Мобильная версия

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 19, №3, 2023

Дослідження ефективності різновидів програм антикоагулянтної терапії у хворих з тяжким перебігом COVID-19 (аналіз власних клінічних спостережень)

Авторы: Мазур О.М. (1, 2), Бондар М.В. (1)
(1) — Національний університет охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна
(2) — КНП БМР «Білоцерківська міська лікарня № 1», м. Біла Церква, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. На сьогодні не існує затвердженого на міжнародному рівні протоколу проведення антикоагулянтної терапії (АКТ) у пацієнтів із COVID-19, що описував би різні типи програм АКТ залежно від тяжкості перебігу COVID-19. Мета: визначити оптимальні програми АКТ. Матеріали та методи. Ретроспективний аналіз програм АКТ проведено у 268 пацієнтів із надзвичайно тяжким перебігом COVID-19, які перебували на лікуванні у відділенні реанімації. Результати. У статті наведені результати ретроспективного аналізу програм АКТ у 268 хворих із вкрай тяжким перебігом COVID-19, яких лікували у відділенні інтенсивної терапії загального профілю у 2021 році. Окремо були проаналізовані програми АКТ у 162 хворих, які померли в результаті COVID-19, і 106 осіб, які вижили. Загальна тривалість лікування в стаціонарі становила від 9 до 55 днів. Програми АКТ здебільшого відповідали європейським рекомендаціям/інструкціям. АКТ включала поетапне поєднання нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів і пероральних антикоагулянтів залежно від клінічного перебігу, супутньої патології та лабораторних показників. Системна запальна реакція характеризувалася концентрацією С-реактивного білка в плазмі крові в межах 54,7–331,4 мг/л (у середньому 95,4 ± 73,4 мг/мл), феритину — 208–2094 мкг/л (у середньому 947,16 ± 872,00 мкг/л), інтерлейкіну-6 — 33,9–507,4 пг/мл (у середньому 152,60 ± 201,15 пг/мл). Рівень D-димеру в плазмі крові коливався від 3,74 до 82,0 мкг/мл (у середньому 8,200 ± 3,525 мкг/мл). Концентрація тромбоцитів у периферичній крові становила від 372 × 109/л до 72 × 109/л. Висновки. Оптимальна програма АКТ у пацієнтів із тяжким і надзвичайно тяжким перебігом COVID-19 — це програма послідовної зміни антикоагулянтних препаратів для посилення їх антикоагулянтної дії, що можна контролювати в лабораторних дослідженнях.

Background. Currently, there is no internationally approved protocol for anticoagulant therapy (ACT) in patients with COVID-19 that describes the different types of ACT programs depending on the severity of COVID-19. The objective: to determine optimal ACT programs. Materials and methods. A retrospective analysis of ACT programs was conducted in 268 patients with extremely severe COVID-19 who were treated in the intensive care units. Results. The article presents the results of retrospective analysis of ACT programs in 268 patients with a very severe course of COVID-19 treated in the general intensive care unit in 2021. ACT programs in 162 patients who died because of COVID-19 and in 106 survived patients were studied separately. The total duration of hospital stay was from 9 to 55 days. ACT programs were mostly in line with European guidelines/instructions. ACT included a stepwise combination of unfractionated heparin, low-molecular-weight heparins, and oral anticoagulants depending on the clinical course, concomitant pathology, and laboratory parameters. The systemic inflammatory response was characterized by the concentration of C-reactive protein in the blood plasma within the range of 54.7–331.4 mg/l (on average 95.4 ± 73.4 mg/ml), ferritin of 208–2094 μg/l (on average 947.16 ± 872.00 μg/l), interleukin-6 of 33.9–507.4 pg/ml (on average 152.60 ± 201.15 pg/ml). The level of D-dimer in blood plasma ranged from 3.74 to 82.0 μg/ml (on average 8.200 ± 3.525 μg/ml). Platelet content in peripheral blood ranged from 372 × 109/l to 72 × 109/l. Conclusions. The optimal ACT program in patients with severe and extremely severe COVID-19 is a program of sequential change of anticoagulant drugs to enhance their anticoagulant effect, which can be controlled by laboratory tests.

Ключевые слова

COVID-19; системна запальна реакція; гіперкоагуляція; тромбоцитопенія; фібриноліз; антикоагулянтна терапія; низькомолекулярні гепарини; нефракціонований гепарин; D-димер; С-реактивний білок; феритин; інтерейкін-6

COVID-19; systemic inflammatory reaction; hypercoagulation; thrombocytopenia; fibrinolysis; anticoagulant therapy; low-molecular-weight heparins; unfractionated heparin; D-dimer; C-reactive protein; ferritin; interleukin-6

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0586.19.3.2023.1576

Вступ

Проблема успішного лікування COVID-19 з тяжким перебігом залишається актуальною. Незважаючи на досконало вивчені ланки патогенезу й застосування етіотропної противірусної терапії і патогенетичної протизапальної антицитокінової терапії, потужної антикоагулянтної і тромболітичної терапії, летальність ковідних хворих у відділеннях інтенсивної терапії (ІТ) світу досягає 60 %, а у відділеннях ІТ України перевищує ці показники. У разі COVID-19 уражається ендотелій судин з розвитком ендотеліту, тромбуванням судин, порушенням мікроциркуляції і функції органів. Комбінація ендотеліальної дисфункції і генералізованого запалення, що спостерігається у випадках COVID-19, може зумовлювати стан гіперкоагуляції з високим ризиком розвитку артеріальних і венозних тромбозів. Коронавірусний ендотеліт супроводжується втратою основних функцій ендотелію, таких як вазодилатація, фібриноліз, антитромботична функція. SARS-CoV-2 індукує глибокий прокоагулянтний ефект, що може бути причиною мікро- і макроваскулярних тромбозів, що визначає тяжкість перебігу COVID-19. Численні дослідження продемонстрували, що, незважаючи на фармакологічну профілактику тромбозу глибоких вен, госпіталізовані пацієнти з COVID-19, особливо якщо вони перебувають у палатах ІТ, мають надзвичайно високу частоту тромбозу глибоких вен або інші тромботичні ускладнення: тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) — 22,5 %, тромбоз глибоких вен «ТГВ» — 11,8 %, тромбоз периферичних артерій та інтестинальний тромбоз — 6,4 %, інфаркт міокарда — 2,7 % з показником летальності 31,6 %. Середня частота ТЕЛА у відділеннях ІТ становить 23 % (17–32 %), у перерахунку на всіх госпіталізованих хворих — 15 % [1–3].

Mорфологічними ознаками ураження органів при COVID-19 вважаються мікротромбози судин легень, печінки, нирок, серця, головного мозку [4–6].

Гістологічно патологія легень і серця в пацієнтів, які померли від COVID-19, проявляється дифузним ушкодженням альвеол: гіалінові мембрани, фібринозний тромбоз судин легень, пошкодження альвеолярного епітелію, тромбози дрібних гілок легеневої артерії, тромбоцитарні й фібринозні тромбози мікросудин [6, 7].

Досвід зарубіжних дослідників і власний досвід свідчать, що на пізніх стадіях захворювання вирішальне значення для позитивного кінцевого результату набуває успішне лікування ковідної гіперкоагулопатії, яка розвивається після безпосереднього ураження коронавірусом клітин ендотелію судин практично всіх органів організму [4].

Було продемонстровано, що призначення адекватної антикоагулянтної терапії (АКТ) хворим, які знаходяться на швидкій вентиляції легень, знижує госпітальну летальність з 62,7 до 29,1 % (Р < 0,001). Більш тривала антикоагулянтна терапія супроводжується зниженням ризику летального наслідку. In vitro було показано, що гепарин інгібує реплікацію вірусу SARS-CoV-2. З причини більш простого застосування і більш сильної анти-Ха-факторної активності перевага віддається низькомолекулярним гепаринам (НМГ), а не нефракціонованому гепарину (НФГ). Вважається, що в пацієнтів з COVID-19 зазвичай спостерігається резистентність до нефракціонованого гепарину з причини дефіциту антитромбіну ІІІ у результаті його внутрішньосудинного споживання в процесі дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВСЗК). У хворих з COVID-19 рекомендують підтримувати анти-Ха-факторну активність у межах 0,6–1,1 МО/мл [8–10].

На сьогодні особливості проведення антикоагулянтної терапії у хворих на COVID-19 регламентуються рекомендаціями Міжнародної асоціації з проблем тромбозу і гемостазу (ISTH) і рекомендаціями CHEST. Рекомендації Міжнародної асоціації з проблем тромбозу й гемостазу (ISTH) пропонують для профілактики венозних тромбоемболій віддавати перевагу НМГ і фондапаринуксу (арикстрі). Рекомендуються стандартні профілактичні дози НМГ, але можуть використовуватись і середні терапевтичні дози. У хворих у критичних станах тромбопрофілактика може здійснюватись НМГ і НФГ. У хворих з ожирінням доза гепаринів розраховується на актуальну масу тіла або з використанням індексу маси тіла + 50 % розрахункової дози. Після виписки зі стаціонару антикоагулянтна терапія має бути продовжена упродовж 14–30 діб у пацієнтів з факторами ризику тромбоемболічних ускладнень. Рекомендації CHEST (гайдлайн) передбачають проведення тромбопрофілактики НМГ або фондапаринуксом, які мають переваги над НФГ. Дози гепаринів для тромбопрофілактики повинні перевищувати середньотерапевтичні дози і мають збільшуватись пропорційно масі тіла. Після виписки зі стаціонару тромбопрофілактику антикоагулянтами рекомендують продовжувати [11–14].

Як бачимо, рекомендації провідних європейських організацій мають загальний характер, без деталізації антикоагулянтної терапії у хворих із SARS-CoV-2-інфекцією. Отже, на сьогодні по суті не існує єдиного затвердженого міжнародного протоколу проведення АКТ у пацієнтів з COVID-19, у якому б детально описувались різновиди програм АКТ залежно від тяжкості перебігу COVID-19, тяжкості гіперкоагулопатії і супутніх захворювань [16, 17]. Тому вибір оптимальних програм АКТ у хворих з тяжким і вкрай тяжким перебігом COVID-19, по суті, був покладений безпосередньо на практикуючих лікарів-анестезіологів відділень інтенсивної терапії з надією на їхні знання, досвід і клінічну вдачу. Отже, питання проведення оптимальної раціональної антикоагулянтної терапії у хворих з тяжким перебігом COVID-19 залишається актуальним.

Мета дослідження: поліпшити результати лікування хворих з тяжким/критичним перебігом SARS-CoV-2-інфекції за рахунок оптимізації антикоагулянтної терапії на основі визначення оптимальної програми/програм АКТ за допомогою критичного ретроспективного аналізу власних програм антикоагулянтної терапії, які застосовувались для лікування хворих з тяжким/критичним перебігом SARS-CoV-2-інфекції, включно з аналізом патологоанатомічних/патогістологічних досліджень у пацієнтів, які померли.

Матеріали та методи

З метою визначення оптимальних програм АКТ для хворих з украй тяжким перебігом COVID-19 ми провели ретроспективний аналіз програм АКТ у 268 хворих з украй тяжким перебігом COVID-19, які лікувались у відділенні ІТ загального профілю протягом 2021 року. Окремо були проаналізовані програми АКТ у 162 хворих, які померли в результаті COVID-19, і окремо — у 106 хворих, які вижили. Під час призначення АКТ брали до уваги такі фактори: тяжкість перебігу COVID-19, у першу чергу вираженість системної запальної реакції (СЗР) і гіпоксемії, ступінь поширеності судинного тромбозу, що визначали опосередковано за концентрацією D-димеру плазми, і вираженість синдрому ДВСЗК — за концентрацією тромбоцитів у периферичній крові. Ступінь вираженості СЗР визначали за концентрацією білків гострої фази запалення — С-реактивного білка (СРБ), феритину, фібрину, фібриногену, альбуміну; за плазматичним рівнем прозапального цитокіну інтерлейкіну-6 (IL-6). Прокоагулянтну складову системного запалення визначали за рівнем фібрину, фібриногену і концентрації моноцитів у периферичній крові, оскільки моноцити, так само як і тромбоцити, продукують кров’яний тромбопластин. Активність фібринолізу визначали безпосередньо за концентрацією D-димеру плазми (продуктів деградації фібрину і фібриногену). АКТ проводилась на фоні антицитокінової терапії глюкокортикоїдами (на початку лікування — дексаметазон 8 мг в/в). Головний ефект глюкокортикоїдів у разі COVID-19 полягає в одночасних протизапальному й стабілізуючому впливі на ендотелій судин, зменшенні ураження внутрішніх органів, набряку тканин і зниженні ризику артеріальних і венозних тромбозів [15–18].

Результати та обговорення

Із 268 ковідних хворих палат інтенсивної терапії померло 162, що становило 60,4 % і, можна сказати, відповідало середнім світовим показникам смертності від COVID-19 у відділеннях ІТ, де концентруються хворі з украй тяжким перебігом COVID-19. Додобова летальність становила 7,8 % (21 пацієнт із 268). Із 40 хворих, які були переведені до відділення ІТ з інфекційних відділень на 2-гу — 3-тю добу після госпіталізації у зв’язку з критичним погіршенням стану (в першу чергу — з наростанням гіпоксії), протягом першої доби перебування у відділенні ІТ померли 19, а через 2 доби — 21 пацієнт. У зв’язку з тим, що основні причини смерті пацієнтів протягом першої доби перебування у відділенні ІТ були обумовлені загостренням тяжких, часто інкурабельних супутніх захворювань, таких як хронічна ниркова недостатність ІV–V ступеня в стадії анурії (13 %), цукровий діабет ІІ типу в стадії декомпенсації (63,6 %), ожиріння ІV ступеня, інфаркт міокарда річної давності, аортокоронарне шунтування місячної давності, хвороба Альцгеймера, хронічна мієлоцитарна лейкемія, гостре порушення ритму у вигляді фібриляції передсердь, порушення свідомості в результаті коморбідної патології і гіпоксичного набряку мозку, ці пацієнти були виключені з дослідження програм АКТ.

Тому недостатньо ефективні різновиди програм АКТ було оцінено в 101 пацієнта, які померли в більш пізні терміни, переважно протягом пізньої легеневої фази, у результаті тромботичних або септичних ускладнень COVID-19. Серед досліджуваних було 57 жінок (56,4 %) і 44 чоловіки (43,6 %) віком від 47 до 74 років, які були госпіталізовані в інфекційний стаціонар на 5–10-й день захворювання, що збіглося з періодом клінічних проявів COVID-19. У зв’язку з погіршенням стану всі хворі були переведені до відділення ІТ на 2-гу — 8-му добу після госпіталізації, що збіглося з ранньою легеневою фазою COVID-19. Загальна тривалість лікування в стаціонарі становила від 9 до 27 діб. SpO2 під час госпіталізації коливалась від 44 до 92 %, на кисневій підтримці через маску з резервуаром — 86–92 %, а під час переведення до відділення ІТ — 56–86 %. Серед супутніх захворювань були: ішемічна хвороба серця (ІХС) — у 73 хворих (72,3 %), гіпертонічна хвороба (ГХ) — у 54 хворих (53,4 %), цукровий діабет (ЦД) ІІ типу — у 35 хворих (34,6), ожиріння — у 78 хворих (77,2 %), вузловий зоб — у 3 хворих (2,9 %), кардіомегалія — у 2 хворих (1,9 %), хвороба Дауна — в однієї пацієнтки. Догоспітальне лікування включало: антибіотикотерапію, застосування глюкокортикоїдів, нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), симптоматичну терапію. Системна запальна реакція характеризувалась концентрацією в плазмі крові С-реактивного білка в межах 54,7–331,4 мг/л (у середньому 95,4 ± 73,4 мг/мл), феритину — в межах 208–2094 мкг/л (у середньому 947,16 ± 872 мкг/л), IL-6 — у межах 33,9–507,4 пг/мл (у середньому 152,6 ± 201,15 пг/мл). Концентрація D-димеру плазми крові коливалась у межах від 3,74 до 82,0 мкг/мл (у середньому 8,200 ± 3,525 мкг/мл). Концентрація тромбоцитів у периферичній крові коливались від 372 × 109/л до 72 × 109/л.

У хворих цієї дослідної групи застосовувалися такі різновиди програм АКТ:

1. Фраксипарин 0,3 мг 1 р/д — 1 спостереження.

2. Еноксапарин 0,6 мг 2 р/д п/ш — 8 спостережень.

3. Еноксапарин 0,4 мг 2 р/д, потім 0,8 мг 2 р/д — 24 спостереження.

4. Еноксапарин 0,8 мг 2 р/д п/ш — 56 спостережень.

5. Еноксапарин 0,3 мг 2 р/д 2 доби, потім фондапаринукс 7,5 мг 1 р/д, потім ксарелто 15 мг всередину — 3 спостереження.

6. Фондапаринукс 7,5 мг 1 р/д протягом 7 діб, потім 5 мг 1 р/д протягом 2 діб, далі 2,5 мг на добу — 2 спостереження.

7. Еноксапарин 0,8 мг 2 р/д п/ш, потім НФГ 25–30 тис. од. на добу (під контролем активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ)), фондапаринукс 2,5 мг 1 р/д — 7 спостережень.

Отже, вищенаведені варіанти програм АКТ в основному відповідали європейським гайдлайнам/настановам, але, незважаючи на це, 31 хворий помер від ТЕЛА, 8 хворих — від гострого порушення мозкового кровообігу і двоє хворих — від гострого трансмурального інфаркту міокарда після перенесеного епізоду гіперфібринолізу й застосування інгібітору фібринолізу. Тому такі негативні результати лікування, поряд з іншими причинами, не виключали неоптимальність АКТ.

Неоптимальність АКТ у померлих хворих могла бути зумовлена недостатньо ефективними дозами НМГ, які застосовувались у вищеперерахованих програмах АКТ, через неможливість визначати їх антикоагулянтну активність за допомогою визначення анти-Ха-факторної активності.

Другою імовірною причиною недостатньої ефективності АКТ і причиною смерті ковідних хворих від тромботичних ускладнень у цій групі хворих могли бути їхні індивідуальні особливості, які сприяли підвищенню коагуляційного потенціалу в кожному конкретному випадку, і особливості інтенсивної терапії, які не виключали допущення ятрогенних помилок. Для підтвердження вищесказаного наводимо декілька власних клінічних спостережень.

Спостереження 1. Хвора В. померла на 27-му добу госпіталізації, причина смерті — тромбоемболія легеневої артерії; мала супутній інсулінозалежний цукровий діабет; догоспітально приймала глюкокортикоїди й антибіотики; госпіталізована на 6-ту добу захворювання COVID-19 з SpO2 = 75 %, перевід до відділення ІТ на 2-гу добу після госпіталізації з SpO2 = 56 %; дихальна підтримка — СРАР (SpO2 = 84–94 %), на 19-ту добу — киснева маска з мішком-резервуаром; виражена системна запальна реакція: СРБ = 331,4 мг/л, феритин = 217 мкг/л, IL-6 = 507 пг/мл, у зв’язку з чим отримувала антицитокінову терапію: тоцилізумаб — 600 мг, метилпреднізолон — 32 мг за зменшувальною схемою; щоденна динаміка концентрації D-димеру в мкг/мл: > 10 — > 10 — > 10 — 3,74 — 7,47 — 6,95, коливання концентрації тромбоцитів в крові — від 372 × 109/л до 72 × 109/л; АКТ: еноксапарин — 0,3 мг 2 р/д (2 доби), потім фондапаринукс — 7,5 мг/д (15 діб), потім ривароксабан 15 мг/д з 18-ї доби, треба відзначити, що вищевказана АКТ запобігала розвитку критичної тромбоцитопенії, а отже, і розвитку синдрому ДВСЗК, рівень МНВ коливався від 0,84 до 1,3; уміст лейкоцитів у крові — 3,9–6,4–8,4 × 109/л, особливості лейкоцитарної формули — протягом всього захворювання спостерігався гіпермоноцитоз від 12 до 20 %; відомо, що COVID-19 супроводжується міграцією моноцитів із судинного русла в легеневу тканину з трансформацією в мононуклеарні макрофаги, які інфільтрують легеневу тканину; відомо, що мононуклеарні макрофаги продукують кров’яний тромбопластин, подібний до тканинного, який може зумовлювати тромбування легеневих судин, що й мало місце в цьому випадку. За таких умов навіть потужна АКТ не змогла запобігти фатальному ускладненню!

Спостереження 2. Хвора М. померла на 12-ту добу після госпіталізації від поширеного трансмурального інфаркту міокарда з кардіогенним шоком, які розвинулись на 7-му добу після перенесеного епізоду гіперфібринолізу з матковою кровотечею і підвищенням концентрації D-димеру до 82,7 мкг/мл, що змусило до застосування транексамової кислоти в/в у дозі 5,0 мл 2 рази. Розвиток гіперфібринолізу збігся з в/в введенням імуноглобуліну на фоні недостатньої АКТ фраксипарином у дозі 0,3 мг п/ш 1 раз на добу. Отже, у даному клінічному спостереженні мала місце недостатня анти–коагулянтна терапія, що призвело до масивного тромбування судин (стадія гіперкоагуляції синдрому ДВСЗК) і вторинного гіперфібринолізу.

Ретроспективно проаналізовано 106 карт стаціонарних хворих, які були успішно проліковані у відділенні ІТ у 2021 році з діагнозом: COVID-19, тяжкий і вкрай тяжкий перебіг. Серед них було 58 жінок (54,7 %) і 48 чоловіків (45,2 %) віком від 39 до 78 років. Час госпіталізації — 4–12-та доба захворювання, що відповідало періоду клінічних проявів COVID-19. Тривалість лікування у відділенні ІТ коливалась від 8 до 55 діб. У 94 хворих тривалість лікування у відділенні ІТ становила 8–19 діб, що дозволило розглядати цих пацієнтів як хворих, у яких прогресування вірусного запалення було призупинено на стадії ранньої легеневої фази і, отже, вдалося запобігти розвитку пізньої легеневої фази (перша дослідна група). У 12 хворих (11,3 %) тривалість лікування становила 22–55 днів, що свідчило про більш тяжкий перебіг COVID-19 з прогресуванням гіпоксемії з досягненням пізньої легеневої фази (друга дослідна група).

Із супутніх захворювань 19 пацієнтів першої дослідної групи мали інсулінозалежний ЦД, 47 — ІХС і ГХ, 37 — ожиріння. 103 хворі із 106 мали помірну системну запальну реакцію, три пацієнти мали виражену СЗР, у зв’язку з чим отримували тоцилізумаб. Усі пацієнти цієї дослідної групи в межах антицитокінового напрямку ІТ отримували глюкокортикоїди (дексаметазон у дозі 8 мг в/в), що не вплинуло на тривалість госпіталізації у відділенні ІТ. Усі пацієнти мали добру імунну реактивність, не мали тромбоцитопенії (основної ознаки ДВСЗК-синдрому). Усі, крім одного, мали адекватну антикоагулянтну терапію — еноксапарин у дозі 0,8 мг 2 р/д п/ш з продовженням прийому ривароксабану в дозі 20 мг/д після відміни НМГ. В одного хворого з ожирінням, який був після аортокоронарного шунтування, мало місце передозування ривароксабану (20 мг 2 р/д) з підвищенням МНВ до 5,6, що потребувало відміни АКТ протягом 7 днів.

Програми АКТ включали: а) еноксапарин у дозі 0,4 мг 2 р/д 15 днів + ксарелто 15 мг per os із 16-го дня; б) еноксапарин у дозі 0,8 мг 2 р/д 7 днів; + НФГ 5 тис. од. болюс + в/в інфузія з швидкістю 18 од/кг/год під контролем АЧТЧ (терапевтичний коридор 46–70 с) 4 дні; + ривароксабан у дозі 20 мг/д з 12-го дня протягом 7 днів.

Спостереження 3. На окрему увагу заслуговує хворий Р. 55 років, який мав тяжку супутню патологію: ІХС (переніс аортокоронарне шунтування), ГХ, ЦД ІІ типу, ожиріння; був госпіталізований на 4-ту добу захворювання, мав украй виражену СЗР з підвищенням концентрації СРБ до 141,18 мг/л, феритину плазми — до 695 мкг/л, IL-6 плазми — до 1260 пг/мл, що вимагало застосування потужної антицитокінової терапії з використанням дексаметазону в дозі 8 мг в/в протягом 2 днів, метилпреднізолону per os у дозі 16 мг за убуваючою схемою + метилпреднізолон у дозі 250 мг/д в/в протягом 6 днів, тоцилізумаб у дозі 200 мг/д протягом 3 діб. Програма АКТ складалася із застосування еноксапарину в дозі 0,8 мг 2 р/д протягом 2 днів, потім — ривароксабан протягом 4 днів у дозі 20 мг 2 р/д з підвищенням МНВ до 5,6, що змусило на 7 днів повністю припинити АКТ і призначити знову ривароксабан у дозі 20 мг/д за 1 день до виписки зі стаціонару. Завдяки такій агресивній антицитокіновій і антикоагулянтній терапії хворий з тяжкою супутньою патологією був виписаний зі стаціонару на 13-ту добу після госпіталізації.

Другу дослідну групу становили 12 хворих, тривалість госпіталізації яких коливалась у межах від 29 до 55 діб. Серед них було 7 жінок (58,3 %) і 5 чоловіків (41,6 %) віком від 52 до 78 років, які були госпіталізовані на 10–12-ту добу захворювання на COVID-19 і мали SpO2 64–70 % під час госпіталізації до відділення ІТ. Усі хворі цієї дослідної групи на догоспітальному етапі отримували антибіотики, НПЗП і глюкокортикоїди. Вважаємо, що необґрунтоване призначення глюкокортикоїдних препаратів на ранніх стадіях захворювання може зумовлювати затяжний перебіг COVID-19 з причини подовження періоду ерадикації вірусу з організму. Двоє хворих цієї групи були переведені до відділення ІТ на 27-му і 24-ту добу перебування в інфекційному стаціонарі відповідно. Причиною погіршення стану в першому випадку було приєднання і генералізація бактеріальної інфекції на фоні потужної терапії глюкокортикоїдами — метилпреднізолоном у дозі 125 мг/д в/в протягом 8 діб і пероральним метилпреднізолоном у дозі 4 мг протягом 11 днів. У другому випадку причиною госпіталізації до відділення ІТ була шлунково-кишкова кровотеча (ШКК), яка виникла на фоні тривалого застосування кардіомагнілу як антитромбоцитарного препарату (1 таблетка містить 75 мг аспірину), у тому числі під час SARS-CoV-2-інфекції. ШКК розвинулась, незважаючи на проведення гастропротекторної терапії Н2-блокаторами. Усі хворі отримували потужну й тривалу антицитокінову терапію глюкокортикоїдними препаратами. Ступінь вираженості СЗР характеризувався помірним збільшенням концентрації СРБ — від 6 до 97,54 мг/л, феритину — у межах 1384–2596 мкг/л та IL-6 — у межах 19,72–78,9 пг/мл. Можливо, такі невисокі цифри показників СЗР були результатом терапії глюкокортикоїдами, що почала застосовуватись ще на догоспітальному етапі й була продовжена і посилена в стаціонарі з причини критичного перебігу COVID-19, у першу чергу з боку дихальної системи.

Різновиди програм АКТ у хворих, які вижили:

1. Еноксапарин 0,4 мг 2 р/д 1–2 доби, потім НФГ 5 тис. од. болюс + в/в інфузія 1300 од/год 7–10 діб під контролем АЧТЧ = 39–50 с, потім фондапаринукс 2,5 мг 16 діб, потім ксарелто 20 мг — 1 спостереження.

2. Еноксапарин 0,4 мг 2 р/д 30 діб, потім ксарелто 20 мг 9 діб — 1 спостереження.

3. Еноксапарин 0,6 мг 2 р/д 14 діб, потім фондапаринукс 2,5 мг 1 р/д 5 діб, потім еноксапарин 0,6 мг 2 р/д 6 діб, потім 0,8 мг 2 р/д 20 діб, потім ривароксабан 20 мг 10 діб — 1 спостереження. У даному клінічному спостереженні заміна еноксапарину на фондапаринукс не дала позитивного результату, навпаки, на фоні застосування фондапаринуксу спостерігалась тенденція до зростання концентрації D-димеру і зниження концентрації тромбоцитів, що свідчило про активацію фібринолізу і, опосередковано, про тромбоз судин, що тривав, тому знов був призначений еноксапарин!

4. Фондапаринукс 2,5 мг 11 діб, потім ксарелто 20 мг 19 діб — 1 спостереження.

5. Еноксапарин 0,8 мг 2 р/д — 5 спостережень.

6. Кардіомагніл 1 табл. на добу на фоні Н2-блока–торів (у даному клінічному спостереженні продовження застосування НПЗП під час COVID-19 ускладнилось шлунково-кишковою кровотечею, що вимагало проведення замісної терапії еритроцитарною масою і свіжозамороженою плазмою в умовах палат відділення ІТ).

7. Еноксапарин 0,8 мг 2 р/д 1–2 доби, потім НФГ 5 тис. од. болюс + в/в інфузія 1200 од/год 7 діб під контролем АЧТЧ = 39–50 с, потім фондапаринукс 7,5 мг 5 діб, потім ксарелто 20 мг — 2 спостереження.

Потужність АКТ визначалась масивністю тромбування судин, яке опосередковано визначалось за активністю фібринолізу, який, у свою чергу, визначався за концентрацією D-димеру плазми: чим вищий D-димер, тим вища активність фібринолізу, тим масивнішим було попереднє тромбування судин. Якщо підвищення концентрації D-димеру не супроводжувалося зниженням концентрації тромбоцитів (не супроводжувалося споживанням тромбоцитів), то таке підвищення концентрації D-димеру ми розглядали як позитивне, яке може свідчити про припинення тромбування судин і активацію фібринолізу з метою відновлення прохідності судин. Якщо підвищення концентрації D-димеру супроводжувалося зниженням концентрації тромбоцитів, то це може свідчити про продовження процесу тромбування судин і вторинну активацію фібринолізу. Таку динаміку слід розглядати як негативну, і це є показанням до посилення АКТ.

Результати проведених нами досліджень дозволяють стверджувати, що у хворих з тяжким і вкрай тяжким перебігом COVID-19 оптимальною програмою АКТ слід вважати програму послідовної зміни застосування антикоагулянтних препаратів з метою посилення їхнього антикоагулянтного ефекту, який може контролюватись лабораторно, а саме: відразу після госпіталізації, а це 6–10-й день захворювання на COVID-19, призначається еноксапарин у дозах від 0,4 до 0,8 мг 2 р/д протягом 1–2 діб; у разі негативної динаміки хворі повинні переводитись на НФГ — 5 тис. од. в/в болюсно, а потім в/в інфузія 1300 од/год або 18 од/кг/год під контролем АЧТЧ (46–70 с). Тривалість в/в застосування НФГ обумовлювалась тяжкістю перебігу COVID-19 і в середньому становила 7 діб, з крайніми коливаннями від 5 до 10 діб. У разі позитивної динаміки АКТ НФГ змінювалась на пероральне застосування ривароксабану в дозі 20 мг 1 раз на добу на невизначений термін (більшості хворих, які виписувались, було рекомендовано продовжити прийом ривароксабану вдома). Доцільність переводу хворих з вкрай тяжким перебігом COVID-19 з НМГ на НФГ на ранніх стадіях захворювання пояснювалась більш потужною антикоагулянтною дією останнього за рахунок пригнічення активності не тільки Ха-фактора згортання крові, але й факторів згортання крові ІІа, ІХа, ХІа, ХІІа. Крім цього, антикоагулянтна активність НФГ могла бути проконтрольована за допомогою визначення АЧТЧ, який на фоні застосування НФГ коливався в межах від 39 до 50 с, тобто наближався до цільових значень або був у їх межах (46–70 с). Вважаємо, що недостатня ефективність НМГ у наших спостереженнях може бути пояснена неможливістю визначати анти-Ха-факторну активність НМГ, що не дозволяло оптимізувати дозування НМГ.

Висновки

— У хворих з украй тяжким перебігом COVID-19 у програму АКТ доцільно включати в/в застосування НФГ під контролем АЧТЧ на ранніх стадіях захворювання — АЧТЧ необхідно підтримувати на рівні 46–70 с.

— Масивність тромбування судин опосередковано може визначатись за активністю фібринолізу, який, у свою чергу, може визначатися за концентрацією D-димеру плазми: чим вищий D-димер, тим вища активність фібринолізу, тим масивніше попереднє тромбування судин.

— Якщо підвищення концентрації D-димеру не супроводжується зниженням концентрації тромбоцитів (не супроводжується споживанням тромбоцитів), то таке підвищення концентрації D-димеру слід розглядати як позитивне, яке може свідчити про припинення тромбування судин і активацію фібринолізу з метою відновлення прохідності судин.

— Якщо підвищення концентрації D-димеру супроводжується зниженням концентрації тромбоцитів, то це може свідчити про продовження процесу тромбування судин і вторинну активацію фібринолізу. Таку динаміку слід розглядати як негативну, і це є показанням до посилення АКТ.

— Застосування аспірину у хворих з тяжким перебігом COVID-19 може ускладнюватись шлунково-кишковими кровотечами, незважаючи на проведення гастропротекторної терапії Н2-блокаторами.

— На завершальних стадіях лікування COVID-19 АКТ може здійснюватись за допомогою ривароксабану, і ця АКТ може бути продовжена після виписки із стаціонару.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Отримано/Received 07.03.2023

Рецензовано/Revised 15.03.2023

Прийнято до друку/Accepted 24.03.2023

Список литературы

Zuin M., Bilato C., Quadretti L., Vatrano M., Navaro M., Rigatelli G., Zuliani G., Roncon L. Incidence of acute pulmonary embolism in hospitalized COVID-19 Italian patients. A pooled meta-analysis. G. Ital. Cardiol. (Rome). 2022 Apr. 23(4). 233-243. DOI: 10.1714/3766.37530.
Helms J., Tacquard C., Severac F. et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020. 46. 1089-98. DOI: 10.1007/s00134-020-06062-x.
Cui S., Chen S., Li X., Liu S., Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 2020. 18. 1421-1424. DOI: 10.1111/jth.14830.
Ackermann M., Verleden S.E., Kuehnel M. et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020. 383(2). 120-128. DOI: 10.1056/NEJMoa2015432.
Buja L.M., Wolf D.A., Zhao B., Akkanti B., McDonald M., Lelenwa L. et al. The emerging spectrum of cardiopulmonary patho–logy of the coronavirus disease 2019 (COVID-19): Report of 3 autopsies from Houston, Texas, and review of autopsy findings from other united states cities. Cardiovasc. Pathol. Off. J. Soc. Cardiovasc. Pathol. 2020. 48. 107233. DOI: 10.1016/j.carpath.2020.107233.
Fox S.E., Akmatbekov A., Harbert J.L., Li G., Quincy Brown J., Vander Heide R.S. Pulmonary and cardiac pathology in African American patients with COVID-19: an autopsy series from New Orleans. Lancet Respir. Med. 2020. 8(7). 681-6. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30243-5.
Borczuk A.C., Salvatore S.P., Seshan S.V. et al. COVID-19 pulmonary pathology: a multi-institutional autopsy cohort from Italy and New York City. Mod. Pathol. 2020. 33. 2156-2168. DOI: 10.1038/s41379-020-00661-1.
Marik P.T., Kory P., Varon J. MATH+ protocol for the treatment of SARS-Cov-2 infection: the scientific rationale Expert Review of Anti-infective Therapy. 2021. 19. 2. 129-135 (USA). DOI: 10.1080/14787210.2020.1808462.
Paolisso P., Bergamaschi L., D’Angelo E.C. Preliminary expe–rience with low molecular weight heparin strategy in COVID-19 patients. Front. Pharmacol. 2020. 11. 1124. DOI: 10.3389/fphar.2020.01124.
Poterucha T.J., Libby P., Goldhaber S.Z. More than an anti–coagulant: do heparins have direct anti-inflammatory effects? Thrombosis and Haemostasis. 2017. 117. 437-44. DOI: 10.1160/TH16-08-0620.
Kollias A., Kyriakoulis K.G., Trontzas I.P. et al. High versus standard intensity of thromboprophylaxis in hospitalized patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Med. 2021. 10. 5549. DOI: 10.3390/jcm10235549.
Hasan S.S., Radford S., Kow C.S., Zaidi S.T. Venous thromboembolism in critically ill COVID-19 patients receiving prophylactic or therapeutic anticoagulation: a systematic review and meta-analysis. J. Thromb. Thrombolysis. 2020. 50. 814-821. DOI: 10.1007/s11239-020-02235-z.
Atallah B., Sadik Z.G., Salem N. The impact of protocol-based high-intensity pharmacological thromboprophylaxis on thrombotic events in critically ill COVID-19 patients. Anaesthesia. 2021. 76. 327-335. DOI: 10.1111/anae.15300.
Connors J.M., Levy J.H. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood. 2020. 135(23). 2033-40. DOI: 10.1182/blood.2020006000.
Ning Tang, Dengju Li, Xiong Wang, Ziyong Sun. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 2020. 18. 844. DOI: 10.1111/jth.14768.
Quatrini L., Ugolini S. New insights into the cell- and tissue-specificity of glucocorticoid actions. Cell Mol Immunol. 2021 Feb. 18(2). 269-278. DOI: 10.1038/s41423-020-00526-2.
Tu G.W., Shi Y., Zheng Y.J. et al. Glucocorticoid attenuates acute lung injury through induction of type 2 macrophage. J. Transl. Med. 2017 Aug 29. 15(1). 181. DOI: 10.1186/s12967-017-1284-7.
Demelo-Rodríguez P., Cervilla-Muñoz E., Ordieres-Ortega L. et al. Incidence of asymptomatic deep vein thrombosis in patients with COVID-19 pneumonia and elevated D-dimer levels. Thromb. Res. 2020. 192. 23-26. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.05.018.