Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Здоровье ребенка» Том 18, №3, 2023

Вернуться к номеру

Асоціація однонуклеотидних варіантів гена орсомукоїд-1-подібного білка 3 з фенотипами атопічного маршу в дітей

Асоціація однонуклеотидних варіантів гена орсомукоїд-1-подібного білка 3 з фенотипами атопічного маршу в дітей

Авторы: Дитятковський В.О.
Дніпровський державний медичний університет, м. Дніпро, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Проблема атопічного маршу (АМ), а саме прогресування моноорганних фенотипів атопічного дерматиту (АД), алергічного риніту/ринокон’юнктивіту (АР/АРК), бронхіальної астми (БА) до їх поліорганних комбінацій, є однією з найбільших у сучасній педіатричній практиці. Однією з найважливіших причин розвитку зазначених патологій є однонуклеотидні варіанти (single nucleotide variants — SNV) причинних генів, орсомукоїд-1-подібного білка 3 (ORMDL3), зокрема rs_7216389 ORMDL3. Ролі Т- і С-алелей відносно моноорганних і поліорганних фенотипів АМ вивчені недостатньо. Метою даного дослідження було вивчення асоціації SNV rs7216389 гена ORMDL3 з розвитком різних фенотипів АМ у дітей. Матеріали та методи. У дослідженні 293 дитини було залучено до основної групи, 105 дітей — до контрольної групи, вік дітей — від 3 до 18 років. Діти основної групи хворіли на моноорганні й поліорганні фенотипи АМ: АД, АР/АРК, БА, АД+АР/АРК, БА+АР/АРК, АД+АР/АРК+БА. Діти контрольної групи хворіли на органічну й функціональну патологію травної системи без клінічних або параклінічних ознак хвороб АМ. Усім дітям було проведено генотипування на варіанти С/С, Т/Т, С/Т SNV rs_7216389 ORMDL3 методом дискримінаційного алельного аналізу на основі полімеразної ланцюгової реакції з рестриктивною довжиною фрагмента поліморфізму (qPCR) у реальному часі матеріалу букального зскрібка, який був отриманий від кожного пацієнта. Для визначення асоціацій був використаний коефіцієнт кореляції Спірмена (rs), ризики і протекторний вплив визначалися за допомогою логістичного регресійного аналізу з обчисленням співвідношення шансів і 95% довірчого інтервалу (СШ, 95% ДІ). Вірогідність отриманих результатів визначалася при p < 0,05 за критерієм Стьюдента. Результати. Ризики та асоціації для моноорганного фенотипу АР/АРК: С/С SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0,197; СШ = 0,33 (95% ДІ 0,14–0,78; p < 0,05); Т/Т SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0,246; СШ = 3,21 (95% ДІ 1,57–6,59; p < 0,05). Для моноорганного фенотипу БА: Т/Т SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0,192; СШ = 2,97 (95% ДІ 1,08–8,14; p < 0,05). Для поліорганного фенотипу АД+АР/АРК: С/С SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0,146; СШ = 0,42 (95% ДІ 0,16–1,11; p = 0,05–0,1); Т/Т SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0,265; СШ = 3,64 (95% ДІ 1,62–8,18; p < 0,05). Для поліорганного фенотипу БА+АР/АРК: С/С SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0,163; СШ = 0,42 (95% ДІ 0,19–0,93; p < 0,05); Т/Т SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0,255; СШ = 3,34 (95% ДІ 1,63–6,82; p < 0,01). Генотип С/Т SNV rs7216389 ORMDL3 не виявив вірогідних асоціацій з жодним фенотипом АМ у дітей або впливу на розвиток таких фенотипів. Висновки. Т-алель SNV rs7216389 ORMDL3 має індуктивний вплив на розвиток АМ у дітей — гомозиготний генотип Т/Т SNV rs7216389 ORMDL3 вірогідно асоційований з моноорганними фенотипами АР/АРК і БА і поліорганними фенотипами АД+АР/АРК і БА+АР/АРК і підвищує ризик їх розвитку. С-алель SNV rs7216389 ORMDL3 має протекторний вплив на розвиток АМ у дітей — гомозиготний генотип С/С SNV rs7216389 ORMDL3 вірогідно асоційований з моноорганним фенотипом АР/АРК і поліорганними фенотипами АД+АР/АРК і БА+АР/АРК і знижує ризик їх розвитку.

Background. The problem of atopic march (AM), namely its progression from monoorganic phenotypes of atopic dermatitis (AD), allergic rhinitis/rhinoconjunctivitis (AR/ARC), bronchial asthma (BA) to their multiorgan combinations, is one of the biggest in the modern pediatrics. One of the most important causes for the development of these pathologies are single nucleotide variants (SNV) of the causative genes, orsomucoid-1-like protein 3 (ORMDL3), in particular rs_7216389 ORMDL3. The roles of T- and C-alleles in relation to monoorganic and polyorganic AM phenotypes have not been sufficiently studied. The objective was to study associations of the SNVs rs_7216389 ORMDL3 in the development of different AM phenotypes in children. Materials and methods. There were 293 children recruited into the main group and 105 controls aged 3 to 18 years. Children of the main group had monoorganic and polyorganic phenotypes of AM: AD, AR/ARC, BA, AD+AR/ARC, BA+AR/ARC, AD+AR/ARC+BA. Children of the control group suffered from organic and functional digestive pathology without clinical or paraclinical signs of AM. All children were genotyped for C/C, T/T, C/T variants of SNV rs_7216389 ORMDL3 by allelic discrimination method based on real time polymerase chain reaction with restriction fragment length polymorphism of the buccal swab obtained from each patient. Spearman’s correlation coefficient (rs) was used to determine associations; risks and protective effects were determined using logistic regression analysis by calculating odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI). The results obtained were significant at p < 0.05 according to the Student’s test. Results. Risks and associations for the monoorganic AR/ARC phenotype: C/C SNV rs_7216389 ­ORMDL3: rs = 0.197, OR = 0.33 (95% CI 0.14–0.78, p < 0.05); T/T SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0.246, OR = 3.21 (95% CI 1.57–6.59, p < 0.05). For the monoorganic BA phenotype: T/T SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0.192, CI = 2.97 (95% CI 1.08–8.14, p < 0.05). For the polyorganic AD+AR/ARC phenotype: C/C SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0.146, OR = 0.42 (95% CI 0.16–1.11, p = 0.05–0.1); T/T SNV rs_7216389 ­ORMDL3: rs = 0.265, OR = 3.64 (95% CI 1.62–8.18, p < 0.05). For the polyorganic BA+AR/ARC phenotype: C/C SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0.163, OR = 0.42 (95% CI 0.19–0.93, p < 0.05); T/T SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0.255, OR = 3.34 (95% CI 1.63–6.82, p < 0.01). The C/T SNV rs7216389 ORMDL3 genotype did not reveal significant associations or impact on the development of any AM phenotypes in children. Conclusions. The T-allele SNV rs7216389 ORMDL3 has an inductive impact on the development of AM in children — the homozygous T/T genotype of SNV rs7216389 ORMDL3 is significantly associated with and increases the risk of developing the monoorganic AR/ARC and BA phenotypes, as well as polyorganic AD+AR/ARC and BA+AR/ARC phenotypes. The C-allele SNV rs7216389 ORMDL3 has a protective impact on the development of AM in children — the homozygous genotype C/C of SNV rs7216389 ORMDL3 is significantly associated with and reduces the risk of developing the monoorganic AR/AR phenotype, as well as polyorganic AD+AR/AR and BA+AR/ARC phenotypes.


Ключевые слова

атопічний марш; діти; SNV rs7216389 ORMDL3; моноорганні фенотипи; поліорганні фенотипи

atopic march; children0; SNV rs7216389 ORMD L3; monoorganic phenotypes; polyorganic phenotypes

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.18.3.2023.1586

Вступ

Проблема атопічних хвороб (АХ) і їх лінійного прогресування у вигляді атопічного маршу (АМ) стає все більш актуальною в сучасній медицині. У більшості дітей АМ починається з моноорганного фенотипу у вигляді атопічного дерматиту (АД), до якого потім приєднуються алергічний риніт/ринокон’юнктивіт (АР/АРК) і/або бронхіальна астма (БА) [1]. У деяких дітей формується поліорганний фенотип у вигляді комбінації вищезазначених АХ. В основі більшості (80–90 %) АХ лежать однонуклеотидні варіанти (single nucleotide variants — SNV) причинних генів, порушення метилювання ДНК [2]. Одним з генів, які пов’язані з розвитком АХ, є ген орсомукоїд-1-подібного білка 3 (ORMDL3), або регулятора біосинтезу сфінголіпідів. Ген ORMDL3 розташований на довгому плечі хромосоми 17 (17q21) і кодує 153-амінокислотний білок довжиною 6560 bps, який на ендоплазматичному ретикулумі бере участь у негативному регулюванні гомеостазу сфінголіпідів [3]. Незважаючи на те, що експериментальні моделюючі дослідження не підтвердили підвищення схильності в мишей, які мали гіперекспресію гена ORMDL3, до розвитку БА при експозиції алергенів кліщів домашнього пилку або грибка Alternaria alternata [4], множинні геномні дослідження на людських когортах підтримують гіпотезу про причинну роль гена ORMDL3 у розвитку БА. Так, великий огляд досліджень хромосомного локусу 17q12-21 вказує на вплив SNV генів даного регіону, зокрема SNV гена ORMDL3, на розвиток БА в ранньому дитячому віці, риновірус-асоційованого візингу [5]. Так, було підтверджено підвищений ризик розвитку БА в дитячому віці, обмежений віком її початку — до 1 року [6] і після 7 років [7]. У дослідженні COPSAC 2000 було показано зв’язок між рівнем експозиції алергенів кішки й ризиком розвитку БА у дітей з генотипом T/T SNV rs7216389 гена ORMDL3, які проживають у Данії [8]. Один з останніх метааналізів, у якому було перевірено 55 досліджень моделі «випадок — контроль», що включали 17 971 дитину з БА та 17 500 здорових пацієнтів контрольної групи, виявив, що SNV rs7216389 гена ORMDL3 асоційований з підвищеним ризиком розвитку АХ у дітей китайських популяцій і потребує подальших досліджень на пацієнтах іншого етнічного походження [9]. Водночас остаточно не з’ясована роль хромосомного регіону 17q у розвитку інших АХ. Так, одне з досліджень останнього десятиріччя підтверджує роль гена ORMDL3 у патофізіологічних змінах епітелію дихальних шляхів при експозиції алергенів Alternaria alternata [10]. У великому метааналізі, проведеному на 23 948 пацієнтах, хворих на БА, і 118 538 пацієнтах контрольних груп, було, зокрема, встановлено, що БА-асоційовані гени експресуються не тільки в клітинах крові, залучених у гістохімічну ланку запалення, але й на епітеліальних клітинах дихальних шляхів [11]. 
Вищенаведені дані вказують на недостаню вивченість ролі генів даного хромосомного регіону в розвитку фенотипів АМ у дітей. 
Метою даного дослідження було визначення асоціації SNV rs7216389 гена ORMDL3 з розвитком різних фенотипів АМ у дітей.

Матеріали та методи 

Перед початком дослідження батьки або інші законні представники дітей підписали добровільну інформовану згоду на проведення діагностичного обстеження і лікувальних процедур у рамках захисту прав дітей і пацієнтів згідно з Гельсінською декларацією з прав людини, прийнятою в останній редакції на Генеральній асамблеї № 64 Всесвітньої медичної асоціації в жовтні 2013 року в м. Форталеза (Бразилія), і Універсальною декларацією з біоетики та прав людини, прийнятою на засіданні ЮНЕСКО в жовтні 2005 року в м. Парижі (Франція). Дослідження, подані в даній статті, ухвалено Комітетом з біомедичної етики ДЗ «Дніпровська медична академія МОЗ України» (зараз — Дніпровський державний медичний університет) — № 7 від 28.10.2020.
У дослідженні брали участь 398 дітей віком від 3 до 18 років. Основну група становили 293 дитини, хворі на АХ, контрольну групу — 105 здорових дітей. 
Пацієнти основної групи були поділені на 6 АМ-кластерів залежно від фенотипу: АД, АР/АРК, БА, АД+АР/АРК, БА+АР/АРК, АД+АР/АРК+БА. Набір даних пацієнтів проводився на базі дитячого стаціонарного відділення алегроцентру КНП «Клінічна лікарня швидкої медичної допомоги Дніпровської міської ради» (м. Дніпро, Україна). Пацієнти контрольної групи набирались у дослідження на базі відділення дитячої гастроентерології КНП «Міська клінічна лікарня № 1 Дніпровської міської ради» (м. Дніпро, Україна).
Усім пацієнтам було проведено букальний зскрібок зі слизової оболонки, матеріал якого зберігався при температурі –32 °С, після чого був транспортований до лабораторії відділу загальної та молекулярної патофізіології Національного інституту фізіології ім. О.О. Богомольця. У вказаному місці він був підданий полімеразній ланцюговій реакції в реальному часі з рестриктивною довжиною фрагмента поліморфізму (qPCR) на приладі Applied Biosystems 7500 Fast Real Time PCR System — таким чином проведений дискримінаційний алельний аналіз на визначення гомозиготних і гетерозиготних генотипів С/Т, С/С і Т/Т SNV rs7216389 гена ORMDL3 за допомогою сертифікованого набору C_31152869_10.
Дані розподілу за віком і статтю, зустрічальність генотипів С/Т, С/С і Т/Т SNV rs7216389 гена ORMDL3 подані у вигляді відносних величин (%). Вірогідність вищезгаданих даних розраховувалася за допомогою критерію хі-квадрат Пірсона (χ2) для когорт пацієнтів понад 5 осіб і точного критерію Фішера — для когорт пацієнтів, менших за 5 осіб. Асоціації між генотиповими варіантами rs7216389 ORMDL3 визначені з використанням коефіцієнта кореляції Спірмена (rs), ризики розвитку відповідних фенотипів АХ і АМ визначені методом логістичного регресійного аналізу з визначенням співвідношення шансів (СШ) з 95% довірчим інтервалом (95% ДІ). За поріг вірогідності різниці отриманих даних було прийняте значення критерію Стьюдента p < 0,05, тенденцією до вірогідності вважалося значення p = 0,05–0,1. Усі статистичні операції проведені в програмному продукті Statistica v.6.1 (ліцензійний № AGAR909E415822FA, Statsoft Inc., США).

Результати

Були отримані дані розподілу за статтю в когортах основної групи та контрольній групі, які засвідчили вірогідну різницю за статтю тільки між пацієнтами з фенотипом БА+АР/АРК і контрольною групою (рис. 1).
Аналіз розподілу за віком показав вірогідні відмінності між когортами моноорганних фенотипів і АД+АР/АРК і контрольною групою; відмінності в середньому віці між пацієнтами поліорганних фенотипів з БА і контрольною групою виявлено не було (рис. 2).
Результати проведеного дослідження подані в табл. 1, 2. По-перше, було вивчено асоціації моноорганних фенотипів АМ з носійством різних варіантів SNV rs7216389 гена ORMDL3 і ризики їх розвитку (табл. 1).
З табл. 1 видно, що генотип Т/Т SNV rs7216389 ORMDL3 вірогідно прямо асоційований з моноорганними фенотипами АР/АРК і БА і збільшує ризик їх розвитку. Генотип С/С SNV rs7216389 ORMDL3 вірогідно асоційований з моноорганним фенотипом АР/АРК і знижує ризик його розвитку. 
Для проєкції генотип-асоціацій на розвиток АМ були проведені дослідження відповідних асоціацій з поліорганними фенотипами АМ і ризику їх розвитку (табл. 2). Табл. 2 наочно демонструє вірогідні прямі асоціації генотипу Т/Т SNV rs7216389 ORMDL3 з поліорганними фенотипами АД+АР/АРК і БА+АР/АРК і підвищення ризику їх розвитку. Генотип С/С SNV rs7216389 ORMDL3 однаково асоціюється зі зниженням ризиків розвитку поліорганних фенотипів АД+АР/АРК (з тенденцією до вірогідності) і БА+АР/АРК (вірогідно). Генотиповий варіант С/Т SNV rs7216389 ORMDL3 не виявив вірогідних асоціацій з моноорганними і поліорганними фенотипами АМ або впливу на ризики їх розвитку.

Обговорення

Отримані в процесі дослідження результати однозначно свідчать про вирішальну роль Т-алелі та взаємозв’язок генотипу Т/Т SNV rs7216389 гена ORMDL3 з розвитком усіх фенотипів АМ у дітей. Вищезазначений генотип мав найвищі вірогідні прямі асоціації з як моноорганними фенотипами АР/АРК і БА, так і з поліорганними фенотипами АД+АР/АРК і БА+АР/АРК. І він єдиний вірогідно підвищував ризик розвитку всіх зазначених фенотипів: АР/АРК, БА, АД+АР/АРК і БА+АР/АРК до 3,21 (95% ДІ 1,57–6,59), 2,97 (95%ДІ 1,08–8,14), 3,64 (95% ДІ 1,62–8,18) і 3,34 (95% ДІ 1,63–6,82) відповідно. C-алель, навпаки, продемонструвала протективні властивості щодо моноорганних і поліорганних фенотипів АМ. Генотип С/С SNV rs7216389 гена ORMDL3 вірогідно знижував до 3 разів (СШ = 0,33; 95% ДІ 0,14–0,78) ризик розвитку моноорганного фенотипу АР/АРК і до 2 разів — ризик розвитку поліорганного фенотипу БА+АР/АРК (СШ = 0,42; 95% ДІ 0,19–0,93). Наведені вище дані частково підтверджуються багатьма дослідженнями останнього десятиріччя. Так, в огляді M.M. Stein 
і співавт. [5] встановлено, що Т-алель SNV rs7216389 гена ORMDL3 вірогідно корелює з підвищеними рівнями мРНК ORMDL3 і газдерміну Б (GSDMB). K. Tomita та співавт. [12] показали, що SNV rs7216389 гена ORMDL3 у хромосомному локусі 17q21 є одними з найбільш асоційованих з АР і БА, а також з гіперпродукцією білка ORMDL3 у назальному епітелії. Н. Kitazawa та співавт. [13] у своєму дослідженні трьох японських когорт дорослих людей, у яких БА почалася в дитячому віці, встановили, що Т-алель SNV rs7216389 гена ORMDL3 частіше зустрічається в пацієнтів з віком дебюту БА до 10 років (СШ = 1,61; р = 0,00021). Одне з досліджень локусу 17q21 показало більш частий розвиток БА у дітей з генотипом Т/Т SNV rs7216389 гена ORMDL3 при перенесенні риновірусної інфекції впродовж 3 років після народження [14]. Дослідження E.A. Schwantes і співавт. [15] показало вірогідну пряму асоціацію між кількістю Т-алелей SNV rs7216389 гена ORMDL3 і підвищеним рівнем видихуваного оксиду азоту (FeNO) і еозинофілів периферичної крові в дорослих пацієнтів з БА. Обмеженнями і власного, і останнього згаданого дослідження є використання лише одного SNV rs7216389 гена ORMDL3 для предикції розвитку фенотипів АМ. Перевагою ж власного дослідження є визначення асоціацій і ризиків розвитку не тільки моноорганного фенотипу БА, але й АР/АРК, і поліорганних АД+АР/АРК і БА+АР/АРК. Для усунення обмежень обох досліджень треба проводити повногеномне секвенування за всіма SNV-кандидатами гена ORMDL3.
Перевагою власного дослідження є визначення і асоціацій, і ризиків між усіма варіантами SNV rs7216389 гена ORMDL3 і найчастішими комбінаціями АМ з диференціюванням і прогнозом розвитку моноорганних або поліорганних фенотипів АМ у дітей. 
Перспективними напрямками вивчення результатів даного дослідження є комплексний аналіз асоціацій і ризиків розвитку різних фенотипів АМ (АД, АР/АРК, БА, АД+АР/АРК, БА+АР/АРК, АД+БА+АР/АРК) із SNV генів, локуси яких пов’язані з ORMDL3, що було встановлено в одному з останніх метааналізів пангеномних досліджень багатоджерельного походження БА 2018 року (Demenias F. та співавт. [11]). Це гени різних хромосомних регіонів: інтерлейкінів 5 і 33, лектину С-типу, що вміщує домен 16 А, тестис-експресованого базового протеїну. Розбудова комплексної генотип-асоційованої моделі походження різних фенотипів АМ/АХ дозволить персоналізувати предиктивну діагностику моноорганних і поліорганних фенотипів АМ у дітей.

Висновки

SNV rs7216389 гена ORMDL3 вірогідно асоційовані як з моноорганними, так і з поліорганними фенотипами АМ у дітей і мають різновекторний вплив на їх розвиток.
Т-алель відіграє індуктивну роль у розвитку фенотипів АМ у дітей. Генотип Т/Т SNV rs7216389 гена ORMDL3 вірогідно асоційований з високим ризиком розвитку як моноорганних фенотипів АР/АРК, БА, так і поліорганних АД+АР/АРК і БА+АР/АРК.
С-алель відіграє протективну роль щодо розвитку фенотипів АМ у дітей. Генотип С/С SNV rs7216389 гена ORMDL3 вірогідно асоційований з низьким ризиком розвитку моноорганного фенотипу АР/АРК і поліорганного БА+АР/АРК.
Генотип С/Т SNV rs7216389 гена ORMDL3 не має вірогідних асоціацій з розвитком фенотипів АМ у дітей. 
Для визначення точної моделі персоналізованої предиктивної діагностики потрібні дослідження на більших когортах пацієнтів із залученням нових генів-кандидатів АХ у дітей.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Інформація про фінансування. Дана робота є фрагментом дослідження кафедри педіатрії 1 та медичної генетики Дніпровського державного медичного університету «Прогнозування розвитку дитячих захворювань, асоційованих з цивілізацією» (державний реєстраційний № 0120U101324) відповідно до бюджетної програми (КПВК 2301020 — «Наукова та науково-технічна діяльність у галузі охорони здоров’я»), що фінансується з державного бюджету Міністерством охорони здоров’я України.
 
Отримано/Received 22.03.2023
Рецензовано/Revised 26.03.2023
Прийнято до друку/Accepted 31.03.2023

Список литературы

  1. Hill D.A., Spergel J.M. The atopic march. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2018. 120(2). 131-7. http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2017.10.037.
  2. Sroka-Tomaszewska J., Trzeciak M.. Molecular mechanisms of atopic dermatitis pathogenesis. Int. J. Mol. Sci. 2021. 22(8). 4130. http://dx.doi.org/10.3390/ijms22084130.
  3. Dytiatkovsky V.O., Abaturov O.E., Naumenko N.V., Pinayeva N.L., Alifirenko O.O. Associations of genotype variants of single nucleotide polymorphism of gene orosomucoid-1-like-protein 3 and atopic diseases at children. Med. Perspekt. 2019. 24(3). 67-73. http://dx.doi.org/10.26641/2307-0404.2019.3.181882.
  4. Debeuf N., Zhakupova A., Steiner R., Van Gassen S., Deswarte K., Fayazpour F., Van Moorleghem J. et al. The ORMDL3 asthma susceptibility gene regulates systemic ceramide levels without altering key asthma features in mice. J. Allergy Clin. Immunol. 2019 Dec. 144(6). 1648-1659.e9. doi: 10.1016/j.jaci.2019.06.041.
  5. Stein M.M., Thompson E.E., Schoettler N., Helling B.A., Magnaye K.M., Stanhope C., Igartua C. et al. A decade of research on the 17q12-21 asthma locus: Piecing together the puzzle. J. Allergy Clin. Immunol. 2018 Sep. 142(3). 749-764.e3. doi: 10.1016/j.jaci.2017.12.974.
  6. Çalısşkan M., Bochkov Y.A., Kreiner-Moller E., Bønnelykke K., Stein M.M., Du G., Bisgaard H. et al. Rhinovirus wheezing illness and genetic risk of childhood-onset asthma. N. Engl. J. Med. 2013. 368. –1398-407.
  7. Loss G.J., Depner M., Hose A.J., Genuneit J., Karvonen A.M., Hyvarinen A., Roduit C. et al. The early development of wheeze. Environmental determinants and genetic susceptibility at 17q21. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016. 193. 889-97.
  8. Stokholm J., Chawes B.L., Vissing N., Bønnelykke K., Bisgaard H. Cat exposure in early life decreases asthma risk from the 17q21 high-risk variant. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2018 maj. 141(5). 1598-1606. doi: 10.1016/j.jaci.2017.07.04.
  9. Ruan Z., Shi Z., Zhang G., Kou J., Ding H. Asthma susceptible genes in children: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020 Nov 6. 99(45). e23051. doi: 10.1097/MD.0000000000023051.
  10. Löser S., Gregory L.G., Zhang Y., Schaefer K., Walker S.A., Buckley J., Denney L. et al. Pulmonary ORMDL3 is critical for induction of Alternaria-induced allergic airways disease. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2017 May. 139(5). 1496-1507.e3. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.07.033.
  11. Demenais F., Margaritte-Jeannin P., Barnes K.C., Cookson W.O.C., Altmüller J., Ang W., Barr R.G. et al. Multiancestry association study identifies new asthma risk loci that colocalize with immune-cell enhancer marks. Nat. Genet. 2018 Jan. 50(1). 42-53. doi: 10.1038/s41588-017-0014-7. 
  12. Tomita K., Sakashita M., Hirota T., Tanaka S., Masuyama K., Yamada T. et al. Variants in the 17q21 asthma susceptibility locus are associated with allergic rhinitis in the Japanese population. Allergy. 2013 Jan. 68(1). 92-100. doi: 10.1111/all.12066.
  13. Kitazawa H., Masuko H., Kanazawa J., Shigemasa R., Hyodo K., Yamada H., Yatagai Y. et al. ORMDL3/GSDMB genotype as a risk factor for early-onset adult asthma is linked to total serum IgE levels but not to allergic sensitization. Allergol. Int. 2021 Jan. 70(1). 55-60. doi: 10.1016/j.alit.2020.04.009.
  14. Calışkan M., Bochkov Y.A., Kreiner-Møller E., Bønnelykke K., Stein M.M., Du G., Bisgaard H. et. Rhinovirus wheezing illness and gene–tic risk of childhood-onset asthma. N. Engl. J. Med. 2013 Apr 11. 368(15). 1398-407. doi: 10.1056/NEJMoa1211592. 
  15. Schwantes E.A., Evans M.D., Cuskey A., Burford A., Smith J.A., Lemanske R.F. Jr, Jarjour N.N., Mathur S.K. Elevated fractional exhaled nitric oxide and blood eosinophil counts are associated with a 17q21 asthma risk allele in adult subjects. J. Asthma Allergy. 2017 Dec 19. 11. 1-9. doi: 10.2147/JAA.S149183.

Вернуться к номеру