of Visceral Hypersensitivity Involves the Mast Cell-PAR2-TRPV1 Pathway. Dig Dis Sci. 2019. № 64. Р. 1182-1192.

Вернуться к номеру