Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 19, №3, 2023

Вернуться к номеру

Бемпедоєва кислота: механізм дії та застосування при атеросклеротичних серцево-судинних захворюваннях і цукровому діабеті

Бемпедоєва кислота: механізм дії та застосування при атеросклеротичних серцево-судинних захворюваннях і цукровому діабеті

Авторы: Сергієнко В.О., Сергієнко О.О.
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Бемпедоєва кислота — новий лікарський засіб (ЛЗ) для зниження рівня холестерину, який нещодавно отримав схвалення Управління з контролю за продуктами й ліками США та Європейського агентства з лікарських засобів. Цей ЛЗ націлений на метаболізм ліпідів і глюкози, а також на запалення шляхом зниження регуляції аденозинтрифосфатцитратліази та підвищення регуляції аденозинмонофосфат-активованої протеїнкінази (AMPK). Основним ефектом є зниження синтезу холестерину в печінці, і його використання, як правило, не пов’язане з небажаними м’язовими розладами. Бемпедоєва кислота може зменшувати процеси глюконеогенезу, що призводить до покращення чутливості до інсуліну, метаболізму глюкози й особливостей перебігу метаболічного синдрому. Протизапальна дія бемпедоєвої кислоти переважно досягається шляхом активації шляху AMPK в імунних клітинах, що сприяє зниженню рівня С-реактивного білка в плазмі. Вплив бемпедоєвої кислоти на перебіг атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, цукрового діабету 2-го типу і хронічних захворювань печінки оцінювали в рандомізованих клінічних дослідженнях, які потребують проведення подальших випробувань. Клінічні дослідження безпеки у фазі III показують, що бемпедоєва кислота загалом добре переноситься в комбінації зі статинами, езетимібом або інгібіторами пропротеїнової конвертази субтилізин/кексин типу 9 для досягнення цільових показників холестерину ліпопротеїнів низької щільності. Метою цього огляду є аналіз основних механізмів дії, потенційних клінічних цілей бемпедоєвої кислоти та опис існуючих доказів клінічних випробувань. Пошук проводився в Scopus, Science Direct (від Elsevier) і PubMed, включно з базами даних Medline. Використані ключові слова «бемпедоєва кислота», «холестерин ліпопротеїнів низької щільності», «атеросклеротичні серцево-судинні захворювання», «цукровий діабет». Для виявлення результатів дослідження, які не вдалося знайти під час онлайн-пошуку, використовувався ручний пошук бібліографії публікацій.

Bempedoic acid is a new cholesterol-lowering drug that recently received approval from the US Food and Drug Administration and the European Medicines Agency. This drug targets lipid and glucose metabolism as well as inflammation by downregulating the ATP citrate lyase and upregulating of AMP-activated protein kinase (AMPK). The main effect is to reduce cholesterol synthesis in the liver, and its use is generally not associated with undesirable muscle disorders. Bempedoic acid can reduce the processes of gluconeogenesis, which leads to an improvement in insulin sensitivity, glucose metabolism and features of the metabolic syndrome. The anti-inflammatory effect of bempedoic acid is mainly achieved by activating the AMPK pathway in immune cells, which helps reduce the level of C-reactive protein in plasma. The effects of bempedoic acid on the course of atherosclerotic cardiovascular disease, type 2 diabetes and chronic liver disease have been evaluated in randomi­zed clinical trials that require further research. Phase III clinical safety trial show that bempedoic acid is generally well tolerated in combination with statins, ezetimibe, or proprotein convertase subti­lisin/kexin type 9 inhibitors in achieving target levels of low-density lipoprotein cholesterol. The aim of this review is to analyze the main mechanisms of action, potential clinical targets of bempedoic acid and describe the existing evidence from clinical trials. The search was done in the Scopus, Science Direct (from Elsevier), and PubMed databases, including the Medline. The following keywords were used: bempedoic acid, low-density lipoprotein cholesterol, atherosclerotic cardiovascular diseases, diabetes. In order to identify research results that could not be found during the online search, a manual search of the bibliography of publications was used.


Ключевые слова

бемпедоєва кислота; холестерин ліпопротеїнів низької щільності; атеросклеротичні серцево-судинні захворювання; цукровий діабет 2-го типу; огляд

bempedoic acid; low-density lipoprotein cholesterol; atherosclerotic cardiovascular diseases; type 2 diabetes; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.19.3.2023.1275
Пацієнти із цукровим діабетом (ЦД) і діабетичною (атерогенною) дисліпопротеїнемією мають високу схильність до розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) [1–3]. Низка керівництв і рекомендацій щодо атеросклеротичних ССЗ (АССЗ) підтвердили включення хворих на ЦД до категорії високого і дуже високого кардіоваскулярного ризику, а також переваги холестеринзнижувальної терапії, а саме досягнення відповідного цільового значення холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) з метою профілактики АССЗ у цих пацієнтів [4, 5]. Проте пацієнти з дуже високим ризиком розвитку ССЗ частіше не досягають своєї терапевтичної мети, особливо це стосується хворих на ЦД [6–8].
Усі сучасні міжнародні керівництва розглядають статини як медикаментозну терапію першої лінії для первинної та вторинної профілактики АССЗ, однак їх призначення може супроводжуватись розвитком низки побічних ефектів, на додаток до діабетогенних, з боку опорно-рухового апарату й печінки [1, 2, 5]. Ліпідознижувальна терапія, а саме використання статинів, пов’язана з довгостроковими патофізіологічними змінами гомеостазу глюкози й розвитком ЦД 2-го типу [9, 10]. З огляду на важливість проведення гіполіпідемічної терапії для хворих з діабетичною (атерогенною) дисліпідемією (ДЛП) проводиться інтенсивний пошук нових лікарських засобів (ЛЗ). Поточні дослідження зосереджені на пошуку нових нестатинових ліпід-модифікуючих ЛЗ [4, 11–13].
На рис. 1 і в табл. 1 наведені механізм дії основних нестатинових гіполіпідемічних препаратів, що використовуються в лікуванні гіперхолестеринемії (ГХС), а також ефективність холестерин-знижувальних методів лікування.
Бемпедоєва кислота (8-hydroxy-2,2,14,14-tetrame–thylpentadecanedioic acid, ETC-1002) є невеликою молекулою з унікальним механізмом впливу на шляхи метаболізму холестерину, жирних кислот і вуглеводів. Бемпедоєва кислота належить до нестатинових гіполіпідемічних засобів, що знижують рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності. Бемпедоєва кислота (Nexletol® у США, Nilemdo® у Європейському Союзі (Diiachi Sankyo; Esperion) (ETC-1002; ESP55016)) є проліками, першою у своєму класі невеликою молекулою, що знижує рівень ХС ЛПНЩ. Використання бемпедоєвої кислоти схвалено Управлінням з контролю за продуктами й ліками США (FDA) і Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) у 2020 році [23]. Згідно з рекомендаціями FDA лікарський препарат застосовують перорально один раз на добу в дозі 180 мг як доповнення до статинів з максимальною переносимістю в дорослих із гетерозиготною сімейною ГХС або діагностованим АССЗ, які потребують додаткового зниження рівня ХС ЛПНЩ. У Європейському Союзі ліцензовані показання дещо відрізняються, зокрема, бемпедоєва кислота використовується в дорослих із первинною ГХС (сімейною/несімейною) або комбінованою (змішаною) ДЛП у поєднанні зі статином та іншими гіполіпідемічними методами лікування або без них у пацієнтів, які не можуть досягти цільових показників ХС ЛПНЩ за допомогою монотерапії максимально переносимими дозами статинів або в поєднанні з іншими гіполіпідемічними методами лікування; при непереносимості і/або протипоказаннях до призначення інгібіторів 3-гідроксил-3-метилглутарил-коферменту А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази) [24].

Механізм дії бемпедоєвої кислоти

Сприятливий вплив бемпедоєвої кислоти на метаболізм і запальні процеси тісно пов’язаний з модуляцією двох ключових ферментів, що регулюють ліпідний, вуглеводний та енергетичний обміни [25, 26]. По-перше, бемпедоєва кислота пригнічує активність аденозинтрифосфатцитратліази (АТР-цитратліази) в печінці — ферменту, який регулює надходження позамітохондріального цитрату для синтезу ліпідів. По-друге, бемпедоєва кислота активує аденозинмонофосфат-активовану протеїнкіназу (AMPK) — ключову кіназу, яка контролює енергетичний гомеостаз і запальні процеси на рівні всього організму. Поєднання цих двох молекулярних ефектів зумовлює виражений вплив на синтез ХС ЛПНЩ і процеси системного запалення, що особливо актуально при метаболічному синдромі й цукровому діабеті [7].
Пригнічення регуляції АТР-цитратліази. Бемпедоєва кислота є проліками, які перетворюються в печінці в активну форму, бемпедоїл-КоА за участі дуже довголанцюгової ацил-КоА-синтетази-1 (ACSVL1) — ферменту, локалізованого в гепатоцитах, але повністю відсутнього в посмугованих м’язах. Активна речовина ETC-1002 пригнічує активність ATP-цитратліази, яка знаходиться на перетині шляхів метаболізму глюкози й ліпідів, регулюючи процеси глюконеогенезу і ліпогенезу [25–27]. Бемпедоїл-КоА завдяки прямому інгібуванню ATP-цитратліази пригнічує синтез стеролів і жирних кислот (ЖК) de novo. Цитоплазматична ATP-цитратліаза сприяє перетворенню цитрату, продукту мітохондріального циклу Кребса, в оксалоацетат і ацетил-КоА (попередник ліпогенезу і синтезу стеролів), а зменшення доступності оксалоацетату знижує процеси глюконеогенезу і продукцію глюкози в печінці. Ліпогенез досягається шляхом утворення малоніл-КоА за допомогою ацетил-КоА-карбоксилази (ACC) і подальшого синтезу ЖК і триацилгліцеринів (ТГ). Синтез холестерину відбувається шляхом утворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту А (ГМГ-КоА) і мевалонової кислоти за допомогою ГМГ-КоА-редуктази, яка є мішенню для статинів. Ефекти бемпедоєвої кислоти на синтез ХС подібні до статинів, однак виявляються на більш високому рівні щодо впливу на метаболічний синтетичний шлях. Інгібування цитоплазматичною ATP-цитратліазою бемпедоїл-КоА зумовлює гальмування синтезу ХС і компенсаторне збільшення кількості ЛПНЩ-рецепторів на мембранах гепатоцитів, що призводить до підвищення кліренсу циркулюючих ЛПНЩ. ACSVL1 не експресується в посмугованих м’язах, що перешкоджає перетворенню ETC-1002 у її активну форму. У зв’язку з цим у скелетних м’язах бемпедоєва кислота не повинна викликати м’язові розлади, пов’язані з пригніченням синтезу холестерину [7]. 
Посилення регуляції активності АМР-активованої протеїнкінази. Бемпедоєва кислота, на додаток до пригнічення ATP-цитратліази в печінці бемпедоїл-КоА, безпосередньо активує AMPK — основний регулятор рівня глюкози та енергетичного гомеостазу в організмі. Активація AMPK знижує швидкість ключових ферментів глюконеогенезу, таких як глюкозо-6-фосфатаза і фосфоенолпіруваткарбоксикіназа. Крім того, пригнічення ATP-цитратліази сприяє зниженню продукції глюкози шляхом зменшення доступності оксалоацетату для глюконеогенезу. Окрім впливу на метаболізм глюкози, AMPK інгібує ферменти, що обмежують швидкість синтезу ЖК і холестерину, а саме ACC і ГМГ-КоА-редуктазу відповідно. Отже, бемпедоєва кислота впливає на два різних шляхи зниження синтезу ЖК і холестерину в печінці. На додаток до метаболічної дії бемпедоєва кислота, завдяки її вираженим системним протизапальним ефектам, значно знижує вміст циркулюючого високочутливого С-реактивного протеїну (hs-CRP) in vivo. Додавання бемпедоєвої кислоти до дієти з високим вмістом жирів у мишей LDLR–/– (ЛПНЩ-рецептор, моделі для вивчення сімейної ГХС) зменшувало ступінь підвищення вмісту ліпідів у плазмі крові й тканинах, послаблювало експресію прозапальних генів, пригнічувало накопичення ефірів ХС у стінці аорти і, отже, сприяло запобіганню розвитку атеросклеротичних бляшок [28]. In vitro продемонстровано, що ETC-1002 регулює запальну відповідь активованих моноцитів шляхом активації протизапального шляху AMPK та інгібування прозапального шляху мітоген-активованої протеїнкінази, що призводить до зниження вивільнення прозапальних цитокінів і хемокінів. На мишачій моделі ожиріння та ДЛП, спричиненої дієтою з високим вмістом жиру, ETC-1002 відновлювала активність AMPK, зменшувала запалення і знижувала синтез інтерлейкіну (ІЛ)-6 у жировій тканині [29]. Крім того, пригнічення ATP-цитратліази бемпедоєвою кислотою зменшувало продукцію простагландину E2 і сприяло зменшенню запальної відповіді [30].

Генетична варіативність

У дослідженнях з використанням методу менделівської рандомізації генетичні варіанти, які імітують ефект інгібування ACLY, були пов’язані зі зниженням сироваткових біомаркерів серцево-судинного (СС) ризику, таких як ТГ і ХС ЛПНЩ, неалкогольною жировою хворобою печінки, ожирінням і ЦД 2-го типу [31–33]. Ці результати узгоджуються з відповідною міжіндивідуальною варіативністю експресії ATP-цитратліази, яка може впливати на активність процесів глюконеогенезу та ефективність бемпедоєвої кислоти [34].
B. Ference et al. (2016) використовували генетичні оцінки, що складаються з незалежно успадкованих варіантів генів, які кодують пропротеїнову конвертазу субтилізин/кексин типу 9 (PCSK9) і ГМГ-КоА-редуктазу (мішень статинів), як інструменти для випадкового розподілу 112 772 учасників із 14 проспективних когортних випробувань або досліджень «випадок — контроль» (14 120 осіб із СС подіями і 10 635 випадків ЦД). Мета — розподіл на групи відповідно до кількості успадкованих ними алелей, що знижують рівень ХС ЛПНЩ, для проведення порівняльного аналізу впливу зменшення ХС ЛПНЩ, опосередкованого варіантами PCSK9, ГМГ-КоА-редуктази або обох, на ризик СС подій і цукрового діабету. Встановлено, що варіанти PCSK9 і ГМГ-КоА-редуктази пов’язані з майже ідентичним захисним ефектом щодо ризику СС подій, а також ризику ЦД при зниженні рівня ХС ЛПНЩ на 0,26 ммоль/л. Підвищений ризик ЦД обмежувався особами з порушенням глікемії натще для обох показників і був нижчим за величиною, ніж захисний кардіопротекторний ефект. Поєднання ефектів варіантів PCSK9 і ГМГ-КоА-редуктази сприяло додатковому позитивному впливу на зменшення ризику СС подій і ЦД, причому їх ефекти були незалежними й адитивними [31]. Цей висновок було підтверджено в дослідженнях з використанням методу менделівської рандомізації, зокрема особи з мутаціями в генах, що кодують мішені ліпідознижувальних препаратів, мали нижчий рівень ХС ЛПНЩ і меншу ймовірність розвитку ССЗ. Отримані результати демонструють суттєвіше зниження СС ризику (50–55 %) на 1 ммоль/л зменшення ХС ЛПНЩ, що пов’язано із кумулятивним зниженням впливу ХС ЛПНЩ протягом усього життя [32]. Подальші дослідження цього ж автора були присвячені генетичній оцінці незалежно успадкованих варіантів у генах, які кодують ATP-цитратліазу (ACLY) і ГМГ-КоА-редуктазу (HMGCR). Мета роботи — створити імітаційну модель механізмів впливу інгібіторів ATP-цитратліази та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази і порівняти результати цих генетичних досліджень щодо рівнів ліпідів і ліпопротеїнів у плазмі крові та ризику серцево-судинних подій і онкологічних захворювань. Загалом у дослідження включено 654 783 учасники, у тому числі 105 429 — із серйозними серцево-судинними подіями. Встановлено, що ACLY і HMGCR пов’язані з подібними моделями змін рівнів ліпідів і ліпопротеїнів у плазмі та впливом на ризик серцево-судинних подій і зниження рівня ХС ЛПНЩ на 10 мг/дл. Отже, моделювання генетичних варіантів, які імітують дію інгібіторів ATP-цитратліази та інгібіторів статинів, продемонструвало, що останні знижують вміст ХС ЛПНЩ у плазмі крові за однаковим механізмом дії та асоціюються з подібним впливом на ризик ССЗ на одиницю зниження рівня ХС ЛПНЩ [32]. Отже, фармакогенетика інгібіторів ATP-цитратліази може бути потенційним сценарієм персоналізованої медицини.

Рандомізовані клінічні дослідження

Аналіз результатів рандомізованих клінічних досліджень (РКД) фази ІІ показує, що застосування бемпедоєвої кислоти у стандартній дозі 180 мг/добу пацієнтам з ГХС, які не переносять терапію статинами, сприяє зниженню рівня ХС ЛПНЩ ≈ на 30 % [16, 17]. Ефект бемпедоєвої кислоти на зменшення концентрації ХС ЛПНЩ, як правило, більш виражений у хворих на ЦД 2-го типу [15]. Ефекти введення бемпедоєвої кислоти в комбінації з езетимібом, інгібітором кишкового всмоктування холестерину, є адитивними, що призводить до зниження ХС ЛПНЩ на 45 % [17]. Бемпедоєва кислота і статини діють на два різні ферменти одного шляху синтезу холестерину. Інгібування ATP-цитратліази бемпедоєвою кислотою знижує доступність попередника для ГМГ-КоА-редуктази і синтезу холестерину. Отже, ми не очікуємо адитивних ефектів комбінованої терапії двома препаратами. Насправді введення бемпедоєвої кислоти посилює дію високоінтенсивної терапії статинами на зниження рівня холестерину лише ≈ на 15 % порівняно з одним статином [19]. Комбінація бемпедоєвої кислоти 180 мг, езетимібу 10 мг і аторвастатину 20 мг у пацієнтів із ГХС знижувала рівень ХС ЛПНЩ ≈ на 60 % [35]. Адитивний ефект бемпедоєвої кислоти на зниження ХС ЛПНЩ також спостерігався в пацієнтів, які отримували терапію інгібітором PCSK9. Бемпедоєва кислота (180 мг один раз на день), додана до фонової терапії еволокумабом (420 мг один раз на місяць), значно знизила рівень ХС ЛПНЩ — ≈ на 30 % [21]. Відомо, що інгібітори синтезу ХС, такі як статини й бемпедоєва кислота, спричиняють збільшення експресії PCSK9, білка, який підвищує рівень циркулюючого ХС ЛПНЩ шляхом посилення деградації ХС ЛПНЩ-рецепторів. У випадках комбінування бемпедоєвої кислоти, статинів і інгібіторів PCSK9 інгібування PCSK9 посилює вплив інгібіторів синтезу ХС на надмірну експресію ЛПНЩ-рецепторів, що призводить до синергічної дії щодо зниження ХС ЛПНЩ. На додаток до зниження ХС ЛПНЩ ефект інгібування синтезу ЖК призводить до зниження рівня вільних жирних кислот і ТГ у плазмі крові. Метааналіз РКД фази II і III підтвердив, що бемпедоєва кислота суттєво знижує рівень ТГ — на 15 % і ХС ЛПВЩ — на 6 % [36].
Із семи РКД фази III, які оцінювали ефективність і безпеку бемпедоєвої кислоти, чотири завершені й опубліковані: Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen (CLEAR) Harmony (NCT02666664), CLEAR Wisdom (NCT02991118), CLEAR Tranquillity (NCT03001076) і CLEAR Serenity (NCT02988115). Усі доступні дані досліджень демонструють значне зниження рівня ХС ЛПНЩ.
Метою багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження фази 3 CLEAR Tranquility (2018) було оцінити ефективність і безпеку бемпедоєвої кислоти при комбінуванні з основною ліпідознижувальною терапією у 269 пацієнтів з непереносимістю статинів в анамнезі та рівнем ХС ЛПНЩ ≥ 100 мг/дл (≥ 2,6 ммоль/л). Після 4-тижневого періоду призначення езетимібу в дозі 10 мг/добу пацієнти були рандомізовані 2 : 1 для лікування бемпедоєвою кислотою в дозі 180 мг/добу або плацебо в поєднанні з 10 мг/добу езетимібу протягом 12 тижнів. Первинна кінцева точка — відсоткова зміна ХС ЛПНЩ від вихідного рівня до 12-го тижня, а вторинна — зміни вмісту ліпідів, ліпопротеїнів і біомаркерів. Продемонстровано, що комбінування бемпедоєвої кислоти з езетимібом сприяло значному зниженню рівня ХС ЛПНЩ (> 28,5 %), холестерину ліпопротеїнів невисокої щільності (ХС не-ЛПВЩ) (–23,6 %), загального холестерину (ЗХС) (–18,0 %), аполіпопротеїну В (апо-В) (–19,3 %) і hs-CRP (–31,0 %) порівняно з плацебо. Бемпедоєва кислота добре переносилася, частота побічних ефектів, пов’язаних з лікуванням, а також припиненням лікування була подібною в групах бемпедоєвої кислоти та плацебо. Отже, як вважають автори, бемпедоєва кислота може бути терапевтичним варіантом, який доповнює езетиміб у пацієнтів з непереносимістю статинів і необхідністю додаткового зниження рівня ХС ЛПНЩ [4, 37].
CLEAR Harmony Clinical Trial (2019) присвячене визначенню ефективності бемпедоєвої кислоти у 2230 пацієнтів з АССЗ і/або гетерозиготною сімейною ГХС. Основні критерії включення: рівень ХС ЛПНЩ ≥ 70 м/дл (≥ 1,8 ммоль/л) на фоні максимально переносимої терапії статинами з додатковою ліпідознижувальною терапією або без неї. Первинна кінцева точка — безпека, а основна вторинна (основна кінцева точка ефективності) — відсоткові зміни рівня ХС ЛПНЩ на 12-му з 52 тижнів. На 12-му тижні бемпедоєва кислота статистично значуще знизила середній рівень ХС ЛПНЩ на 16,5 % від початкового. Отже, у цьому 52-тижневому РКД встановлено, що призначення бемпедоєвої кислоти, доданої до максимально переносимої терапії статинами, не призвело до більш високої частоти загальних побічних ефектів, ніж плацебо, і сприяло значному, статистично значущому зниженню рівня ХС ЛПНЩ [38].
Мета CLEAR Wisdom Randomized Clinical Trial (2019) — оцінка ефективності бемпедоєвої кислоти порівняно з плацебо в пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком, які отримували максимально переносиму гіполіпідемічну терапію. Загалом рандомізовано 779 пацієнтів з АССЗ і/або гетерозиготною сімейною ГХС і рівнем ХС ЛПНЩ ≥ 70 мг/дл (1,8 ммоль/л), які знаходились на максимально переносимій ліпідознижувальній терапії. Хворих рандомізували 2 : 1 для лікування бемпедоєвою кислотою (180 мг) або плацебо один раз на добу протягом 52 тижнів. Первинна кінцева точка — відсоткова зміна рівня ХС ЛПНЩ на 12-му тижні від вихідного рівня, а вторинна — зміни вмісту ліпідів, ліпопротеїнів і біомаркерів. Результати, отримані на 12-му тижні лікування, продемонстрували, що бемпедоєва кислота значно більше знижувала рівень ХС ЛПНЩ (різниця –17,4 %; 95% довірчий інтервал (СІ) від –21,0 до –13,9 %; р < 0,001), ХС не-ЛПВЩ (р < 0,001), ЗХС (р < 0,001), апо-В (р < 0,001) і hs-CRP (р = 0,04) [39].
У CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic acid, an ACL-Inhibiting Regimen) Serenity study — подвійному сліпому плацебо-контрольованому РКД фази III рандомізовано 345 пацієнтів із ГХС і непереносимістю принаймні двох статинів. Бемпедоєва кислота 180 мг або плацебо призначались один раз на день протягом 24 тижнів. Первинна кінцева точка — середня відсоткова зміна ХС ЛПНЩ від вихідного рівня до 12-го тижня. Встановлено, що лікування бемпедоєвою кислотою порівняно з плацебо суттєво знизило рівень ХС ЛПНЩ (–21,4 %; 95% СІ від –25,1 до –17,7 %, р < 0,001); ХС не-ЛПВЩ (–17,9 %), ЗХС (–14,8 %), апо-В (–15,0 %) і hs-CRP (–14,8 %). Бемпедоєва кислота була безпечною та добре переносилася, зокрема, міалгія спостерігалася лише в 4,7 і 7,2 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту або плацебо відповідно. Автори вважають, що бемпедоєва кислота є безпечним і ефективним терапевтичним варіантом для зниження ліпідів у пацієнтів з непереносимістю статинів [40].
H. Bays et al. (2020) проаналізували результати чотирьох рандомізованих плацебо-контрольованих подвійних сліпих клінічних досліджень фази III у пацієнтів з ГХС, які на тлі використання максимально переносимої ліпідознижувальної терапії потребували додаткового зниження ХС ЛПНЩ. Хворі отримували 180 мг бемпедоєвої кислоти (n = 2424) або плацебо (n = 1197) один раз на день протягом 12–52 тижнів. Мета дослідження: описати профіль безпеки бемпедоєвої кислоти, зокрема побічних явищ і клінічних лабораторних тестів. Продемонстровано, що призначення бемпедоєвої кислоти супроводжувалось розвитком випадків міалгії та м’язової слабкості, частота яких була порівнянна з плацебо. Використання ЛЗ асоціювалось з незначним підвищенням азоту сечовини, креатиніну та сечової кислоти і зниженням гемоглобіну в крові на 4-му тижні лікування, які були стабільними протягом тривалого часу й оборотними після припинення вживання препарату. Автори констатують, що бемпедоєва кислота загалом є безпечною і добре переноситься пацієнтами з ГХС, яким потрібна додаткова ліпідознижувальна терапія [41]. Комбінацію з фіксованою дозою (КФД) бемпедоєвої кислоти та езетимібу (180 і 10 мг відповідно) порівнювали з ефективністю бемпедоєвої кислоти, езетимібу або плацебо в пацієнтів з високим СС ризиком і ГХС (ХС ЛПНЩ — 149,8 мг/дл, незважаючи на використання максимально переносимої терапії статинами) [4, 42]. На 12-му тижні КФД «бемпедоєва кислота + езетиміб» були більш ефективними в зниженні рівня ХС ЛПНЩ, ніж монотерапія, причому в більшого відсотка пацієнтів рівень ХС ЛПНЩ був нижчим за 70 мг/дл. КФД сприяла зниженню рівня hs-CRP (–35,1 % порівняно з –8,2 % у групі езетимібу). У той же час жодної різниці не спостерігалося, якщо порівнювати лише бемпедоєву кислоту (–35,1 % проти –31,9 % відповідно). Ця КФД також мала сприятливий профіль безпеки при додаванні до фонової терапії статинами [4]. Отже, на підставі наявних і очікуваних результатів РКД застосування бемпедоєвої кислоти є більш ефективним для лікування ГХС як окремо, так і в комбінації з езетимібом [43].
A. Cicero et al. (2020) провели систематичний огляд і метааналіз фази ІІ і ІІІ десяти РДК щодо оцінки впливу бемпедоєвої кислоти на вміст ліпідів і hs-CRP у плазмі крові людини та безпеки її використання в лікуванні гіперхолестеринемії. Встановлено, що призначення бемпедоєвої кислоти значно знижувало рівень ЗХС, ХС не-ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ (середня різниця (MD) –22,94 %; 95% CI від –26,63 до –19,25 %; p < 0,001), часточок ЛПНЩ, апо-В, ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), часточок ЛПВЩ і hs-CRP. У той же час використання бемпедоєвої кислоти не мало істотного впливу на рівень ТГ, часточок ліпопротеїнів дуже низької щільності та аполіпопротеїну A-1 [36, 44]. Проаналізовано фактичні дані щодо динаміки відсоткової зміни вмісту ХС ЛПНЩ від базового рівня до відповідних кінцевих точок дослідження дев’яти РКД за участю 3957 пацієнтів [15, 17, 37–41]. Об’єднані результати показали, що використання бемпедоєвої кислоти сприяло зниженню рівня ХС ЛПНЩ порівняно з плацебо із середньою різницею 22,9 % (95% СІ від –27,35 до –18,47 %); індекс кількісної оцінки ступеня гетерогенності в метааналізі (тест неоднорідності) I2 дорівнював 99 %. У семи дослідженнях, які включали 3555 учасників, повідомлялось про відсоткові зміни показників концентрації hs-CRP. Об’єднані результати виявили, що бемпедоєва кислота знижувала рівень hs-CRP порівняно з плацебо із середньою різницею 24,70 % (95% СІ від –32,10 до –17,30 %); I2 = 53 %) [46]. Аналіз результатів даних щодо серйозних несприятливих серцево-судинних подій (MACE) у 3008 учасників РКД, зокрема зведений підрахунок випадків смерті внаслідок ССЗ, гострого коронарного синдрому (ГКС), нефатального інсульту, госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії та коронарної реваскуляризації, виявив, що застосування бемпедоєвої кислоти асоціювалося зі зниженням загального СС ризику (коефіцієнт ризику (RR) 0,75; 95% СІ 0,56–0,99; I2 = 0 %) [39, 44, 45].

Бемпедоєва кислота і цукровий діабет

Метааналіз РКД показав значно нижчу частоту появи або загострення ЦД 2-го типу при застосуванні бемпедоєвої кислоти (RR 0,68; p = 0,02) [46–48]. L. Leiter et al. (2022) провели аналіз результатів чотирьох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих досліджень впливу бемпедоєвої кислоти на показники глікемії та ліпідів у пацієнтів з ГХС, які отримували статини з максимальною переносимістю. Хворі (n = 3621) були рандомізовані 2 : 1 для перорального прийому бемпедоєвої кислоти 180 мг або плацебо один раз на добу протягом 12–52 тижнів з аналізом результатів за вихідним глікемічним статусом (ЦД, предіабет або нормоглікемія). Встановлено, що бемпедоєва кислота в пацієнтів із ЦД або предіабетом статистично значуще знижувала рівень HbA1c і не погіршувала вміст глюкози натще порівняно з плацебо. Використання бемпедоєвої кислоти, незалежно від початкового глікемічного статусу, сприяло суттєвому й стабільному зменшенню вмісту ХС ЛПНЩ. Крім того, не спостерігалось збільшення частоти нових випадків ЦД порівняно з плацебо протягом середнього періоду спостереження в один рік [49].
Результати одноцентрового подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження ефективності ETC-1002 у хворих із ЦД 2-го типу і підвищеним рівнем ХС ЛПНЩ продемонстрували, що призначення 80 мг ETC-1002 на добу протягом двох тижнів з подальшим вживанням 120 мг протягом двох тижнів сприяло статистично значущому зменшенню рівня ХС ЛПНЩ на 43,0 ± 2,6 %, ХС не-ЛПВЩ, ЗХС і вмісту hs-CRP. Крім того, жодних клінічно значущих результатів, пов’язаних з безпекою лікування, не спостерігалося [14]. Результати CLEAR Wisdom показали, що у хворих на ЦД, які отримували бемпедоєву кислоту, рівень HbA1c знизився на 0,08 % від вихідного, а у когорті плацебо, навпаки, підвищився на 0,13 % [39].
Аналіз результатів чотирьох РКД [39, 40, 42, 45] –виявив задокументовану 161 подію щодо нових випадків ЦД або декомпенсації захворювання (92/2424 (3,7 %) для бемпедоєвої кислоти та 69/1197 (5,7 %) для плацебо). Однак в цілому застосування бемпедоєвої кислоти асоціювалося зі зниженням частоти нових випадків ЦД або загострення його перебігу (RR = 0,65; 95% СІ 0,44–0,96; І2 = 23 %) [46]. Результати доклінічних, клінічних [40, 45] і менделівських рандомізованих досліджень [32] свідчать, що пригнічення АТР-цитратліази не впливає негативно на контроль глікемії та може сприяти зменшенню ризику розвитку цукрового діабету. A. Leiter et al. (2022) повідомляють, що лікування бемпедоєвою кислотою не супроводжувалось негативним впливом на контроль глікемії в пацієнтів із ЦД, а також збільшенням ризику цукрового діабету. У хворих на ЦД і предіабет, яким призначали бемпедоєву кислоту, спостерігалося статистично значуще, однак помірне зниження рівня HbA1c і маси тіла порівняно з плацебо. Крім того, при предіабеті, на фоні терапії бемпедоєвою кислотою, зареєстровано незначне зниження ризику нових випадків ЦД порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо [49]. Ці дані узгоджуються з результатами одноцентрового плацебо-контрольованого подвійно сліпого клінічного дослідження фази ІІ, проведеного M. Gutierrez et al. (2014). Продемонстровано, що лікування ETC-1002 не привело до погіршення стану глікемічного контролю. Незначне зниження всіх попередньо визначених глікемічних маркерів спостерігалося на 29-й день при лікуванні ETC-1002 порівняно з плацебо. Ці глікемічні маркери включали визначення динаміки концентрації глюкози (середня зміна порівняно з плацебо –8,5 мг/дл), інсуліну й фруктозаміну натще; 15-годинного середньозваженого рівня глюкози (–14,3 мг/дл) і площі ранкової постпрандіальної глюкози в плазмі крові під кривою «концентрація — час» (AUC0–4 год) після проведення стандартизованого перорального глюкозотолерантного тесту (–79,2 мг × год/дл). Оцінка результатів безперервного 24-годинного моніторингу глюкози виявила незначну тенденцію до покращення глікемічного контролю, особливо пов’язану зі зниженням піків після прийому їжі порівняно з плацебо [15]. Це узгоджується також з результатами метааналізу 10 РКД, який показав, що бемпедоєва кислота сприяє зниженню ризику виникнення і/або не асоціюється з погіршенням перебігу цукрового діабету [44].
У CLEAR Harmony продемонстровано, що частота вперше задокументованого ЦД або його декомпенсації була нижчою в групі лікування порівняно з плацебо (3,3 % проти 5,4 %) [45]. У CLEAR Tranquillity нові випадки ЦД зареєстровано у 2,3 % пацієнтів групи плацебо порівняно з 1,1 % хворих, які отримували бемпедоєву кислоту [42]. Подібним чином CLEAR Serenity продемонструвало, що вперше діагностований ЦД або декомпенсація захворювання зустрічались рідше в групі лікування бемпедоєвою кислотою (2,1 %) порівняно з плацебо (4,5 %) [40]. Метааналіз, проведений X. Wang et al. (2020), об’єднав результати повідомлень про випадки вперше виявленого ЦД і/або декомпенсації ЦД у цих чотирьох дослідженнях. Зокрема, повідомлялось про 3,7 % випадків для бемпедоєвої кислоти і 5,7 % — для плацебо. Зниження ризику маніфестації і/або декомпенсації ЦД для бемпедоєвої кислоти становило 0,65 (95% СІ 0,44–0,96; І2 = 23 %) [46].

Безпека бемпедоєвої кислоти

Результати РКД свідчать, що бемпедоєва кислота добре переноситься [44]. Найбільш поширені побічні ефекти включали подагру, інфекції сечовивідних шляхів, назофарингіт і гіперурикемію [39, 40, 42, 45]. Призначення бемпедоєвої кислоти супроводжувалось підвищенням рівня сечової кислоти, однак не сприяло зниженню швидкості клубочкової фільтрації. Використання бемпедоєвої кислоти не асоціювалось зі збільшенням частоти будь-яких побічних явищ, MACE або небажаних явищ, пов’язаних з м’язами. Крім того, призначення бемпедоєвої кислоти не супроводжувалось підвищенням рівня креатиніну в крові, розвитком подагри, нейрокогнітивними розладами, частотою збільшення печінкових ферментів > 3 × верхню межу норми (ULN) або креатинкінази > 5 × ULN [46].

Висновки

На додаток до бемпедоєвої кислоти [50, 51] існує багато нових ЛЗ, які продемонстрували здатність зменшувати рівень ХС ЛПНЩ або додатково знижувати ризик MACE у хворих на ЦД і пацієнтів без цукрового діабету [52–54]. Ці ЛЗ мають різноманітні механізми дії, і до них слід віднести інгібітори PCSK9 [38, 55], інгібітори рецептора, що активується проліфераторами пероксисом [57], та інгібітори ІЛ-1β [58]. Багато нових терапевтичних засобів проходять клінічну оцінку, і деякі з них уже схвалено FDA. Використання нестатинової терапії для первинної профілактики ДЛП у субпопуляціях пацієнтів з непереносимістю статинів залишається особливо актуальним, тому клініцистам слід звертатися до існуючих рекомендацій з метою початкового фармакотерапевтичного вибору для хворих з гіперліпопротеїнеміями [46]. Рекомендації з оцінки технологій Національного інституту здоров’я та догляду (NICE) (Велика Британія) [TA694], опубліковані у 2021 році, говорять про доцільність використання бемпедоєвої кислоти з езетимібом як варіант лікування первинної ГХС або змішаної ДЛП у випадках, коли статини не переносяться або протипоказані; при неадекватності контролю ХС ЛПНЩ лише за допомогою езетимібу.
Крім того, для підтвердження отриманих результатів необхідні такі РКД, як Cholesterol Lowering via Bempedoic acid, an ACL-Inhibiting Regimen (CLEAR) Outcomes trial (NCT02993406), з більшою кількістю пацієнтів і більш тривалим спостереженням. Метою CLEAR Outcomes Trial було визначити ефективність лікування бемпедоєвою кислотою (Nexletol®) порівняно з плацебо у зменшенні ризику MACE у пацієнтів із ССЗ або високим ризиком ССЗ і непереносимістю статинів і рівнем ХС ЛПНЩ ≥ 100 мг/дл (≥ 2,6 ммоль/л). CLEAR Outcomes включало понад 14 000 пацієнтів у понад 1200 дослідницьких центрах у 32 країнах. Основна кінцева точка випробування: смерть, пов’язана із ССЗ, нефатальний ГКС, нелетальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії (MACE-4). Мінімальна тривалість лікування становила 36 міс., а прогнозована середня загальна експозиція лікування — 42 міс. Компанія Esperion повідомила, що дослідження CLEAR Outcomes досягло своєї основної кінцевої точки, продемонструвавши статистично значуще зниження ризику MACE-4 у пацієнтів, які отримували 180 мг Nexletol® на день порівняно з плацебо [59, 60].
У березні 2023 року професор Steven Nissen et al. на засіданні конгресу Американського коледжу кардіології (American College of Cardiology (ACC)) подали основні результати CLEAR Outcomes trial і одночасно опублікували статтю в The New England Journal of Medicine [61].
Основні результати CLEAR Outcomes trial:
— шестимісячне призначення бемпедоєвої кислоти сприяло зменшенню ХС ЛПНЩ на 21,7 % і hs-CRP — на 22,2 %. У пацієнтів, які отримували плацебо протягом шести місяців, спостерігалося зниження ХС ЛПНЩ лише на 0,6 % і підвищення hs-CRP на 2,2 %;
— бемпедоєва кислота сприяла зменшенню показників первинної кінцевої точки MACE-4 на 13 % (HR = 0,87; 95% СІ 0,79–0,96; р = 0,004; абсолютне зниження ризику (ARR) 1,6 %), кількості пацієнтів, які потребують лікування (NNT);
— спостерігалось також зниження параметрів перших трьох вторинних кінцевих точок: –15 % MACE-3 (HR = 0,85; 95% СІ 0,76–0,96; р = 0,006; ARR = 1,3 %), –23 % летального або нефатального ГКС (HR = 0,77; 95% СІ 0,66–0,91; р = 0,002; ARR = 1,1 %) і –19 % необхідності проведення коронарної реваскуляризації (HR = 0,81; 95% СІ 0,72–0,92; р = 0,001; ARR = 1,4 %);
— не спостерігалось істотної різниці між показниками вторинних кінцевих точок летального або нефатального інсульту, серцево-судинної смерті та смерті від усіх причин у пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту й плацебо;
— не виявлено суттєвих відмінностей у загальній частоті побічних явищ, серйозних побічних явищ і небажаних явищ, які призвели до припинення прийому препарату;
— однак частота подагри (3,1 % проти 2,1 %), жовчнокам’яної хвороби (2,2 % проти 1,2%), ниркової недостатності (11,5 % проти 8,6 %), підвищення рівня печінкових ферментів (4,5 % проти 3,0 %) і гіперурикемії (10,9 % проти 5,6 %) були вищими в пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, порівняно з групою плацебо.
CLEAR Outcomes trial продемонструвало, що в пацієнтів із непереносимістю статинів, які проходили первинну й вторинну профілактику, бемпедоєва кислота знижувала ризик первинної комбінованої кінцевої точки нефатального ГКС, нефатального інсульту, коронарної реваскуляризації або серцево-судинної смерті.
Отже, бемпедоєва кислота стає першим інгібітором АТР-цитратліази, який демонструє клінічно значущі результати в пацієнтів з непереносимістю статинів або хворих з діагностованими атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Інформація про фінансування. Фінансуючі організації не відігравали жодної ролі при написанні статті або прийнятті рішення подати звіт для публікації.
Участь авторів у підготовці статті. В.О. Сергієнко — концепція та дизайн, написання тексту, редагування; О.О. Сергієнко — концепція та дизайн, аналіз літератури, написання тексту, редагування.
 
Отримано/Received 07.02.2023
Рецензовано/Revised 30.03.2023
Прийнято до друку/Accepted 03.04.2023

Список литературы

  1. Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M., Carballo D., Koskinas K.C., Bäck M., Benetos A. et al.; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur. Heart J. 2021. Sep 7. 42(34). 3227-3337. doi: 10.1093/eurheartj/ehab484.
  2. Pearson G.J., Thanassoulis G., Anderson T.J., Barry A.R., Couture P., Dayan N., Francis G.A. et al. 2021 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in Adults. Can. J. Cardiol. 2021. Aug. 37(8). 1129-1150. doi: 10.1016/j.cjca.2021.03.016.
  3. Joseph J.J., Deedwania P., Acharya T., Aguilar D., Bhatt D.L., Chyun D.A., Di Palo K.E. et al.; American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Counсil on Clinical Cardiology; and Council on Hypertension. Comprehensive Mana–gement of Cardiovascular Risk Factors for Adults With Type 2 Diabetes: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2022. Mar. 145(9). e722-e759. doi: 10.1161/ CIR.0000000000001040.
  4. Ballantyne C.M., Laufs U., Ray K.K., Leiter L.A., Bays H.E., Goldberg A.C. et al. Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy. Eur. J. Prev. Cardiol. 2020. Apr. 27(6). 593-603. doi: 10.1177/2047487319864671.
  5. ElSayed N.A., Aleppo G., Aroda V.R., Bannuru R.R., Brown F.M., Bruemmer D., Collins B.S. et al., on behalf of the American Diabetes Association. 10. Cardiovascular Disease and Risk Mana–gement: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care. 2023. Jan 1. 46 (Suppl. 1). S158-S190. doi: 10.2337/dc23-S010.
  6. Serhiyenko V.A., Serhiyenko A.A. Diabetic cardiac autonomic neuropathy. In: Saldaña J.R., ed. Diabetes Textbook: Clinical Principles, Patient Management and Public Health Issues. Basel: Springer, Cham. Springer Nature Switzerland AG. 2019. 825-850. https://doi.org/10.1007/978-3-030-11815-0_53.
  7. Di Minno A., Lupoli R., Calcaterra I., Poggio P., Forte F., Spadarella G., Ambrosino P. et al. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J. Am. Heart Assoc. 2020. Aug 4. 9(15). e016262. doi: 10.1161/JAHA.119.016262.
  8. Govindaraju A., Sabarathinam S. Bempedoic acid: A nonstatin drug for the management of hypercholesterolemia. Health Sci. Rep. 2021. Nov 9. 4(4). e431. doi: 10.1002/hsr2.431.
  9. Bardolia C., Amin N.S., Turgeon J. Emerging Non-statin Treatment Options for Lowering Low-Density Lipoprotein Cholesterol. Front. Cardiovasc. Med. 2021. Nov 17. 8. 789931. doi: 10.3389/fcvm.2021.
  10. Ziegler D., Porta M., Papanas N., Mota M., Jermendy G., Beltramo E., Mazzeo A. et al. The role of biofactors in diabetic microvascular complications. Curr. Diabetes Rev. 2022. 18(4). e250821195830. doi: 10.2174/1871527320666210825112240.
  11. Dai L., Zuo Y., You Q., Zeng H., Cao S. Efficacy and safety of bempedoic acid in patients with hypercholesterolemia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur. J. Prev. Cardiol. 2021. Jul 23. 28(8). 825-833. doi: 10.1177/2047487320930585.
  12. Tummala R., Gupta M., Devanabanda A.R., Bandyopadhyay D., Aronow W.S., Ray K.K. et al. Bempedoic acid and its role in contemporary management of hyperlipidemia in atherosclerosis. Ann. Med. 2022. Dec. 54(1). 1287-1296. doi: 10.1080/07853890.2022.2059559.
  13. Santangelo G., Moscardelli S., Simeoli P.S., Guazzi M., Faggiano P. Management of Dyslipidemia in Secondary Prevention of Cardiovascular Disease: The Gap between Theory and Practice. J. Clin. Med. 2022. Aug 8. 11(15). 4608. doi: 10.3390/jcm11154608.
  14. Serhiyenko V., Serhiyenko A. Ezetimibe and diabetes mellitus: A new strategy for lowering cholesterol. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2022. 18(5). 302-314. doi:10.22141/2224-0721.18.5.2022.1190.
  15. Gutierrez M.J., Rosenberg N.L., Macdougall D.E., Hanselman J.C., Margulies J.R., Strange P., Milad M.A. et al. Efficacy and safety of ETC-1002, a novel investigational low-density lipoprotein-cholesterol-lowering therapy for the treatment of patients with hypercholesterolemia and type 2 diabetes mellitus. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014. Mar. 34(3). 676-683. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.302677.
  16. Thompson P.D., Rubino J., Janik M.J., MacDougall D.E., McBride S.J., Margulies J.R., Newton R.S. Use of ETC-1002 to treat hypercholesterolemia in patients with statin intolerance. J. Clin. Lipidol. 2015. May-Jun. 9(3). 295-304. doi: 10.1016/j.jacl.2015.03.003.
  17. Thompson P.D., MacDougall D.E., Newton R.S., Margulies J.R., Hanselman J.C., Orloff D.G., McKenney J.M. et al. Treatment with ETC-1002 alone and in combination with ezetimibe lowers LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients with or without statin intolerance. J. Clin. Lipidol. 2016. May-Jun. 10(3). 556-567. doi: 10.1016/j.jacl.2015.12.025.
  18. Authors/Task Force Members, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), ESC National Cardiac Societies. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2019. 290. 140-205. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.08.014.
  19. Lalwani N.D., Hanselman J.C., MacDougall D.E., Sterling L.R., Cramer C.T. Complementary low-density lipoprotein-cholesterol lowering and pharmacokinetics of adding bempedoic acid (ETC-1002) to high-dose atorvastatin background therapy in hypercholesterolemic patients: a randomized placebo-controlled trial. J. Clin. Lipidol. 2019. 13(4). 568-579. doi: 10.1016/j.jacl.2019.05.003.
  20. Mach F., Baigent C., Catapano A.L., Koskinas K.C., Casula M., Badimon L., Chapman M.J. et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur. Heart J. 2020. Jan 1. 41(1). 111-188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455. 
  21. Rubino J., MacDougall D.E., Sterling L.R., Hanselman J.C., Nicholls S.J. Combination of bempedoic acid, ezetimibe, and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: A randomized clinical trial. Atherosclerosis. 2021. Mar. 320. 122-128. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.12.023.
  22. Biolo G., Vinci P., Mangogna A., Landolfo M., Schinca–riol P., Fiotti N., Mearelli F. et al. Mechanism of action and therapeutic use of bempedoic acid in atherosclerosis and metabolic syndrome. Front. Cardiovasc. Med. 2022. Oct 28. 9. 1028355. doi: 10.3389/fcvm.2022.1028355.
  23. Markham A. Bempedoic Acid: First Approval. Drugs. 2020 May. 80(7). 747-753. doi: 10.1007/s40265-020-01308-w.
  24. Alam U., Al-Bazz D.Y., Soran H. Bempedoic Acid: The New Kid on the Block for the Treatment of Dyslipidemia and LDL Cholesterol: A Narrative Review. Diabetes Ther. 2021. Jul. 12(7). 1779-1789. doi: 10.1007/s13300-021-01070-6.
  25. Pinkosky S.L., Filippov S., Srivastava R.A., Hanselman J.C., Bradshaw C.D., Hurley T.R., Cramer C.T. et al. AMP-activated protein kinase and ATP-citrate lyase are two distinct molecular targets for ETC-1002, a novel small molecule regulator of lipid and carbohydrate metabolism. J. Lipid Res. 2013. Jan. 54(1). 134-151. doi: 10.1194/jlr.M030528.
  26. Pinkosky S.L., Newton R.S., Day E.A., Ford R.J., Lhotak S., Austin R.C., Birch C.M. et al. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nat. Commun. 2016. Nov 28. 7. 13457. doi: 10.1038/ncomms13457.
  27. Burke A.C., Telford D.E., Huff M.W. Bempedoic acid: effects on lipoprotein metabolism and atherosclerosis. Curr. Opin. Lipidol. 2019. Feb. 30(1). 1-9. doi: 10.1097/MOL.0000000000000565.
  28. Samsoondar J.P., Burke A.C., Sutherland B.G., Telford D.E., Sawyez C.G., Edwards J.Y., Pinkosky S.L. et al. Prevention of Diet-Induced Metabolic Dysregulation, Inflammation, and Atherosclerosis in Ldlr-/- Mice by Treatment With the ATP-Citrate Lyase Inhibitor Bempedoic Acid. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017. Apr. 37(4). 647-656. doi: 10.1161/ATVBAHA.116.308963.
  29. Filippov S., Pinkosky S.L., Lister R.J., Pawloski C., Hanselman J.C., Cramer C.T., Srivastava R.A.K. et al. ETC-1002 regulates immune response, leukocyte homing, and adipose tissue inflammation via LKB1-dependent activation of macrophage AMPK. J. Lipid Res. 2013. Aug. 54(8). 2095-2108. doi: 10.1194/jlr.M035212.
  30. Verberk S.G.S., Kuiper K.L., Lauterbach M.A., Latz E., Van den Bossche J. The multifaceted therapeutic value of targeting ATP-citrate lyase in atherosclerosis. Trends Mol. Med. 2021. Dec. 27(12). 1095-1105. doi: 10.1016/j.molmed.2021.09.004.
  31. Ference B.A., Robinson J.G., Brook R.D., Catapano A.L., Chapman M.J., Neff D.R. et al. Variation in PCSK9 and HMGCR and Risk of Cardiovascular Disease and Diabetes. N. Engl. J. Med. 2016. Dec 1. 375(22). 2144-2153. doi: 10.1056/NEJMoa1604304.
  32. Ference B.A., Ray K.K., Catapano A.L., Ference T.B., Burgess S., Neff D.R. et al. Mendelian Randomization Study of ACLY and Cardiovascular Disease. N. Engl. J. Med. 2019. Mar 14. 380(11). 1033-1042. doi: 10.1056/NEJMoa1806747.
  33. Morrow M.R., Batchuluun B., Wu J., Ahmadi E., Le–roux J.M., Mohammadi-Shemirani P., Desjardins E.M. et al. Inhibition of ATP-citrate lyase improves NASH, liver fibrosis, and dyslipidemia. Cell Metab. 2022. Jun 7. 34(6). 919-936.e8. doi: 10.1016/j.cmet.2022.05.004.
  34. Bouchard-Mercier A., Rudkowska I., Lemieux S., Couture P., Vohl M.C. Polymorphisms, de novo lipogenesis, and plasma triglyceride response following fish oil supplementation. J. Lipid Res. 2013. Oct. 54(10). 2866-2873. doi: 10.1194/jlr.M041590.
  35. Rubino J., MacDougall D.E., Sterling L.R., Kelly S.E., Mc–Kenney J.M., Lalwani N.D. Lipid lowering with bempedoic acid added to a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor therapy: A randomized, controlled trial. J. Clin. Lipidol. 2021. Jul-Aug. 5(4). 593-601. doi: 10.1016/j.jacl.2021.05.002.
  36. Cicero A.F.G., Fogacci F., Hernandez A.V., Banach M.; Lipid and Blood Pressure Meta-Analysis Collaboration (LBPMC) Group and the International Lipid Expert Panel (ILEP). Efficacy and safety of bempedoic acid for the treatment of hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2020. 17(7). e1003121. doi: 10.1371/journal.pmed.1003121.
  37. Ballantyne C.M., McKenney J.M., MacDougall D.E., Margulies J.R., Robinson P.L., Hanselman J.C., Lalwani N.D. Effect of ETC-1002 on Serum Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Hypercholesterolemic Patients Receiving Statin Therapy. Am. J. Cardiol. 2016. Jun 15. 117(12). 1928-1933. doi: 10.1016/j.amjcard.2016.03.043.
  38. Ray K.K., Del Prato S., Müller-Wieland D., Cariou B., Colhoun H.M., Tinahones F.J., Domenger C. et al. Alirocumab therapy in individuals with type 2 diabetes mellitus and atherosclerotic cardiovascular disease: analysis of the ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA and DM-INSULIN studies. Cardiovasc. Diabetol. 2019. Nov 9. 18(1). 149. doi: 10.1186/s12933-019-0951-9.
  39. Goldberg A.C., Leiter L.A., Stroes E.S.G., Baum S.J., Hanselman J.C., Bloedon L.T., Lalwani N.D. et al. Effect of Bempedoic Acid vs Placebo Added to Maximally Tolerated Statins on Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients at High Risk for Cardiovascular Disease: The CLEAR Wisdom Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Nov 12. 322(18). 1780-1788. doi: 10.1001/jama.2019.16585.
  40. Laufs U., Banach M., Mancini G.B.J., Gaudet D., Bloedon L.T., Sterling L.R., Kelly S. et al. ESG. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia and Statin Intolerance. J. Am. Heart Assoc. 2019. Apr 2. 8(7). e011662. doi: 10.1161/JAHA.118.011662.
  41. Bays H.E., Banach M., Catapano A.L., Duell P.B., Gotto A.M. Jr., Laufs U., Leiter L.A. et al. Bempedoic acid safety analysis: Pooled data from four phase 3 clinical trials. J. Clin. Lipidol. 2020. Sep-Oct. 14(5). 649-659. doi: 10.1016/j.jacl.2020.08.009.
  42. Ballantyne C.M., Banach M., Mancini G.B.J., Lepor N.E., Hanselman J.C., Zhao X., Leiter L.A. Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis. 2018. Oct. 277. 195-203. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.002.
  43. Pirillo A., Catapano A.L. New insights into the role of bempedoic acid and ezetimibe in the treatment of hypercholesterolemia. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2022. Apr 1. 29(2). 161-166. doi: 10.1097/MED.0000000000000706.
  44. Cicero A.F.G., Pontremoli R., Fogacci F., Viazzi F., Borghi C. Effect of Bempedoic Acid on Serum Uric Acid and Related Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis of the available Phase 2 and Phase 3 Clinical Studies. Drug Saf. 2020. Aug. 43(8). 727-736. doi: 10.1007/s40264-020-00931-6.
  45. Ray K.K., Bays H.E., Catapano A.L., Lalwani N.D., Bloedon L.T., Sterling L.R. et al.; CLEAR Harmony Trial. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. N. Engl. J. Med. 2019. Mar 14. 380(11). 1022-1032. doi: 10.1056/NEJMoa1803917.
  46. Wang X., Zhang Y., Tan H., Wang P., Zha X., Chong W. et al. Efficacy and safety of bempedoic acid for prevention of cardiovascular events and diabetes: a systematic review and meta-analysis. Cardiovasc. Diabetol. 2020. Aug 12. 19(1). 128. doi: 10.1186/s12933-020-01101-9.
  47. Lin Y., Parco C., Karathanos A., Krieger T., Schulze V., Chernyak N., Icks A. et al. Clinical efficacy and safety outcomes of bempedoic acid for LDL-C lowering therapy in patients at high cardiovascular risk: a systematic review and meta-analysis. B.M.J. Open. 2022. Feb 24. 12(2). e048893. doi: 10.1136/bmjopen-2021-048893.
  48. Masson W., Barbagelata L., Lobo M., Nogueira J.P. Bempedoic acid in patients with type 2 diabetes. Rev. Clin. Esp. (Barc.). 2022. Apr. 222(4). 251-253. doi: 10.1016/j.rceng.2021.11.003.
  49. Leiter L.A., Banach M., Catapano A.L., Duell P.B., Gotto A.M. Jr., Laufs U., Mancini G.B.J. et al. Bempedoic acid in patients with type 2 diabetes mellitus, prediabetes, and normoglycaemia: A post hoc analysis of efficacy and glycaemic control using pooled data from phase 3 clinical trials. Diabetes Obes. Metab. 2022. May. 24(5). 868-880. doi: 10.1111/dom.14645.
  50. Honigberg M.C., Natarajan P. Bempedoic Acid for Lowering LDL Cholesterol. JAMA. 2019. Nov 12. 322(18). 1769-1771. doi: 10.1001/jama.2019.16598.
  51. Ruscica M., Banach M., Sahebkar A., Corsini A., Sirtori C.R. ETC-1002 (Bempedoic acid) for the management of hyperlipidemia: from preclinical studies to phase 3 trials. Expert. Opin. Pharmacother. 2019. May. 20(7). 791-803. doi: 10.1080/14656566.2019.1583209.
  52. Koval S.M., Yushko K.O., Snihurska I.O., Starchenko T.G., Pankiv V.I., Lytvynova O.M., Mysnychenko O.V. Relations of angiotensin-(1-7) with hemodynamic and cardiac structural and functional parameters in patients with hypertension and type 2 diabetes. Arterial Hypertension. 2019. 23(3). 183-189. DOI: 10.5603/AH.a2019.0012.
  53. Gupta M., Tummala R., Ghosh R.K., Blumenthal C., Phi–lip K., Bandyopadhyay D. et al. An update on pharmacotherapies in diabetic dyslipidemia. Prog. Cardiovasc. Dis. 2019. Jul-Aug. 62(4). 334-341. doi: 10.1016/j.pcad.2019.07.006.
  54. Niman S., Rana K., Reid J., Sheikh-Ali M., Lewis T., Choksi R.R., Goldfaden R.F. A Review of the Efficacy and Tolerability of Bempedoic Acid in the Treatment of Hypercholesterolemia. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2020. Dec. 20(6). 535-548. doi: 10.1007/s40256-020-00399-w.
  55. Caselli C., Del Turco S., Ragusa R., Lorenzoni V., De Graaf M., Basta G., Scholte A. et al. Association of PCSK9 plasma levels with metabolic patterns and coronary atherosclerosis in patients with stable angina. Cardiovasc. Diabetol. 2019. Oct 31. 18(1). 144. doi: 10.1186/s12933-019-0949-3.
  56. O’Mahoney L.L., Matu J., Price O.J., Birch K.M., Ajjan R.A., Farrar D., Tapp R. et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids favourably modulate cardiometabolic biomarkers in type 2 diabetes: a meta-analysis and meta-regression of randomized controlled trials. Cardiovasc. Diabetol. 2018. Jul 7. 17(1). 98. doi: 10.1186/s12933-018-0740-x.
  57. Sheikh O., Vande Hei A.G., Battisha A., Hammad T., Pham S., Chilton R. Cardiovascular, electrophysiologic, and hematologic effects of omega-3 fatty acids beyond reducing hypertriglyceridemia: as it pertains to the recently published REDUCE-IT trial. Cardiovasc. Diabetol. 2019. Jun 24. 18(1). 84. doi: 10.1186/s12933-019-0887-0.
  58. Peiró C., Lorenzo Ó., Carraro R., Sánchez-Ferrer C.F. IL-1β Inhibition in Cardiovascular Complications Associated to Diabetes Mellitus. Front. Pharmacol. 2017. Jun 13. 8. 363. doi: 10.3389/fphar.2017.00363.
  59. Nicholls S., Lincoff A.M., Bays H.E., Cho L., Grobbee D.E., Kastelein J.J., et al. Rationale and design of the CLEAR-outcomes trial: Evaluating the effect of bempedoic acid on cardiovascular events in patients with statin intolerance. Am. Heart J. 2021. May. 235. 104-112. doi: 10.1016/j.ahj.2020.10.060.
  60. CLEAR Cardiovascular Outcomes Trial Results. https://www.esperion.com/news-releases/news-release-details/esperion-announ–ces-clear-cardiovascular-outcomes-trial-nexletolr. Accessed: February 28, 2023.
  61. Nissen S.E., Lincoff A.M., Brennan D., Ray K.K., Mason D., Kastelein J.J.P. et al.; CLEAR Outcomes Investigators. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N. Engl. J. Med. 2023. Mar 4. doi: 10.1056/NEJMoa2215024.

Вернуться к номеру