Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 19, №3, 2023

Вернуться к номеру

COVID-19 і нестероїдні протизапальні препарати

COVID-19 і нестероїдні протизапальні препарати

Авторы: Лоскутов О.А., Бондар М.В., Бондар Г.М.
Національний університет охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Літературний огляд присвячений аналізу результатів досліджень ефективності й безпеки використання нeстероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у програмах інтенсивної терапії пацієнтів з COVID-19, проведених у 2020–2021 роках. Застосовані за іншими показаннями НПЗП або аспірин у низьких дозах не підвищують чутливість організму до SARS-CoV-2 і не є додатковими факторами ризику тяжкості перебігу COVID-19 і смерті від нього. Отже, у пацієнтів, які отримують НПЗП або аспірин у низьких дозах для лікування коморбідних станів, ці препарати не повинні відмінятися і можуть застосовуватись під час лікування COVID-19. Зараз встановлено, що прозапальний ефект під час перебігу SARS-CoV-2 зумовлюють простагландини. Пригнічення їх продукції за допомогою НПЗП може давати позитивний ефект під час початкової фази вірусної інфекції — перед розвитком гострого респіраторного дистрес-синдрому. На сьогодні не встановлено клінічних переваг низьких доз аспірину для первинного запобігання тромботичним ускладненням у госпіталізованих хворих з COVID-19, тому з цією метою аспірин застосовувати не рекомендують.

The literature review deals with the analysis of the results of studies on the effectiveness and safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in the intensive care programs for patients with COVID-19 in 2020–2021. NSAIDs used for other indications or low-dose aspirin do not increase the body’s sensitivity to SARS-CoV-2 and are not additional risk factors for the severity of the course and mortality from COVID-19. Therefore, in patients receiving NSAIDs or low-dose aspirin for comorbid conditions, these drugs should not be withdrawn and may be used during the treatment of COVID-19. It has now been clarified that the pro-inflammatory effect in SARS-CoV-2 is caused by prostaglandins. Suppression of their production with the help of NSAIDs can have a positive effect during the initial phase of a viral infection, before the development of acute respiratory distress syndrome. To date, the clinical benefits of low-dose aspirin for the primary prevention of thrombotic complications in hospitalized patients with COVID-19 have not been proven, and therefore it is not recommended to use aspirin for this purpose.


Ключевые слова

СOVID-19; нестероїдні протизапальні препарати; циклооксигенази; аспірин; простагландини; арахідонова кислота; антикоагулянтна терапія

СOVID-19; non-steroidal anti-inflammatory drugs; cyclooxygenases; aspirin; prostaglandins; arachidonic acid; anticoagulant therapy

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0586.19.3.2023.1571
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) є найбільш вживаними препаратами у світі. Вони використовуються для лікування різних запальних станів, включно з остеоартритами, ревматоїдними артритами, подагрою, а також з метою зменшення болю й лихоманки. Механізм дії НПЗП полягає в пригніченні продукції прозапальних метаболітів арахідонової кислоти шляхом блокади внутрішньоклітинних ферментів циклооксигеназ (ЦОГ) — ЦОГ-1, ЦОГ-2, ЦОГ-3.
Арахідонова кислота — це поліненасичена монокарбонова жирна кислота, молекула якої містить 20 вуглецевих атомів, 4 подвійних зв’язки і 1 карбоксильну групу: СН3-(СН2)4-СН=СН-СН2-СН=СН-СН2-СН=СН-СН2-СН=СН-(СН)3-СООН. Вона вивільняється в цитозоль клітин із фосфоліпідів клітинних мембран і метаболізує під дією внутрішньоклітинних ферментних систем ЦОГ-1, ЦОГ-2, ЦОГ-3 з утворенням простагландину (Pg) G2, з якого під дією специфічних простагландин-синтетаз утворюються PgH2, PgІ2 PgD2, PgЕ2, PgF2а, а під дією тромбоксан-синтетази — тромбоксан (Тх) А2 (ТхА2). 
Загальними характеристиками хімічної будови простагландинів є те, що всі вони є жирними ненасиченими кислотами, їх молекули складаються із 20 атомів вуглецю, мають циклопентанове кільце, два бокових ланцюги, подвійний зв’язок між С13- і С14-атомами і гідроксильну групу в положенні С15. Залежно від будови циклопентанового кільця простагландини поділяються на 4 основні групи — А, В, Е, F. Усередині групи простагландини хімічно розрізняються за кількістю і місцем розташування подвійного зв’язку, що відмічається цифрою внизу букви. Простагландини здійснюють локальний біологічний ефект у тих тканинах, де вони синтезуються і піддаються різним ферментативним перетворенням із втратою активності. Простагландини реалізують свій біологічний ефект через вторинного посередника — цАМФ [1].
Вивчення ЦОГ-1 і ЦОГ-2 виявило, що ці дві ізоформи одного ферменту відіграють різні ролі в регуляції багатьох фізіологічних, адаптаційних і патофізіологічних процесів, які перебігають в організмі [2, 3].
Ізоформи ЦОГ відрізняються одна від одної за локалізацією в тканинах і функціональною здатністю. ЦОГ-1 (конститутивна) знаходиться практично в усіх тканинах і бере участь у регуляції фізіологічних функцій за допомогою синтезу фізіологічних простагландинів і тромбоксанів. ЦОГ-1 відповідає за захист слизових оболонок, агрегацію тромбоцитів (ТхА2), регуляцію ниркового кровотоку (PgЕ2), формування больового відчуття і набряку тканин (PgЕ2, PgF2а). ЦОГ-2 у нормі практично не виявляється в тканинах, але її рівень зростає в десятки й сотні разів у процесі запалення. У деяких тканинах (ендотелій, мозок, кісткова тканина, репродуктивна система) ЦОГ-2 виконує роль ферменту, який регулює фізіологічні функції. Наприклад, у клітинах ендотелію ЦОГ-2 стимулює синтез PgІ2 (простацикліну). Активація ЦОГ-2 зумовлює патофізіологічні реакції організму, такі як запалення, біль, лихоманка, хвороба Альцгеймера, рак; і адаптаційні реакції — синтез реніну в нирках, загоєння ран/виразок, репродукцію, метаболізм кісткової тканини, захист ендотелію судинної стінки (за рахунок синтезу простацикліну). PgI2 разом з аденозиндифосфатазою та монооксидом азоту є ключовим антикоагулянтом, що продукується ендотеліоцитами. Вони пригнічують активацію, адгезію та агрегацію тромбоцитів, інактивують аденозиндифосфат (АДФ), розширюють судини. Основна антикоагулянтна функція PgI2 полягає в тому, що в місцях спонтанної репарації ендотелію короткочасно утворюються ділянки судин без ендотелію, де тканинний фактор (тканинний тромбопластин, який у нормі знаходиться субендотеліо–цитарно) може безпосередньо взаємодіяти з Vа і VІІІа факторами згортання крові із запуском процесу згортання крові й тромбо–утворення. Але в нормі цей процес не супроводжується пристінковим тромбоутворенням, тому що ділянки без ендотелію покриває хмарка простацикліну, яка перешкоджає контакту тканинного тромбопластину з активованими факторами згортання крові.
Отже, ЦОГ-2 завдяки стимуляції продукції PgI2 в ендотеліоцитах сприяє регенерації ендотеліоцитів і, зокрема, захищає судинну стінку й судини від тромбозу. Крім цього, простациклін блокує адгезію тромбоцитів до субендотелію. Антиагрегаційна дія простацикліну пов’язана зі стимуляцією аденілатциклази тромбоцитів, що супроводжується зниженням здатності тромбоцитів до агрегації. 
ТхА2 є головним метаболітом арахідонової кислоти, що утворюється під дією ЦОГ-1, у першу чергу в тромбоцитах, де ТхА2 зумовлює активацію і агрегацію тромбоцитів з викидом з них серотоніну, з вазоконстрикцією і стимуляцією проліферації гладенької мускулатури судин.
Механізм дії НПЗП полягає в оборотному або не–оборотному пригніченні ферментів ЦОГ-1 і ЦОГ-2 з оборотним або необоротним пригніченням фізіологічних і патофізіологічних функцій, що регулюються цими ферментами. 
Тропність/селективність НПЗП до певного різновиду ферменту визначає аналгетичну, протизапальну ефективність і токсичність НПЗП. Залежно від тропності до ЦОГ-1 або ЦОГ-2 НПЗП розподіляються/класифікуються на неселективні інгібітори ЦОГ-1 і ЦОГ-2. У міру зменшення селективності до ЦОГ-2 і наростання селективності до ЦОГ-1 неселективні інгібітори ЦОГ розташовуються в такій послідовності: фенопрофен, ібупрофен, толметин, напроксен, аспірин, індометацин, кетопрофен, флурбіпрофен, кеторолак. При зростанні селективності до ЦОГ-1 зростають аналгетична сила препарату і порушення агрегаційної здатності тромбоцитів, а також зростає гастроінтестинальна токсичність.
Селективні інгібітори ЦОГ-2 у міру наростання селективності до ЦОГ-2 розташовуються в такій послідовності: диклофенак, целекоксиб, німесулід, мелоксикам, етодолак, вальдекоксиб, еторикоксиб, рофекоксиб, луміракоксиб.
Механізм прокоагулянтної дії селективних інгібіторів ЦОГ-2 полягає в такому. У міру наростання пригнічення ЦОГ-2 зменшується продукція ендотеліоцитами простацикліну, що призводить до активації тромбоцитів, звуження судин, порушення репарації ендотелію, взаємодії тканинного фактора (тканинного тромбопластину субендотеліоцитарного простору) із цикулюючими в крові Vа і VІІІа факторами згортання крові, адгезії тромбоцитів до пошкодженого ендотелію зі звільненням кров’яного тромбопластину і запуском процесу згортання крові й тромбування судин.
Поява серед НПЗП нових селективних інгібіторів ЦОГ-2 дозволила знизити число ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), але виявилось, що ці ліки можуть викликати серйозні небажані ефекти з боку серцево-судинної системи: підвищення артеріального тиску (АТ) — у 38,3 %, інфаркт міокарда — у 7,3 %, серцеву недостатність — у 8,3 %, цереброваскулярні ішемічні розлади — у 5,2 % пацієнтів, які приймали ці препарати [4]. Ці ускладнення пов’язані зі зменшенням загального синтезу простацикліну ендотеліоцитами на фоні збереженого ЦОГ-1-залежного синтезу тромбоксану А2 тромбоцитами, що призводить до порушення балансу PgI2/TxA2 і, як наслідок, до активації агрегації і адгезії тромбоцитів, порушення регенерації ендотелію, підвищення тромбо–утворення. 
Клінічно низькі дози аспірину (до 150 мг) оборотно блокують ЦОГ-1 тромбоцитів і пригнічують синтез ТхА2. На противагу цьому в ендотеліоцитах під дією ЦОГ-2 і PgІ2-синтетази з арахідонової кислоти і PgН2 синтезується PgІ2, що інгібує агрегацію тромбоцитів і проліферацію гладенької мускулатури судин, а також зумовлює вазодилатацію.
Дещо пізніше був частково розшифрований механізм дії парацетамолу. Виявилось, що точкою дії парацетамолу є ще одна ізоформа ЦОГ — ЦОГ-3, яка переважно локалізується в клітинах кори головного мозку. За іншими джерелами, парацетамол (ацетамінофен) вважається неселективним інгібітором ЦОГ-1 і ЦОГ-2, який пригнічує утворення простаноїдів меншою мірою, ніж НПЗП. Звичайна добова доза 1000 мг має слабку протизапальну активність і використовується як жарознижуючий препарат, який проникає через гематоенцефалічний бар’єр і діє безпосередньо на центр терморегуляції.
Незважаючи на те, що НПЗП діють як аналгетики, протизапальні препарати і антипіретики, вони мають серйозні побічні ефекти. Вони можуть пошкоджувати слизову оболонку ШКТ, знижувати АТ, порушувати функції нирок і бути причиною побічних ефектів з боку серцево-судинної системи, включно з інфарктом міокарда, інсультом, серцевою недостатністю. 
Під час вірусної інфекції простагландини відіграють комплексну роль у регуляції взаємозв’язку між вірусом і організмом людини, а саме: регуляції запальної та імунної відповіді, необхідної для звільнення від вірусу і формування імунної пам’яті.
Метаболіти арахідонової кислоти можуть впливати на інфікування SARS-CoV-2, реплікацію і звільнення від вірусу [5]. У разі COVID-19 у 10 разів підвищується в сечі концентрація PgE2 порівняно зі здоровими пацієнтами [6]. У ковідних пацієнтів спостерігається і більш високий рівень плазматичної концентрації PgE2, але цей рівень не корелює з тяжкістю перебігу COVID-19 [7]. І рівень PgF2a також вищий порівняно зі здоровими [8].
Підвищений рівень простагландинів і тромбоксанів був зафіксований у бронхоальвеолярній рідині в інтубованих коронавірусних пацієнтів порівняно з контролем [9]. Високий рівень ТхA2 стимулює тромбоцити через АДФ, який утворюється при розпаді еритроцитів у процесі розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові. Це спостерігається в пацієнтів з COVID-19. Ендотелій синтезує АДФ-фосфатазу — природний антикоагулянт, який інактивує АДФ [10].
Плазма ковідних пацієнтів сприяє агрегації тромбоцитів здорових пацієнтів, і цьому феномену запобігають застосуванням антитромбоцитарних препаратів, включно з аспірином [11]. Аспірин пригнічує гіперактивацію тромбоцитів пацієнтів з тяжким перебігом COVID-19 ex vivo [12]. Однак аспірин не в змозі запобігти експресії тромбоцитозумовленого кров’яного тромбопластину моноцитів у ковідних пацієнтів [13].
Плазматичний рівень ТхВ2 вважається незалежним фактором ризику тромбозу і смерті від COVID-19. ТхВ2 вважається неактивним метаболітом ТхА2. ТхА2 є нестабільною сполукою: час його напівжиття в організмі дорівнює 30 секундам. Будучи стабільним метаболітом ТхА2, ТхВ2 використовується для вимірювання продукції свого попередника — маркера активності тромбоцитів. Концентрація ТхВ2 може використовуватись для оцінки антитромботичної активності аспірину [14]. Метаболіт PgI2 — 6-кето-PgF1a є маркером ендотеліальної дисфункції. Він був найдений у значно підвищеній концентрації в пацієнтів з COVID-19. Тому терапія, яка пригнічує продукцію простаноїдів, дає позитивний ефект (перевагу) в початковій фазі ковідної інфекції [15].
На початку пандемії було помічено, що застосування ібупрофену підвищувало чутливість пацієнтів до інфікування SARS-CoV-2 і зумовлювало більш тяжкий перебіг. Тому дослідники дійшли висновку, що ібупрофен та інші НПЗП впливають на експресію рецепторів інгібіторів АПФ і можуть маскувати початкові прояви COVID-19 [16]. У зв’язку з цим у Франції і Великій Британії Національними сервісами здоров’я було прийняте рішення в пацієнтів з COVID-19 замінити ібупрофен на ацетамінофен [17, 18] .
На сьогодні не встановлено зв’язку між терапією НПЗП і підвищенням чутливості до SARS-CoV-2, збільшенням летальності й тяжкості перебігу. Тривале застосування НПЗП у хворих з ревматоїдним артритом не підвищувало частоту їх госпіталізації з COVID-19 [19] чи смерті від COVID-19 [20] порівняно з пацієнтами, які не отримували НПЗП. Застосування НПЗП у хворих з остеоартритом не супроводжувалось підвищенням ризику інфікування і не впливало на рівень летальності порівняно з поєднаним прийомом парацетамолу з кодеїном [21]. Попереднє застосування НПЗП не впливало на госпітальну летальність, тяжкість перебігу, потребу в штучній вентиляції легень (ШВЛ), кисневу залежність, гостре ураження нирок у хворих на COVID-19. Було встановлено, що застосування ібупрофену не впливало на летальність від COVID-19 порівняно з іншими НПЗП або без них [22].
В Ізраїлі ретроспективним когортним дослідженням встановлено, що застосування ібупрофену у хворих з COVID-19 не супроводжувалось підвищенням летальності або кисневої залежності і ШВЛ порівняно з пацієнтами, які отримували ацетамінофен або не застосовували НПЗП [23].
На противагу цьому в Південній Кореї було встановлено, що попереднє (за 7 днів до госпіталізації) застосування НПЗП погіршувало клінічний перебіг COVID-19, а саме: підвищувало госпітальну летальність, частоту госпіталізацій до відділення інтенсивної терапії, частоту використання ШВЛ, а перебіг COVID-19 частіше ускладнювався сепсисом [24].
У невеликому проспективному дослідженні використання целекоксибу протягом 7–14 днів у госпіталізованих ковідних хворих супроводжувалось зниженням PgE2 у сечі, запобіганням пошкодженню легень і поліпшенням даних комп’ютерної томографії. Однак після припинення терапії целекоксибом рівень PgE2 у сечі знову підвищувався і в декількох хворих спостерігалось загострення пневмонії [6].
На противагу цьому в ретроспективному дослідженні вживання індометацину (неселективного інгібітору ЦОГ і інгібітору синтезу PgES2) знижувало потребу в госпіталізації пацієнтів з COVID-19, які лікувались вдома [25].
У ретроспективному дослідженні короткочасне лікування еторикоксибом (середня тривалість 3 дні) стаціонарних хворих з COVID-19-пневмонією не асоціювалось з прогресуванням захворювання (виникнення необхідності в застосуванні кисневої підтримки, проведенні інтенсивної терапії, ШВЛ, збільшення рівня летальності) порівняно з конт–рольною групою [26]. Більше того, еторикоксиб знижував концентрацію в плазмі інтерлейкіну-6 у хворих з COVID-19. Використання еторикоксибу не супроводжувалось побічними ефектами з боку ШКТ і серцево-судинної системи, але тривалість лікування була короткою. Проведено 13 спеціальних клінічних досліджень ефективності деяких НПЗП у чистому вигляді або в поєднанні з іншими препаратами з метою запобігання ускладненням і поліпшення клінічного перебігу COVID-19. Деякі НПЗП, на додаток до їх протизапальних і аналгетичних властивостей, у високих дозах мали противірусну активність in vitro, що виглядало привабливо для лікування COVID-19. Наприклад, целекоксиб у концентрації, недосяжній у клініці (50 microM), пригнічує основні протеази SARS-CoV-2, але впливу на вірусне інфікування і реплікацію вірусів не було встановлено [27]. Напроксен запобігає реплікації вірусів COVID-19 і відновлює легеневий епітелій [28].
Ангіотензин ІІ вважається функціональним стимулятором рецепторів для коронавірусів. Ангіотензин ІІ накопичується у високих концентраціях у тканинах і активує рецептори ангіотензинперетворюючого гормону І типу епітеліоцитів, клітин неспецифічного імунного захисту і ендотеліоцитів, з якими взаємодіє коронавірус своїм протеїном S i в цьому місці розплавляє клітинну мембрану та інфікує клітини.
Диклофенак, мелоксикам, піроксикам, напроксен, німесулід, ібупрофен суттєво пригнічують експресію рецепторів АПФ-2 і таким чином протидіють інфікуванню коронавірусом [29, 30].
Eкспериментальними дослідженнями було показано, що індометацин, мелоксикам, аспірин не впливають на інфікування і реплікацію вірусу SARS-CoV-2 в організмах піддослідних тварин [31]. Вважають, що потенційну противірусну активність деяких НПЗП необхідно досліджувати в контрольованих дослідженнях in vivo з урахуванням терапевтичної концентрації препаратів.
Тромбоцити експресують рецептори до SARS-CoV-2, тому COVID-19 може ускладнюватись коагулопатією, з підвищенням рівня D-димеру, ендотеліальною дисфункцією і мікроваскулярними тромбозами [32]. Тому використання аспірину в низьких дозах як антитромбоцитарного препарату може давати позитивний ефект при COVID-19. Однак підвищення ризику кровотечі, навіть при низьких дозах аспірину, вимагає застосування аспірину з обережністю. Низькі дози аспірину не рекомендуються для первинної профілактики кардіоваскулярних захворювань у загальній популяції людей. У таких випадках повинне враховуватись співвідношення користі/ризику [33].
Аспірин, який у низьких дозах застосовувався як кардіопротективний препарат, міг погіршувати перебіг COVID-19. Однак результати двох ретроспективних досліджень впливу попереднього застосування малих доз аспірину перед COVID-19 показали безпеку такого режиму дозування при COVID-19. Невеликими ретроспективними дослідженнями було встановлено, що попереднє вживання аспірину в низьких дозах для кардіо–протекції не супроводжувалось підвищенням ризику госпітальної летальності ковідних пацієнтів з коронарною патологією [34].
Ретроспективний аналіз, проведений Американською асоціацією захисту здоров’я ветеранів, показав, що призначення аспірину до захворювання на COVID-19 супроводжується зниженням 14- і 30-денної летальності в пацієнтів з позитивним тестом на SARS-CoV-2 [35].
Результати невеликого ретроспективного дослідження з використання аспірину як антитромботичного агента в дорослих хворих з COVID-19 різної тяжкості є обнадійливими (не впливає на летальність), але не остаточними. До несподіванок терапії аспірином слід віднести те, що терапія аспірином супроводжувалась підвищенням ризику комбінованих тромботичних ефектів, що включали інфаркт міокарда, цереброваскулярні ускладнення, венозний тромбоемболізм, що, ймовірно, відображає невпевненість у доцільності призначення аспірину [36].
Дослідниками з Великої Британії встановлено, що призначення аспірину в низьких дозах на термін від 1 до 7 днів супроводжується зниженням частоти лікування у відділенні інтенсивної терапії, ризику проведення ШВЛ і госпітальної летальності в пацієнтів з гострим респіраторним дистрес-синдромом (ГРДС) ковідної етіології порівняно з пацієнтами без аспірину. Також дійшли висновку, що застосування аспірину не є причиною масивних кровотеч або тромбозів [37].
Іншим дослідженням, проведеним у США, встановлено, що застосування аспірину в низьких дозах у пацієнтів з COVID-19 не супроводжується підвищенням летальності порівняно з пацієнтами, яким антитромбоцитарна терапія не була призначена [38].
З цим збігаються результати невеликого дослідження, проведеного в Китаї, яким встановлено, що використання аспірину в малих дозах тривалістю до 5 діб знижує 30- і 60-денну летальність у госпіталізованих дорослих хворих на COVID-19 порівняно з пацієнтами, які не отримували аспірин, але не впливало на тривалість вірусемії [39]. 
Іранські дослідники сповіщають, що використання аспірину в низьких дозах у пацієнтів з COVID-19 супроводжується зниженням ризику смерті порівняно з пацієнтами без аспірину [40].
На противагу цьому раннім дослідженням RECOVERY (Велика Британія), яке включало близько 15 тисяч пацієнтів з COVID-19, встановлено, що застосування низьких доз аспірину не супроводжується зниженням 28-денної летальності, ризику інвазивної вентиляції або смерті порівняно з пацієнтами зі стандартним лікуванням. Як і очікувалось, застосування низьких доз аспірину супроводжується зниженням ризику тромботичних ускладнень і підвищенням ризику масивних кровотеч [41]. 
Отже, використання аспірину в низьких дозах не може бути рекомендованим для первинного запобігання артеріальним тромбозам у госпіталізованих пацієнтів з COVID-19. Однак рекомендують продовжувати антитромбоцитарну терапію низькими дозами аспірину для вторинного запобігання серцево-судинним ускладненням у пацієнтів, яким вона була призначена до захворювання на COVID-19.

Висновки

На сьогодні НПЗП та інші препарати, які впливають на синтез простаноїдів, рекомендуються як препарати для ад’ювантної терапії. Агоністи простациклінових рецепторів типу епопростенолу та ілопросту зарекомендували себе як препарати для лікування легеневої гіпертензії і можуть бути використані в пацієнтів з COVID-19 як дезагреганти і вазодилататори.
Використання НПЗП зміщує метаболізм арахідонової кислоти в бік ліпоксигеназного шляху, що призводить до підвищення формування сильних хемотаксичних та імуномодулюючих молекул, які мають назву «лейкотрієни». Отже, у пацієнтів з COVID-19 можуть бути потенційно ефективними інгібітори синтезу простагландинів і лейкотрієнів. Широке використання ейкозаноїдів повинне базуватись на дослідженнях взаємозв’язку між різними шляхами метаболізму арахідонової кислоти і потенційними його субстратами.
Застосовані за іншими показаннями НПЗП або аспірин у низьких дозах не підвищують чутливість організму до SARS-CoV-2 і не є додатковими факторами ризику тяжкого перебігу й смерті від COVID-19. Отже, у пацієнтів, які отримують НПЗП або аспірин у низьких дозах для лікування коморбідних станів, ці препарати не повинні відмінятися і можуть застосовуватись під час лікування COVID-19.
Зараз встановлено, що прозапальний ефект під час перебігу SARS-CoV-2 зумовлюють простагландини. Пригнічення їх продукції за допомогою НПЗП може давати позитивний ефект під час початкової фази вірусної інфекції — перед розвитком ГРДС. На сьогодні не встановлено клінічних переваг низьких доз аспірину для первинного запобігання тромботичним ускладненням у госпіталізованих хворих з COVID-19, тому з цією метою аспірин застосовувати не рекомендують.
Необхідні подальші дослідження оптимального часу призначення НПЗП або аспірину, дози препарату, тривалості лікування й визначення підгруп пацієнтів з COVID-19, у яких це лікування буде максимально ефективним [42–46].
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Внесок авторів. Лоскутов О.А. — провів аналіз матеріалу та підготував публікацію до друку; Бондар М.В. — ocoбиcтo визначив мету огляду, провів аналіз літературних джерел щодо селективних інгібіторів ЦОГ-2; Бондар Г.М. — провела аналіз літературних джерел і сучасних досліджень з патофізіології COVID-19.
 
Отримано/Received 05.03.2023
Рецензовано/Revised 13.03.2023
Прийнято до друку/Accepted 22.03.2023

Список литературы

  1. Brunton L., Knollmann B., Hilal-Dandan R. Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition. Mcgraw-Hill Education, 2017. 1440 р. ISBN-10: 1259584739; ISBN-13: 978-1259584732.
  2. Zavodovsky B.V., Sivordova LE. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs in chronic inflammatory rheumatic diseases. Ter. Arkh. 2018. 90(8). 101-106. doi: 10.26442/terarkh2018908101-106.
  3. Schmidt M., Lamberts M., Schjerning Olsen A., Fosbøll E.L., Niessner A., Tamargo J. et al. Cardiovascular safety of non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs: review and position paper by the working group for Cardiovascular Pharmacotherapy of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. Cardiovasc. Pharmacother. 2016. 2(2). 108-18. doi: 10.1093/ehjcvp/pvv054.
  4. Chichasova N.V. Therapy for locomotor apparatus diseases: efficiency and safety. Mod. Rheumatol. J. 2015. 9(2). 83-90. doi: 10.14412/1996-7012-2015-2-83-90 (In Russia).
  5. Theken K.N., FitzGerald G.A. Bioactive lipids in antiviral immunity. Science. 2021. 371. Issue 6526. 237-238. DOI: 10.1126/science.abf319.
  6. Hong W., Chen Y., You K., Tan S., Wu F., Tao J. et al. Celebrex Adjuvant Therapy on Coronavirus Disease 2019: An Experimental Study. Front. Pharmacol. 2020. 11. 561674. doi: 10.3389/fphar.2020.561674. 
  7. Kazancioglu S., Meric Yilmaz F., Bastug A., Orkun Ozbay B., Aydos O., Yücel Ç. et al. Assessment of Galectin-1, Galectin-3, and Prostaglandin E2 Levels in Patients with COVID-19. Jpn J. Infect. Dis. 2021. 74(6). 530-536. doi: 10.7883/yoken.JJID.2021.020.
  8. Yalçın Kehribar D., Cihangiroğlu M., Sehmen E., Avcı B., Çapraz M., Boran M. et al. The assessment of the serum levels of TWEAK and prostaglandin F2α in COVID-19. Turk. J. Med. Sci. 2020. 50(8). 1786-1791. doi: 10.3906/sag-2006-96.
  9. Archambault A.S., Zaid Y., Rakotoarivelo V., Turcotte C., Doré É., Dubuc I., et al. High levels of eicosanoids and docosanoids in the lungs of intubated COVID-19 patients. FASEB J. 2021. 35(6). e21666. doi: 10.1096/fj.202100540R.
  10. Kanth Manne B., Denorme F., Middleton E., Portier I., Rowley J., Stubben C. et al. Platelet gene expression and function in patients with COVID-19. Blood. 2020. 136(11). 1317-1329. doi: 10.1182/blood.2020007214.
  11. Canzano P., Brambilla M., Porro B., Cosentino N., Tortorici E., Vicini S. et al. Platelet and Endothelial Activation as Potential Mechanisms Behind the Thrombotic Complications of COVID-19 Patients. JACC Basic Transl. Sci. 2021. 6(3). 202-218. doi: 10.1016/j.jacbts.2020.12.009.
  12. Léopold V., Pereverzeva L., Schuurman A., Reijnders T., Saris A., Brabander J. et al. Platelets are Hyperactivated but Show Reduced Glycoprotein VI Reactivity in COVID-19 Patients. Thromb. Haemost. 2021. 121(9). 1258-1262. doi: 10.1055/a-1347-5555.
  13. Hottz E., Azevedo-Quintanilha I., Palhinha L., Teixeira L., Barreto E., Pão C. et al. Platelet activation and platelet-monocyte aggregate formation trigger tissue factor expression in patients with severe COVID-19. Blood. 2020. 136(11). 1330-1341. doi: 10.1182/blood.2020007252.
  14. Barrett T., Lee A.H., Xia Y., Lin L.H., Black M., Cotzia P. Platelet and Vascular Biomarkers Associate With Thrombosis and Death in Coronavirus Disease. Circ. Res. 2020. 127(7). 945-947. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317803.
  15. Brambilla M., Canzano P., Becchetti A., Tremoli E., Came–ra M. Alterations in platelets during SARS-CoV-2 infection. Platelets. 2022. 33(2). 192-199. doi: 10.1080/09537104.2021.1962519.
  16. FitzGerald G.A. Misguided drug advice for COVID-19. Scien–ce. 2020. 367(6485). 1434. doi: 10.1126/science.abb8034.
  17. Day M. Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists. BMJ. 2020. 368. m1086. doi: 10.1136/bmj.m1086.
  18. Sodhi M., Etminan M. Safety of Ibuprofen in Patients With COVID-19: Causal or Confounded? Chest. 2020. 158(1). 55-56. doi: 10.1016/j.chest.2020.03.040.
  19. Gianfrancesco M., Hyrich K.L., Al-Adely S., Carmona L., Danila M., Gossec L. et al. Characteristics associated with hospitalisation for COVID-19 in people with rheumatic disease: data from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-reported registry. Ann. Rheum. Dis. 2020. 79(7). 859-866. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217871.
  20. Wong A.Y., MacKenna B., Morton C.E., Schultze A., Wal–ker A., Bhaskaran K. et al. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of death from COVID-19: an OpenSAFELY cohort analysis based on two cohorts. Ann. Rheum. Dis. 2021. 80(7). 943-951. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219517.
  21. Chandan J.S., Zemedikun D.T., Thayakaran R., Byne N., Dhalla S., Acosta-Mena D. et al. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Susceptibility to COVID-19. Arthritis Rheumatol. 2021. 73(5). 731-739. doi: 10.1002/art.41593.
  22. Drake T., Fairfield C.J., Pius R., Knight S.R., Norman L., Girvan M. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and outcomes of COVID-19 in the ISARIC Clinical Characterisation Protocol UK cohort: a matched, prospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2021. 3 (ISSUE 7). e498-e506. DOI: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00104-1.
  23. Rinott E., Kozer E., Shapira Y., Bar-Haim A., Youngster I. Ibuprofen use and clinical outcomes in COVID-19 patients. Clin. Microbiol. Infect. 2020. 26(9). 1259.e5-1259.e7. doi: 10.1016/j.cmi.2020.06.003.
  24. Jeong H.E., Lee H., Shin H.J., Choe Y.J., Filion K.B., Shin J. Association Between Nonsteroidal Antiinflammatory Drug Use and Adverse Clinical Outcomes Among Adults Hospitalized With Coronavirus 2019 in South Korea: A Nationwide Study. Clin. Infect. Dis. 2021. 73(11). e4179-e4188. doi: 10.1093/cid/ciaa1056.
  25. Gordon D., Hiatt J., Bouhaddou M., Rezelj V., Ulferts S., Braberg H. et al. Comparative host-coronavirus protein interaction networks reveal pan-viral disease mechanisms. Science. 2020. 370(6521). eabe9403. doi: 10.1126/science.abe9403.
  26. Ong S.W.X., Tan W.Y.T., Chan Y.H., Fong S.W., Renia L., Ng L.F. et al. Safety and potential efficacy of cyclooxygenase-2 inhibitors in coronavirus disease 2019. Clin. Transl. Immunology. 2020. 9(7). e1159. doi: 10.1002/cti2.1159.
  27. Gimeno A., Mestres-Truyol J., Ojeda-Montes M.J., Macip G., Saldivar-Espinoza B. et al. Prediction of novel inhibitors of the main protease (M-pro) of SARA-Cov-2 through consensus docking and drug reposition. Int. J. Mol. Sci. 2020. 21(11). 3793. doi: 10.3390/ijms21113793.
  28. Terrier O., Dilly S., Pizzorno A., Chalupska D., Humpolickova J., Bouřa E., et al. Antiviral properties of the NSAID drug naproxen targeting the nucleoprotein of SARS-Cov-2 coronavirus. Molecules. 2021. 26(9). 2593. doi: 10.3390/molecules26092593.
  29. Saheb Sharif-Askari N., Saheb Sharif-Askari F., Ala–bed M., Tayoun A.A., Loney T., Uddin M. et al. Effect of common medications on the expression of SARS-Cov-2 entry receptors in kidney tissue. Clin. Transl. Sci. 2020. 13(6). 1048-1054. doi: 10.1111/cts.12862.
  30. Valenzuela R., Pedrosa M.A., Garrido-Gil P., Labandeira C.M., Navarro G., Franco R. et al. Interactions between ibuprofen, ACE2, renin-angiotensin system, and spike protein in the lung. Implication for COVID-19. Clin. Transl. Med. 2021. 11(4). e371. doi: 10.1002/ctm2.371.
  31. Buchheit K.M., Hacker J.J., Gakpo D.H., Mullur J., Sohail A., Laidlaw T.M. Influence of daily aspirin therapy on ACE expression and function implications for SARS-Cov-2 and patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. Clin. Exp. Allergy. 2021. 51(7). 968-971. doi: 10.1111/cea.13898.
  32. Cui S., Chen S., Li X., Liu S., Wang F. Prevalence venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 2020. 18(6). 1421-1424. doi: 10.1111/jth.14830.
  33. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Aspirin prevention of cardiovascular diseases and cancer. Annu Rev. Med. 2021. 72. 473-495. doi: 10.1146/annurev-med-051019-102940.
  34. Yuan S., Chen P., Li H., Chen C., Wang F., Wang D.W. Mortality and pre-hospitalisation use low-dose aspirin in COVID-19 patients with coronary artery disease. J. Cell. Mol. Med. 2021. 25(2). 1263-1273. doi: 10.1111/jcmm.16198.
  35. Osborne T.F., Veigulis Z.P., Arreola D.M., Mahajan S.M., Röösli E., Curtin C.M. Association of mortality and aspirin prescription for COVID-19 patients et the Veterans Health Administration. PLoS One. 2021. 16(2). e0246825. doi: 10.1371/journal.pone.0246825.
  36. Sahai A., Bhandari R., Godwin M., McIntyre T., Chung M.K., Iskandar J.P. et al. Effects of aspirin on short-term out-comes in hospitalized patients with COVID-19. Vasc. Med. 2021. 26(6). 626-632. doi: 10.1177/1358863X211012754.
  37. Chow J.H., Khanna A.K., Kethireddy S., Yamane D., Levine A., Jackson A.M., et al. Aspirin use is associated with decreased mechanical ventilation, intensive care unit admission and in hospital mortality in hospitalized patients with coronavirus desease 2019. Anesth. Analg. 2021 Apr 1. 132(4). 930-941. doi: 10.1213/ANE.0000000000005292.
  38. Meizlish M.L., Goshua G., Liu Y., Fine R., Amin K., Chang E., et al. Intermediate-dose anticoagulation, aspirin, and in-hospital mortality in COVID-19: propensity score-matched analisis. Am. J. Hematol. 2021. 96(4). 471-479. doi: 10.1002/ajh.26102.
  39. Liu Q., Huang N., Li A., Zhou Y., Liang L., Song X., et al. Effects low-dose aspirin on mortality and viral duration of hospitalized adults with COVID-19. Medicine (Baltimore). 2021. 100(6). e24544. doi: 10.1097/MD.0000000000024544.
  40. Haji Aghajani M., Moradi O., Amini H., Azhdari Tehrani H., Pourheidar E., Rabiei M.M., et al. Decreased in-hospital mortality associated with aspirin administration in-hospital mortality in hospitalized petients due to severe COVID-19. J. Med. Virol. 2021. 93(9). 5390-5395. doi: 10.1002/jmv.27053.
  41. Sadeghipour P., Talasaz A.H., Rashidi F., Sharif-Kashani B., Beigmohammadi M.T., Farrokhpour M. et al. Effect of Intermediate-Dose vs Standard-Dose Prophylactic Anticoagulation on Thrombotic Events, Extracorporeal Membrane Oxygenation Treatment, or Mortality Among Patients With COVID-19 Admitted to the Intensive Care UnitThe INSPIRATION Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021. 325(16). 1620-1630. doi: 10.1001/jama.2021.4152.
  42. DeGrado J.R., Szumita P.M., Schuler B.R., Dube K.M., Lenox J., Kim E.Y. et al. Evaluation of the Efficacy and Safety of Inhaled Epoprostenol and Inhaled Nitric Oxide for Refractory Hypoxemia in Patients With Coronavirus Disease 2019. Crit. Care Explor. 2020 Oct 19. 2(10). e0259. doi: 10.1097/CCE.0000000000000259.
  43. Li J., Fink J.B., Augustynovich A.E., Mirza S.K., Kallet R.H., Dhand R. Effects of inhaled epoprostenol and prone positioning intubated coronavirus diseases 2019 patients with refractory hypoxemia. Crit. Care Explor. 2020. 2(12). e0307. doi: 10.1097/CCE.0000000000000307.
  44. Moezinia C.J., Ji-Xu A., Azari A., Horlick S., Denton C., Stratton R. Iloprost for COVID-19-related vasculopathy. Lancet Rheumatol. 2020. 2(10). e582-e583. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30232-0.
  45. Sonti R., Pike C.W., Cobb N. Responsiveness of inhaled epoprostenol in respiratory failure due to COVID-19. J. Intensive Care Med. 2021. 36(3). 327-333. doi: 10.1177/0885066620976525.
  46. Mazaleuskaya L.L., Lawson J.A., Li X., Grant G., Mesaros C., Grosser T. et al. Broad spectrum lipidomics screen of antiflammatory drug combination in human blood. JCI Insight. 2016 Aug 4. 1(12). e87031. doi: 10.1172/jci.insight.87031.

Вернуться к номеру