Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Здоровье ребенка» Том 18, №3, 2023

Вернуться к номеру

Роль мікроРНК у розвитку захворювань печінки. Частина 2

Роль мікроРНК у розвитку захворювань печінки. Частина 2

Авторы: Абатуров О.Є., Бабич В.Л.
Дніпровський державний медичний університет, м. Дніпро, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

У науковому огляді висвітлено роль мікроРНК у розвитку захворювань печінки, а саме гепатоцелюлярної карциноми. Для написання статті здійснювався пошук інформації з використанням баз даних Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, EMBASE, Global Health, The Cochrane Library. При розвитку гепатоцелюлярної карциноми підкреслена роль мікроРНК, які беруть участь у регуляції клітинного циклу, апоптозу, інвазії, метастазування, ангіогенезу. Науковці вважають, що втрата експресії miR-122 при раку печінки корелює з пригніченням печінкового фенотипу і збільшенням ризику розвитку метастазів. Зазначено, що розвиток гепатоцелюлярної карциноми супроводжується підвищенням рівня let-7, miR-26, miR-101 і зниженням концентрації miR-17-92, miR-181, miR-221 у сироватці крові, що може бути використано як критерії діагностики. МікроРНК miR-21 вважається типовою онкомікроРНК, і рівень циркулюючої miR-21 у периферичному руслі крові може служити потенційним біомаркером ранньої стадії розвитку гепатоцелюлярної карциноми. При гепатоцелюлярній карциномі відзначається низький вміст miR-34, що призводить до активації цикліну CCNE і збільшення проліферативного потенціалу, що сприяє гепатокарциногенезу. МікроРНК miR-34a чинить інгібуючий вплив практично на всі онкогенні клітинні процеси. Дослідники продемонстрували, що зміна спектра мікроРНК опосередкована первинною зміною генерації деяких кільцевих одноланцюгових РНК — циркулярних РНК. Отже, наукові дослідження останніх років підтверджують, що при розвитку гепатоцелюлярної карциноми мікроРНК беруть участь у регуляції клітинного циклу, апоптозу, інвазії, метастазування, ангіогенезу. Дослідники розглядають рівень miR-21 у сироватці крові як потенційний біомаркер ранньої стадії розвитку гепатоцелюлярної карциноми і вважають її типовою онкомікроРНК. МікроРНК miR-34a чинить інгібуючий вплив практично на всі онкогенні клітинні процеси при гепатоцелюлярній карциномі. Отже, мікроРНК відіграють дуже важливу роль у розвитку гепатоцелюлярної карциноми, є чинниками патогенезу, медикаментозна модуляція яких сприятиме підвищенню ефективності терапії, а їх рівні можуть бути використані як діагностичні й прогностичні критерії.

The scientific review shows the role of miRNA in the development of liver diseases, namely hepatocellular carcinoma. To write the article, we have searched for information in the Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, ­EMBASE, Global Health, The Cochrane Library databases. In the development of hepatocellular carcinoma, the role of miRNAs involved in the regulation of the cell cycle, apoptosis, invasion, metastasis, and angiogenesis is emphasized. Scientists believe that loss of ­miR-122 expression in liver cancer correlates with inhibition of the liver phenotype and increased risk of metastasis. It is noted that the development of hepatocellular carcinoma is accompanied by an increase in the level of let-7, miR-26, miR-101 and a decrease in the concentration of miR-17-92, miR-181, miR-221 in blood serum, which can be used as diagnostic criteria. MiR-21 is considered a typical onco-microRNA and the level of circulating miR-21 in peripheral blood can serve as a potential biomarker of the early stage of hepatocellular carcinoma. In hepatocellular carcinoma, a low content of miR-34 is noted, which leads to the activation of the cyclin Е and an increase in the proliferative potential, which favors hepatocarcinogenesis. MiR-34a has an inhibitory effect on almost all oncogenic cellular processes. The researchers demonstrated that the change in the microRNA spectrum is mediated by the primary change in the generation of some circular single-stranded RNAs — circular RNAs. Thus, scientific studies of recent years confirm that miRNAs in the development of hepatocellular carcinoma are involved in the regulation of the cell cycle, apoptosis, invasion, metastasis, angiogenesis. As a potential biomarker of the early stage of hepatocellular carcinoma, the researchers identify the level of miR-21 in blood serum and consider it a typical onco-microRNA. MiR-34a has an inhibitory effect on almost all oncogenic cellular processes in hepatocellular carcinoma. Therefore, microRNAs play a very important role in the development of hepatocellular carcinoma and can be used as diagnostic and prognostic criteria, and factors of pathogenesis whose medicinal modulation will contribute to increasing the effectiveness of therapy.


Ключевые слова

мікроРНК; захворювання печінки; гепатоцелюлярна карцинома; огляд

microRNA; miRNA; miR; liver disease; hepatocellular carcinoma; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.18.3.2023.1593

Вступ

Актуальність проблеми захворювань печінки у сучасній гастроентерології обумовлена значною їх поширеністю і можливістю переходу в органічну патологію. До найбільш поширених патологічних станів і захворювань печінки належать: печінкова недостатність, гепатити, алкогольна і неалкогольна жирова хвороба печінки, цироз печінки, гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК) [3–6, 18].

Гепатоцелюлярна карцинома

Гепатоцелюлярна карцинома посідає третє місце в структурі летальних випадків ракових захворювань. Через несприятливий прогноз і високий ризик рецидиву з метастатичними ускладненнями обов’язковим є визначення ефективних, неінвазивних і специфічних біомаркерів, які могли б мати ранній прогностичний потенціал у діагностиці ГЦК [19]. Роль мікроРНК у канцерогенезі печінки надзвичайно складна; у дослідженнях подані різні унікальні мікроРНК-профілі, що, цілком імовірно, вказує на гетерогенність ГЦК. При розвитку ГЦК мікроРНК беруть участь у регуляції клітинного циклу, апоптозу, інвазії, метастазування, ангіогенезу (табл. 1) [1, 2, 8, 13, 15, 16, 26, 29, 33].
У хворих з ГЦК відбувається зміна вмісту мікроРНК, які асоційовані з кожною патофізіологічною ланкою канцерогенезу (табл. 2). 
Втрата експресії miR-122 при раку печінки корелює з пригніченням печінкового фенотипу і збільшенням ризику розвитку метастазів [28]. Також зазначено, що розвиток ГЦК супроводжується підвищенням рівня let-7, miR-26, miR-101 і зниженням концентрації –miR-17-92, miR-181, miR-221 у сироватці крові. Вважають, що ці зміни вмісту мікроРНК можуть бути використані як критерії діагностики ГЦК [31].
Soon Sun Kim і співавт. [17] продемонстрували, що змінюється рівень miR-21, –miR-26a, –miR-29a-3p у тканині печінки і сироватці крові у хворих із ГЦК. Автори відзначили підвищення рівня експресії –miR-21, зниження рівня експресії miR-26a і miRNA-29a-3p. Мікро–РНК miR-21 вважається типовою онкомікроРНК. МікроРНК miR-21 у клітинах ГЦК пригнічує експресію протеїну навігатора 3 (Navigator-3 — NAV-3) і фосфатаз, що пригнічують AKT-асоційовані сигнальні шляхи і мітоген-активовану протеїнкіназу (Mitogen-activated protein kinase — MAPK), що призводить до посилення клітинної проліферації [32, 34]. Водночас miR-26a індукує зупинку клітинного циклу на фазі G1 у клітинах ГЦК людини за рахунок пригнічення експресії циклінів D2 і E2 [35], а miR-29a-3p пригнічує експресію мРНК секреторного кислого протеїну SPARC (Secreted protein acidic and cysteine rich — SPARC), який підвищує рівень фосфорилювання АКТ [36].
Вважають, що рівень циркулюючої miR-21 у периферичному руслі крові може служити потенційним біомаркером ранньої стадії розвитку ГЦК [14, 20].
У пацієнтів з різними типами раку спостерігається відсутність або різке зниження експресії miR-34a, що, цілком імовірно, обумовлено дефіцитом активності протеїну р53, який має здатність індукувати транскрипцію гена miR-34a [25]. При ГЦК відзначається низький вміст miR-34, що призводить до активації цикліну CCNE і збільшення проліферативного потенціалу, який сприяє гепатокарциногенезу [22]. МікроРНК miR-34a чинить інгібуючий вплив практично на всі онкогенні клітинні процеси (табл. 3) [12]. 
Науковці продовжують розкривати прогностичну роль мікроРНК як біомаркерів при ГЦК [21, 24]. Кілька мікроРНК є потенційними прогностичними маркерами (табл. 4). Показано, що miR-200c, miR-141 і –miR-126, окремо або в комбінації, можуть бути використані для диференціальної діагностики первинної ГЦК з печінковими метастазами інших пухлин; а відношення експресії miR-205 до miR-194 може бути використано для диференціальної діагностики шлунково-кишкових пухлин і метастазів пухлин іншого генезу [10].

Висновки

Отже, наукові дослідження останніх років підтверджують, що при розвитку гепатоцелюлярної карциноми мікроРНК беруть участь у регуляції клітинного циклу, апоптозу, інвазії, метастазування, ангіогенезу. Зміни вмісту let-7, miR-21, miR-26, miR-26a, miR-29a-3p, miR-101, miR-17-92, miR-181, miR-221 можуть бути використані як критерії діагностики гепатоцелюлярної карциноми. Як потенційний біомаркер ранньої стадії розвитку гепатоцелюлярної карциноми виділяють рівень miR-21 у сироватці крові та вважають її типовою онкомікроРНК. МікроРНК miR-34a справляє інгібуючий вплив практично на всі онкогенні клітинні процеси при гепатоцелюлярній карциномі.
Отже, мікроРНК відіграють дуже важливу роль у розвитку гепатоцелюлярної карциноми, є чинниками патогенезу, медикаментозна модуляція яких сприятиме підвищенню ефективності терапії, а їх рівні можуть бути використані як діагностичні й прогностичні критерії.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 22.03.2023
Рецензовано/Revised 26.03.2023
Прийнято до друку/Accepted 31.03.2023

Список литературы

  1. Абатуров О.Є., Бабич В.Л. Роль мікро-РНК при захворюваннях біліарної системи. Здоров’я дитини. 2017. 7(12). 155-161. DOI: 10.22141/2224-0551.12.7.2017.116191.
  2. Абатуров О.Є., Бабич В.Л. Світ мікроРНК гепатобіліарної системи. Здоров’я дитини. 2021. 1(16). 122-131. DOI: 10.22141/2224-0551.16.1.2021.226462.
  3. Вахрушев Я.М., Хохлачева Н.А., Михеева П.С., Сучкова Е.В. Механизмы нарушений моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря и их значение в развитии холелитиаза. Архивъ внутренней медицины. 2018. 1. 53-58.
  4. Волосовец О.П., Зубаренко О.В., Кривопустов С.П. та ін. Педіатрія (гастроентерологія та патологія раннього віку): навч. посібник. Одеса: Друк Південь, 2017. 264 с.
  5. Пархоменко Л.К., Страшок Л.А., Ісакова М.Ю., Єщенко А.В., Хоменко М.А., Павлова О.С., Кварацхелія Т.М. Удосконалення діагностики й лікування гепатобіліарної патології в підлітків з ожирінням. Здоров’я дитини. 2018. 14. Додаток 1. Дитяча гастроентерологія та нутриціологія. doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.13.0.2018.131180.
  6. Шадрін О.Г., Чернега Н.Ф. Мікробіота та захворювання гепатобіліарної системи: нові можливості в лікуванні дітей раннього віку. Здоров’я дитини. 2015. 65(5). 23-29.
  7. Agostini M., Knight R.A. miR-34: from bench to bedside. Oncotarget. 2014 Feb 28. 5(4). 872-81. doi: 10.18632/oncotarget.1825.
  8. Barbato A., Piscopo F., Salati M., Reggiani-Bonetti L., Franco B., Carotenuto P. Micro-RNA in Cholangiocarcinoma: Implications for Diagnosis, Prognosis, and Therapy. Journal of Molecular Pathology. 2022. 3(2). 88-103. https://doi.org/10.3390/jmp3020009.
  9. Beg M.S., Brenner A.J., Sachdev J. et al. Phase I study of MRX34, a liposomal miR-34a mimic, administered twice weekly in patients with advanced solid tumors. Invest New Drugs. 2017 Apr. 35(2). 180-188. doi: 10.1007/s10637-016-0407-y.
  10. Callegari E., Elamin B.K., Sabbioni S. et al. Role of microRNAs in hepatocellular carcinoma: a clinical perspective. Onco Targets Ther. 2013 Sep 2. 6. 1167-78. doi: 10.2147/OTT.S36161.
  11. Chen E., Xu X., Liu R., Liu T. Small but Heavy Role: Micro–RNAs in Hepatocellular Carcinoma Progression. Biomed Res. Int. 2018 May 22. 2018. 6784607. doi: 10.1155/2018/6784607.
  12. Farooqi A.A., Fayyaz S., Shatynska-Mytsyk I. et al. Is –miR-34a a Well-equipped Swordsman to Conquer Temple of Molecular Oncology? Chem. Biol. Drug Des. 2016 Mar. 87(3). 321-34. doi: 10.1111/cbdd.12634. 
  13. Guo L., Chen F. A challenge for miRNA: multiple isomiRs in mi–RNAomics. Gene. 2014 Jul 1. 544(1). 1-7. doi: 10.1016/j.gene.2014.04.039.
  14. Guo X., Lv X., Ma Y., Chen L., Chen Y. Circulating miR-21 serves as a serum biomarker for hepatocellular carcinoma and correlated with distant metastasis. Oncotarget. 2017. 8. 44050-8. doi: 10.18632/oncotarget.17211.
  15. Hozaka Y., Seki N., Tanaka T., Asai S., Moriya S. et al. Molecular Pathogenesis and Regulation of the miR-29-3p-Family: Involvement of ITGA6 and ITGB1 in Intra-Hepatic Cholangiocarcinoma. Cancers. 2021. 13. 2804. https://doi.org/10.3390/cancers13112804.
  16. Kanthaje S., Makol A., Chakraborti A. Sorafenib response in hepatocellular carcinoma: MicroRNAs as tuning forks. Hepatol. Res. 2018 Jan. 48(1). 5-14. doi: 10.1111/hepr.12991.
  17. Kim S.S., Cho H.J., Nam J.S. et al. Plasma MicroRNA-21, 26a, and 29a-3p as Predictive Markers for Treatment Response Follo–wing Transarterial Chemoembolization in Patients with Hepatocellular Carcinoma. J. Korean Med. Sci. 2018 Jan 1. 33(1). e6. doi: 10.3346/jkms.2018.33.e6.
  18. Kul K., Serin E., Yakar T. et al. Autonomic neuropathy and gallbladder motility in patients with liver cirrhosis. Turk. J. Gastroenterol. 2015 May. 26(3). 254-8. doi: 10.5152/tjg.2015.4469.
  19. Li S., Yao J., Xie M., Liu Y., Zheng M. Exosomal miRNAs in hepatocellular carcinoma development and clinical responses. J. Hematol. Oncol. 2018. 11. 54. doi: 10.1186/s13045-018-0579-3.
  20. Liao Q., Han P., Huang Y. et al. Potential Role of Circulating microRNA-21 for Hepatocellular Carcinoma Diagnosis: A Meta-Ana–lysis. PLoS One. 2015 Jun 26. 10(6). e0130677. doi: 10.1371/journal.pone.0130677.
  21. Lin Q., Zhou C.R., Bai M.J., Zhu D., Chen J.W. et al. Exosome-mediated miRNA delivery promotes liver cancer EMT and metastasis. Am. J. Transl. Res. 2020 Mar 15. 12(3). 1080-1095. PMID: 32269736; –PMCID: PMC7137059.
  22. Pok S., Wen V., Shackel N. et al. Cyclin E facilitates dysplastic hepatocytes to bypass G1/S checkpoint in hepatocarcinogenesis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013 Sep. 28(9). 1545-54. doi: 10.1111/jgh.12216.
  23. Qiu L.P., Wu Y.H., Yu X.F. et al. The Emerging Role of Circular RNAs in Hepatocellular Carcinoma. J. Cancer. 2018 Apr 12. 9(9). 1548-1559. doi: 10.7150/jca.24566.
  24. Rangel G., Wanram S., Umemura T. Circulating Exosomal –microRNAs as Prognostic Biomarkers in Cholangicarcinoma: A Syste–matic Review. Nanomedicine and Nanoscience Technology: Open Access. 2021. 1(1). 1-4.
  25. Saito Y., Nakaoka T., Saito H. microRNA-34a as a Therapeutic Agent against Human Cancer. J. Clin. Med. 2015 Nov 16. 4(11). 1951-9. doi: 10.3390/jcm4111951.
  26. Shi T., Morishita A., Kobara H., Masaki T. The Role of micro–RNAs in Cholangiocarcinoma. Int. J. Mol. Sci. 2021. 22. 7627. https://doi.org/10.3390/ijms22147627.
  27. Sohn W., Kim J., Kang S.H. et al. Serum exosomal microRNAs as novel biomarkers for hepatocellular carcinoma. Exp. Mol. Med. 2015 Sep 18. 47. e184. doi: 10.1038/emm.2015.68.
  28. Szabo G., Bala S. MicroRNAs in liver disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013 Sep. 10(9). 542-52. doi: 10.1038/nrgastro.2013.87.
  29. Vande Lune P., Abdel Aal A.K., Klimkowski S. et al. Hepatocellular Carcinoma: Diagnosis, Treatment Algorithms, and Imaging Appea–rance after Transarterial Chemoembolization. J. Clin. Transl. Hepatol. 2018 Jun 28. 6(2). 175-188. doi: 10.14218/JCTH.2017.00045.
  30. Wang J., Dan G., Zhao J. et al. The predictive effect of overexpressed miR-34a on good survival of cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Onco Targets Ther. 2015 Sep 25. 8. 2709-19. doi: 10.2147/OTT.S84043.
  31. Wang X.W., Heegaard N.H., Orum H. MicroRNAs in liver disease. Gastroenterology. 2012 Jun. 142(7). 1431-43. doi: 10.1053/j.gastro.2012.04.007.
  32. Wang Z., Yang H., Ren L. MiR-21 promoted proliferation and migration in hepatocellular carcinoma through negative regulation of Na–vigator-3. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015 Sep 4. 464(4). 1228-34. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.07.110.
  33. Xu J., Li J., Zheng T.H. et al. MicroRNAs in the Occurrence and Development of Primary Hepatocellular Carcinoma. Adv. Clin. Exp. Med. 2016 Sep-Oct. 25(5). 971-975. doi: 10.17219/acem/36460.
  34. Yan H., Wang S., Yu H. et al. Molecular pathways and functional analysis of miRNA expression associated with paclitaxel-induced apoptosis in hepatocellular carcinoma cells. Pharmacology. 2013. 92(3–4). 167-74. doi: 10.1159/000354585.
  35. Zhou J., Ju W.Q., Yuan X.P. et al. miR-26a regulates mouse hepatocyte proliferation via directly targeting the 3' untranslated region of CCND2 and CCNE2. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2016 Feb. 15(1). 65-72.
  36. Zhu X.C., Dong Q.Z., Zhang X.F. et al. microRNA-29a suppres–ses cell proliferation by targeting SPARC in hepatocellular carcinoma. Int. J. Mol. Med. 2012 Dec. 30(6). 1321-6. doi: 10.3892/ijmm.2012.1140.

Вернуться к номеру