Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 19, №3, 2023

Вернуться к номеру

Проблемні питання інсулінотерапії цукрового діабету типу 2 та шляхи їх вирішення

Проблемні питання інсулінотерапії цукрового діабету типу 2 та шляхи їх вирішення

Авторы: Катеренчук В.І. (1), Катеренчук А.В. (2)
(1) — Полтавський державний медичний університет, м. Полтава, Україна
(2) — Медичний університет, м. Грац, Австрія

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Стаття є узагальненням власного досвіду та даних літературних джерел в базах PubMed, Scopus, Web of Science, ClinicalTrials.gov. У результаті проведеного аналізу визначено основні проблеми, які постають перед практикуючими ендокринологами при проведенні інсулінотерапії пацієнтам з цукровим діабетом типу 2 (ЦД2). Інсулінотерапія залишається важливою складовою цукрознижувальної терапії при ЦД2. Значне зростання кількості пероральних антигіперглікемізуючих препаратів дозволило відтермінувати початок інсулінотерапії, однак лікування ЦД2 без інсуліну на сьогодні не реальне. Проблемами сучасної інсулінотерапії у пацієнтів з ЦД2 є несвоєчасний її початок, недостатня титрація дози базального інсуліну, надмірне використання базального та болюсного інсулінів, нераціональність застосування преміксів та базис-болюсного режиму інсулінотерапії. Для кожної із зазначених проблем існують шляхи вирішення, які довели свою ефективність за даними клінічних досліджень та реальної клінічної практики. Важливу роль відіграє поєднання інсуліну та пероральної терапії ЦД — додавання таблетованих гіпоглікемізуючих препаратів, що сприяє підвищенню ефективності лікування. Однією з найперспективніших опцій вважається використання фіксованих комбінацій базального інсуліну з агоністами рецепторів глюкагоноподібного пептиду типу 1. Фіксовані комбінації можуть застосовуватися як початкова терапія і розглядатися як пріоритетний крок при потребі у зміні інших варіантів інсулінотерапії. Застосування фіксованих комбінацій також може бути варіантом модифікації (спрощення) складних варіантів інсулінотерапії, у тому числі базально-болюсного режиму. За даними невеликих досліджень, така тактика не лише не погіршує, а й поліпшує глікемічний контроль та має інші переваги. Загалом більшість сучасних проблем інсулінотерапії має варіанти успішного вирішення.

The article is a summary of personal experience and lite­rature data from PubMed, Scopus, Web of Science, ClinicalTrials.gov databases. As a result of the analysis, the main problems faced by practical endocrinologists when administering insulin therapy to patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) have been determined. Insulin therapy remains an important component of glucose-lowe­ring therapy in T2DM. A significant increase in the number of oral hypoglycemic agents has allowed delaying the start of insulin therapy but the treatment for T2DM without insulin is not real today. The current problems of insulin therapy are as follows: untimely start, insufficient titration of the dose of basal insulin, excessive use of basal and bolus insulins, the irrationality of the use of premixes and the basis bolus regimen of insulin therapy. There are methods to overcome each of these issues that have proven their effectiveness according to clinical trials and real clinical practice data. The combination of insulin and oral therapy plays an important role, the addition of oral hypoglycemic agents is effective at different stages of insulin therapy. One of the most promising options is the use of fixed combinations of basal insulin with glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Fixed combinations can be used as initial therapy and are often the first step when changing other insulin therapy regimens. The use of fixed combinations can be an option for modification (simplification) of complex insulin therapy regimens, including the basal bolus regimen. Authors review current evidence and circumstances in which insulin can be used, consider individualized choices of alternatives and combination regimens, and offer some guidance on personalized targets and approaches to glycemic control in type 2 diabetes. In general, most of the modern problems of insulin therapy have options for successful overcome.


Ключевые слова

інсулінотерапія; цукровий діабет типу 2; базальний інсулін; фіксована комбінація базального інсуліну з агоністом рецепторів глюкагоноподібного пептиду типу 1

insulin therapy; type 2 diabetes mellitus; basal insulin; fixed combination of basal insulin with a glucagon-like peptide-1 receptor agonist

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.19.3.2023.1277

Вступ

Інсулінотерапія є невід’ємним компонентом менеджменту цукрового діабету типу 2 (ЦД2) [1]. Інсулін — історично перший цукрознижувальний препарат, зокрема для ЦД2. Попри цей факт, натепер залишаються певні проблеми та недоліки у застосуванні інсулінотерапії при ЦД2, які не дозволяють сприймати її як беззаперечно оптимальний варіант лікування [2]. З іншого боку, впровадження в практику нових препаратів інсуліну та інших протидіабетичних засобів на засадах доказової медицини [3, 4] дозволяє усунути більшість наявних проблем, поліпшити якість глікемічного контролю та життя хворих.
Мета. На основі аналізу літературних джерел та власного досвіду визначити основні проблеми сучасної інсулінотерапії та шляхи їх вирішення.

Матеріали та методи

Проведено огляд літературних джерел в базах PubMed, Web of Science, Scopus, Clinicaltrials.gov за останні 30 років (1993–2023 рр.). Пошук здійснювався за термінами: цукровий діабет типу 2, інсулінотерапія, базальний інсулін, НПХ-інсулін, премікс, гларгін, деглюдек, детемір, фіксована комбінація базального інсуліну з агоністом рецепторів глюкагоноподібного пептиду типу 1, деінтенсифікація, IDegLira, IGlarLixi (type 2 diabetes, insulin therapy, basal insulin, NPH-insulin, premix, glargine, degludec, detemir, fixed combination of basal insulin with a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, deintensification, IDegLira, IGlarLixi).

Результати та обговорення

На основі власного досвіду та аналізу літературних джерел до актуальних проблем інсулінотерапії пацієнтів з ЦД2 ми відносимо:
— несвоєчасний початок інсулінотерапії;
— недостатнє титрування дози базального інсуліну;
— надмірне використання базального інсуліну;
— застосування премікс-інсулінів та традиційного режиму інсулінотерапії;
— надмірне використання прандіального інсуліну;
— застосування надмірно складних режимів інсулінотерапії.
Кожна із зазначених проблем має своє історичне підґрунтя і свої шляхи вирішення.
Будь-яке лікування, а інсулінотерапія не є винятком, має бути розпочате вчасно. До можливих проблем інсулінотерапії належать занадто ранній та занадто пізній початок. Основним показанням до початку інсулінотерапії є неспроможність досягнути цільових показників глікемії іншими засобами [5]. Ще зовсім недавно інсулін, як і похідні сульфонілсечовини, був пріоритетним другим кроком терапії ЦД2 у разі неефективності метформіну [6]. Поява протягом останніх років значної кількості нових гіпоглікемізуючих препаратів з недоступними раніше механізмами дії дозволила змінити підходи до терапії ЦД2 та відтермінувати початок інсулінотерапії. Ранній початок інсулінотерапії на сьогодні розглядають лише за умов різко вираженої декомпенсації ЦД, натомість трьох- та чотирьохкомпонентна пероральна терапія стала рутинною, хоча й не завжди виправданою практикою [3–5]. 
Попри те, що в патогенезі ЦД2 провідну роль відіграє інсулінорезистентність, а не дефіцит інсуліну, значна частина пацієнтів не в змозі досягнути цільових показників глікемічного контролю без застосування інсулінотерапії [7]. Останнім десятиліттям не лише зросла кількість таблетованих цукрознижувальних засобів, але й більш широко почали застосовувати ін’єкційні препарати агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду типу 1 (арГПП-1), які поступово витісняють інсулін з першої позиції ін’єкційної терапії ЦД2 [8]. Cтворені усі передумови для застосування високоефективної комбінованої пероральної і неінсулінової ін’єкційної терапії та можливості відтермінування початку інсулінотерапії у хворих на ЦД2, однак сучасну фармакотерапію таких пацієнтів усе одно неможливо уявити без застосування препаратів інсуліну [9]. Навіть у нещодавно опублікованому аналізі можливості поліпшення глікемічного контролю у дорослих пацієнтів у США робиться висновок, що збільшення доступності інсуліну для пацієнтів здатне поліпшити глікемічний контроль [9]. 
Коли ж слід призначати інсулінотерапію пацієнтам з ЦД2, щоб вона була вчасною? Відповідно до рекомендацій АСЕ/ААСЕ інсулінотерапія є методом вибору для пацієнтів із вперше діагностованим ЦД2 та рівнем глікованого гемоглобіну (НbА1с) понад 9,0 % [4]. ADA/EASD як беззаперечну межу для початку інсулінотерапії розглядають рівень НbА1с > 10,0 % [3]. Призначення інсуліну буде доцільним і в асимптоматичних пацієнтів з таким рівнем НbА1с за наявності обмежень/протипоказань до застосування пероральної терапії. Показанням до призначення інсулінотерапії є також недостатня ефективність попередньої таблетованої терапії. Незважаючи на наявність великого арсеналу пероральних гіпоглікемізуючих препаратів, недостатня ефективність трьохкомпонентної терапії практично завжди визначає потребу в застосуванні інсуліну [3, 4]. Особливо актуальним цей вибір є у пацієнтів, у яких складовою пероральної терапії ЦД2 є похідні сульфонілсечовини (ПСС). Механізмом дії ПСС є посилення секреції ендогенного інсуліну, що призводить, з одного боку, до виснаження секреторного апарату підшлункової залози, а з іншого — до найвищої серед усіх цукрознижувальних препаратів частоти гіпоглікемій [10]. 
З нашої точки зору, при недостатній ефективності використання ПСС у середньотерапевтичних дозах доцільним є не збільшення їх дози, а перехід на інсулінотерапію. Якщо пацієнт отримує терапію двома-трьома іншими цукрознижувальними препаратами і стійко не досягає мети, також потрібно розглядати доцільність початку інсулінотерапії. Збільшення компонентності терапії понад три препарати, навіть із впливом на різні ланки патогенезу гіперглікемії, як правило, не призводить до значущого поліпшення якості глікемічного контролю. Тому призначення інсулінотерапії за недостатньої ефективності двох-трьох пероральних препаратів ніколи не буде передчасним.
Однією з найпоширеніших проблем інсулінотерапії пацієнтів з ЦД2 є недостатнє титрування дози базального інсуліну [11]. Базальний інсулін зазвичай є першим кроком за призначення інсулінотерапії пацієнтам з ЦД2 [12]. Донедавна він був єдиною рекомендованою опцією початку ін’єкційної терапії у цієї категорії пацієнтів. У сучасних рекомендаціях стартова доза базального інсуліну зазвичай є невисокою і потребує подальшого титрування [12]. Більшість діабетологічних товариств та виробників інсуліну пропонують розпочинати інсулінотерапію з 10 ОД або 0,1–0,2 ОД/кг маси тіла пацієнта [3]. Виняток становить настанова AACE/ACE, яка пропонує застосовувати дозу 0,2–0,3 ОД/кг у пацієнтів з НbА1с > 8,0 % [4]. Подальше титрування дози базується на показниках глікемії натще. Діабетологічні товариства здебільшого рекомендують застосовувати цільовий діапазон глікемії у межах 4–7 ммоль/л [3–5]. У деяких дослідженнях, що проводилися за алгоритмом титрування до мети (treat-to-target), цільовим був діапазон глікемії у межах 3,3–5,5 ммоль/л, тобто глікемія 5,6 ммоль і більше передбачала нарощування дози інсуліну [13]. Дослідження із застосуванням такого діапазону для сучасних аналогів інсуліну були успішно завершені. Однак медична спільнота не схвалює настільки жорсткі підходи, оскільки в реальній клінічній практиці поза межами клінічних досліджень є певні обмеження в можливостях проведення самоконтролю глікемії та контакту хворого і лікаря, що може підвищувати частоту гіпоглікемічних станів у пацієнтів [14]. Натомість для пацієнтів похилого віку пропонується застосування індивідуалізованих, більш високих показників глікемічного контролю залежно від стану здоров’я та супутніх факторів, як-от схильність до гіпоглікемій, коморбідність, когнітивні функції [15]. Виходячи з цього, пацієнти поділяються на здорових, помірно обтяжених та дуже обтяжених (зі слабким здоров’ям). Для здорових пацієнтів рекомендовано дотримуватися цільового діапазону 4,4–7,2 ммоль/л, для помірно обтяжених — 5,0–8,3 ммоль/л, для дуже обтяжених — 5,6–10,0 ммоль/л [15]. 
У більшості запропонованих алгоритмів рекомендується проведення корекції дози інсуліну 1–2 рази на тиждень або кожні 3–7 днів [16]. Зазвичай дозу обирають залежно від середнього або медіанного показника глікемії трьох останніх послідовних вимірювань. У рекомендаціях переважно орієнтують на визначення середнього показника глікемії, який отримують шляхом поділу суми показників глікемії на кількість вимірювань. З нашої практики зручнішим може бути орієнтування пацієнта на медіанний показник, що не потребує проведення математичних розрахунків, є простішим для пацієнта і дозволяє уникнути арифметичних помилок. Класичні варіанти титрування дози припускають проводити корекцію залежно від ступеня перевищення цільового показника глікемії. Варіативність у збільшенні дози могла становити до 8–10 ОД [17]. Останніми роками, особливо після впровадження в клінічну практику інсулінових аналогів другого покоління, пропонується спрощення алгоритмів титрування базального інсуліну із використанням однокрокових варіантів (якщо глікемія перевищує цільовий рівень, незалежно від ступеня перевищення, дозу інсуліну збільшують на 2 ОД). При цьому зменшуються не лише варіанти корекції дози, а й кратність вимірювань глікемії. Найпростішим є алгоритм титрування, апробований для інсуліну гларгін-100 та гларгін-300 з корекцією дози на 1 ОД [18] і можливістю щоденної зміни дози інсуліну. Однак цей алгоритм не може бути застосований для інсуліну з найбільшою тривалістю дії — деглюдеку. Його використання може призвести до кумулювання дози та розвитку гіпоглікемій. Для деглюдеку як оптимальний варіант розгля–дається щотижневий алгоритм титрування.
То чому ж за наявності простих та зручних алгоритмів титрування дози значна частина пацієнтів припиняє корекцію та не досягає цільових показників глікемії? Серед найважливіших причин — недостатнє навчання і недостатня мотивація пацієнта, які значною мірою визначають успішність терапії. Пацієнт повинен бути впевненим у своїх діях і бути активним учасником керування своєю недугою [18]. Дуже важливо обговорити з пацієнтом можливі варіанти титрування дози (щоденний, двічі на тиждень, щотижневий) та обрати інсулін, який максимально задовольняє потреби пацієнта відповідно до зручного для нього алгоритму корекції дози. 
Іншою, мабуть, найбільш суттєвою проблемою є зростання ризику гіпоглікемій при збільшенні дози інсуліну [19]. Невід’ємною складовою цієї проблеми є страх пацієнта перед гіпоглікемією і небажання збільшення дози. Особливо це стосується пацієнтів, які уже мають досвід гіпоглікемії, особливо тяжкої. Гіпоглікемічні стани частіше трапляються при використанні людських NPH-інсулінів [20]. Базальні аналоги інсуліну суттєво відрізняються за фармакологічними характеристиками від NPH-інсуліну. Пролонгація ефекту базальних аналогів досягається за рахунок зміни властивостей безпосередньо інсуліну, а не зв’язку з протаміном. Як наслідок, базальним аналогам притаманна більша тривалість дії, яка повністю покриває добу, та більш рівний профіль дії без періодів максимальної активності. Неодноразово продемонстровано, що застосування тривалодіючих аналогів супроводжується значним зменшенням ризику гіпоглікемії порівняно з NPH-інсуліном [21]. Їх застосування дозволяє проводити значно більш безпечне та ефективне титрування дози у пацієнтів з ЦД2.
Таким чином, шляхами подолання проблеми недостатнього титрування базального інсуліну є навчання пацієнта, застосування сучасних тривалодіючих аналогів інсуліну, вибір зручного і зрозумілого пацієнтові алгоритму титрування з чітко окресленими індивідуальними глікемічними цілями.
Зворотною стороною недостатнього титрування базального інсуліну є надмірне його титрування. Натепер вважають за доцільне зупинити подальше збільшення дози базального інсуліну, якщо вона досягла 0,5 ОД/кг [22]. Вважають, що за відсутності досягнення цільових показників глікемії на такій дозі потрібно змінювати підхід до терапії, проводити заміну препарату інсуліну та режиму інсулінотерапії, розглядати інші можливості впливу на глікемію [16]. Проблемою титрування дози інсуліну є те, що кожне подальше підвищення дози інсуліну супроводжується усе меншою відповіддю у зниженні глікемії [22]. На думку експертів діабетологічних товариств та за даними досліджень, після досягнення добової дози інсуліну 40 ОД або 0,5 ОД/кг подальше нарощування дози практично не впливає на поліпшення контролю глікемії [3–5]. Натомість замість зниження глікемії можна отримати негативні наслідки гіпербазалізації — гіперінсулінемію, зростання маси тіла, прогресування дисліпідемії та артеріальної гіпертензії, зростання онкологічного ризику. 
Тривалий час основною рекомендацією після досягнення дози базального інсуліну 0,5 ОД/кг була заміна режиму терапії на використання преміксів двічі на добу [23] або поетапне додавання ін’єкцій болюсного інсуліну перед основними прийомами їжі аж до повного переходу на базально-болюсний режим [3]. Зараз пріоритетною тактикою у такому випадку є додавання арГПП-1 (якщо це не було зроблено раніше) або перехід на фіксовану комбінацію базального інсуліну та арГПП-1 [3, 24, 25]. Застереження щодо попереднього застосування арГПП-1 не таке актуальне в Україні, оскільки ці препарати внаслідок високої вартості не є широко вживаними. 
На сьогодні за недостатньої ефективності базального інсуліну пріоритетним напрямком є саме перехід на фіксовану комбінацію, а не ізольоване додавання арГПП-1 [4]. За такого переходу пацієнт отримує два потужні цукро–знижувальні препарати шляхом виконання од–нієї ін’єкції на добу. Важливою перевагою такої терапії є також те, що пацієнт отримує препарати з різними механізмами гіпоглікемізуючої дії, які взаємно доповнюють один одного. АрГПП-1 більшою мірою впливають на постпрандіальну глікемію, тоді як базальний інсулін насамперед регулює глікемію натще [26]. АрГПП-1 дозволяють поліпшити глікемічний контроль, зменшивши при цьому дозу інсуліну, сприяють схудненню, мають низький ризик розвитку гіпоглікемії та кардіопротективні властивості [27]. Доступні два варіанти фіксованих комбінацій: поєднання інсуліну гларгін-100 з ліксисенатидом та інсуліну деглюдек з ліраглутидом. Максимальна разова доза інсуліну регламентується межею у 60 ОД для комбінації гларгіну-100 з ліксисенатидом та 50 ОД — для комбінації деглюдеку з ліраглутидом. Відповідно, якщо доза базального інсуліну, яку застосовує пацієнт, перебуває у цих межах, то є передумови для здійснення успішного переходу. При цьому для обох комбінацій стартова доза буде відрізнятися від попередньої дози базального інсуліну, оскільки вона регламентується дозою арГПП-1. Для комбінації деглюдеку і ліраглутиду вона становить 16 ОД, що відповідає 0,6 мг ліраглутиду. Максимальною стартовою дозою комбінації гларгіну-100 з ліксисенатидом залежно від форми випуску може бути 20 або 30 ОД, що відповідає 10 мкг ліксисенатиду. Фіксовані комбінації можуть застосовуватися також як початкова ін’єкційна терапія. Така терапія має розглядатися як терапія вибору у пацієнтів з початково дуже високим рівнем НbА1с > 10 % або якщо він перевищує цільовий для пацієнта рівень більше ніж на 2 %. Якщо фіксована комбінація є першим кроком ін’єкційної терапії, то для обох комбінацій рекомендують стартувати з дози 10 ОД. При старті з фіксованої комбінації краще контролюється базальна та прандіальна глікемія. Таким чином, перехід з базального інсуліну на фіксовану комбінацію є варіантом корекції, а початок ін’єкційної терапії з фіксованої комбінації є методом запобігання надмірній базалізації. Застосування фіксованих комбінацій є зрозумілим для ендокринологів, оскільки принципи її призначення та титрування дози повністю відповідають принципам застосування базальних аналогів інсуліну, які входять до їх складу.
Варіанти переходу з базального інсуліну на премікси або додаткове підколювання болюсних інсулінів залишаються доступною, але не оптимальною опцією і також можуть розглядатися як проблема сьогодення. Застосування преміксів у пацієнтів з ЦД2 дозволяє досягати кращих результатів у глікемічному контролі порівняно з ЦД1. Традиційний режим інсулінотерапії, значною мірою, свого часу був розроблений саме для пацієнтів з ЦД2, які потребували інсулінотерапії, як оптимальний компромісний варіант. Він є вкрай неприйнятним для пацієнтів з ЦД1, оскільки дуже грубо і карикатурно імітує фізіологічну секрецію інсуліну, що за умов абсолютного інсулінового дефіциту не дозволяє навіть наближено досягти задовільного глікемічного контролю. Пацієнти, які використовують премікси, мають змогу лікувати ЦД виконанням всього двох ін’єкцій на добу. Однак, як і при ЦД1, це не позбавлене низки недоліків. Одночасне поєднане використання двох інсулінів призводить до нашарування профілів їх дії та появи нових проміжків часу з високим ризиком гіпоглікемій. Традиційний режим інсулінотерапії з використанням преміксів потребує жорсткого дотримання режиму харчування та кількості їжі, регулярних перекусів. Недоліком є і те, що за умови введення преміксу перед вечерею не досягається збігу профілю NPH-інсуліну з підвищенням глікемії вночі, а тривалість дії може бути недостатньою. Певною мірою недоліки застосування преміксів можуть бути зменшені при застосуванні премікс-інсуліну аспарт та інсуліну деглюдек-аспарт [28], але цей варіант усе одно є далеко не оптимальним.
Базальні інсулінові аналоги натепер практично повністю витіснили премікси з позиції першого етапу інсулінотерапії у хворих на ЦД2. На преміксах перебувають переважно пацієнти, яким ця терапія була призначена раніше. У випадку, якщо пацієнти досягають цільових показників на традиційному режимі інсулінотерапії, таку терапію можна продовжувати. Якщо ж глікемія перевищує цільові показники, кращим варіантом буде не титрування дози, а перехід на інші режими інсулінотерапії або застосування фіксованої комбінації базального інсуліну та арГПП-1. Застосування преміксів є можливим також за наявності протипоказань та небажаних явищ від застосування арГПП-1 (панкреатит та ін.). Загалом же така тактика не вбачається оптимальною.
Додавання ін’єкцій болюсного інсуліну, особливо якщо як базальний інсулін застосовували тривалодіючий аналог, вбачається значно кращою опцією порівняно з переходом на премікси [29]. При такому варіанті, по-перше, є можливість використати фармакологічні переваги тривалодіючих аналогів. По-друге, є можливість поетапного додавання ін’єкцій інсуліну з варіативністю дози та кратності ін’єкцій [3]. 
Проблема надлишкового введення болюсного інсуліну — «гіперпрандіалізації» — практично не обговорюється серед ендокринологів-діабетологів, хоча є не менш актуальною. Можливо, ми є першими, хто застосовує термін «гіперпрандіалізація». Застосування прандіальних інсулінів при ЦД2 має значний перелік недоліків та запитань. На відміну від ЦД1, у пацієнтів з ЦД2 немає абсолютного інсулінового дефіциту, тому розрахунок дози відповідно до кількості аліментарних вуглеводів (спожитих вуглеводних одиниць) не є можливим. У пацієнтів з ЦД2 зазвичай розпочинають застосування прандіального інсуліну з однієї ін’єкції у невеликій дозі — 4–5 ОД [3, 30]. Ця доза не залежить від кількості спожитих вуглеводів. Корекцію дози проводять за показниками глікемії або перед наступним прийомом їжі, або через 2 години після ін’єкції інсуліну [31]. Така тактика корекції дози не є реальним виходом, оскільки у пацієнтів з ЦД2 наявна маса чинників, які ускладнюють можливості корекції дози болюсного інсуліну з орієнтацією на показники глікемії. Доза прандіального інсуліну при ЦД2 завжди є емпіричною, величина її не відповідає реальним потребам пацієнта. На відміну від ЦД1, за якого ін’єкцію болюсного інсуліну потрібно виконувати на кожен прийом їжі, у пацієнтів з ЦД2 рекомендують розпочинати застосування болюсного інсуліну з однієї ін’єкції перед прийомом їжі, який супроводжується найбільш значимим підвищенням глікемії або найбільшим вживанням вуглеводів [3, 4]. Стартова доза зазвичай є невеликою (наприклад, 4 ОД). У подальшому за недостатньої якості глікемічного контролю відбувається зростання як дози, так і кратності ін’єкцій аж до повноцінного переходу на базис-болюсний режим. Корекцію дози прандіального інсуліну у пацієнтів з ЦД2 проводять переважно не за кількістю спожитих вуглеводів, а за рівнем глікемії після відповідної їжі або глікемії перед наступною їжею (ін’єкцією інсуліну). Вважають, що одна одиниця болюсного інсуліну знижує глікемію в середньому на 1,7–2,2 ммоль/л, тому дозу корегують з цього розрахунку [31]. Даний алгоритм досить добре працює у пацієнтів з ЦД1 та нормальною масою тіла, але виявляється недостатнім у пацієнтів з ЦД2 і потребує більш агресивного нарощування дози. Водночас, як і для базального інсуліну, для болюсного також діє правило щодо зменшення ефективності кожного подальшого зростання дози. На певному етапі збільшення дози взагалі ніяким чином не відображається на якості глікемічного контролю. Натомість запускається навіть не порочне коло, а порочна спіраль, наслідком якої є прогресуюче збільшення дози без досягнення глікемічних цілей. На додачу прогресують усі небажані явища гіперінсулінемії: виникають приховані та явні гіпоглікемії, посилюється апетит, зростає маса тіла. Ми категорично не рекомендуємо застосовувати дози болюсного інсуліну понад 14 ОД на одну ін’єкцію, а про інші варіанти корекції терапії рекомендуємо замислюватися вже по досягненні дози болюсного інсуліну 10 ОД на одну ін’єкцію.
Яким способом можна усунути надмірну «прандіалізацію»? Перш за все, слід своєчасно звертати увагу на зростання дози і починати вживати заходів при досягненні дози 10 ОД на ін’єкцію або добової дози прандіального інсуліну 30 ОД. Потрібно максимально задіювати можливості неінсулінової цукрознижувальної терапії. Якщо метформін не застосовувався або застосовувався не у максимальній дозі — потрібно призначати і титрувати його до 3 грамів на добу або до максимально переносимої дози. Ефективною опцією є призначення піоглітазону [32]. Тіазолідиндіони безпосередньо впливають на інсулінорезистентність і продемонстрували можливість значного зниження доз як базального, так і болюсного інсуліну з поліпшенням глікемічного контролю [33]. Деякі діабетологи з обережністю ставляться до такої комбінації, оскільки і інсулін, і глітазони здатні призводити до збільшення маси тіла та затримки рідини. Однак, за винятком пацієнтів з вираженою серцевою недостатністю, цей варіант корекції терапії є доцільним і, можливо, найбільш ефективним щодо здатності зменшення дози інсуліну [34]. 
Ще як одну опцію можна розглянути додавання інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2) [35]. Не слід також забувати про можливість переходу на фіксовану комбінацію інсуліну та арГГП-1 як альтернативу додаванню болюсного інсуліну. Відповідно до сучасних рекомендацій, за недостатньої ефективності базального інсуліну саме перехід на фіксовану комбінацію є пріоритетним варіантом розширення терапії [3, 4]. Якщо пацієнт уже застосовує прандіальний інсулін в терапії, перехід на фіксовану комбінацію можливий у рамках так званої деінтенсифікації або симпліфікації терапії.
Наступною проблемою є застосування у пацієнтів з ЦД2 надто складних режимів інсулінотерапії. Базис-болюсний режим інсулінотерапії, який є золотим стандартом терапії при ЦД1 [36], не вбачається ефективним у більшості випадків при ЦД2. Застосування його є виправданим виключно при повному виснаженні бета-клітин та розвитку абсолютного інсулінового дефіциту. Окрім наведених вище недоліків, притаманних простішим режимам інсулінотерапії, застосування базис-болюсного режиму має низку специфічних проблем. Перш за все цей режим терапії передбачає виконання значної кількості ін’єкцій та активного самоконтролю, що не сприяє прихильності пацієнта до терапії. Чим інтенсивнішим є режим лікування, тим більшим є ризик гіпоглікемій. Доволі часто пацієнти спеціально або спонтанно (особливо у похилому віці) пропускають ін’єкції інсуліну. Тривалий час інтенсифікований режим інсулінотерапії був безальтернативною останньою стадією терапії ЦД2. Натепер завдяки появі фіксованих комбінацій інсуліну з арГПП-1 виникла нагода для переосмислення цього постулату. Застосування комбінації базального інсуліну з арГПП-1 є не лише не менш ефективним, а й дозволяє знизити частоту гіпоглікемій та запобігти збільшенню маси тіла [37–39]. 
За умов реальної клінічної практики у більшості країн світу виникла тенденція до спрощення складних режимів інсулінотерапії з переходом на застосування фіксованої комбінації базального інсуліну з арГПП-1 [40, 41]. Така тактика є ініціативною і не має чітких рекомендацій від діабетологічних товариств, клінічні дослідження із спрощення складних режимів інсулінотерапії не проводилися. Наявні публікації про по–одинокі клінічні випадки та аналізи досвіду спрощення інсулінотерапії в рамках однієї клініки [42, 43] або навіть цілої країни [40, 41]. Загалом результати є настільки успішними, що до тактики зі спрощення інсулінотерапії з переходом на фіксовану комбінацію долучається усе більше лікарів. Вбачається цілком ймовірним, що діабетологічні товариства сформують уніфіковані підходи до деінтенсифікації на базі результатів реальної клінічної практики без проведення великих клінічних досліджень. Невеликі ж дослідження доводять ефективність та безпечність такої тактики [41–43]. 
Потреба у деінтенсифікації є гострою уже зараз, реальний досвід накопичується стрімкими темпами, а організація та проведення великого дослідження може розтягнутися на декілька років. До того ж протягом цього періоду актуальність результатів дослідження може бути зниженою або втраченою, оскільки велику кількість хворих, які перебувають на складних режимах терапії, буде переведено на фіксовану комбінацію до оприлюднення результатів дослідження та офіційних рекомендацій. Ті ж нові пацієнти, які потребуватимуть інтенсифікації інсулінотерапії базальним інсуліном, одразу отримуватимуть фіксовану комбінацію. Таким чином, пул пацієнтів зі складними режимами інсулінотерапії може бути доволі швидко зменшений у рази.

Висновки

Інсулінотерапія є вкрай важливою складовою терапії пацієнтів з ЦД2. Можливість обговорювати недоліки традиційних варіантів інсулінотерапії виникла завдяки тому, що протягом останніх двох десятиліть суттєво зріс арсенал як препаратів інсуліну, так і засобів пероральної терапії ЦД. Ми не можемо перефразувати відомий вислів на «Найкраща ін’єкція інсуліну — невиконана», але ми цілком можемо стверджувати, що найкращою є ін’єкція інсуліну, яка виконана обґрунтовано і вчасно. В ендокринологів є можливість успішно розпочинати та інтенсифікувати інсулінотерапію, проводити безпечне титрування дози з активним залученням пацієнтів, а також спрощувати режими інсулінотерапії без погіршення або й з поліпшенням якості глікемічного контролю. Практично не залишилося варіантів інсулінотерапії, які є кінцевими, немодифікованими стадіями — майже у кожній ситуації є можливість змінити режим терапії з поліпшенням глікемічного контролю та підвищенням якості життя пацієнтів.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 10.02.2023
Рецензовано/Revised 24.03.2023
Прийнято до друку/Accepted 14.04.2023

Список литературы

  1. Aschner P. Insulin Therapy in Type 2 Diabetes. Am. J. Ther. 2020 Jan/Feb. 27(1). e79-e90. doi: 10.1097/MJT.0000000000001088. PMID: 31567175.
  2. Rachdaoui N. Insulin: The Friend and the Foe in the Development of Type 2 Diabetes Mellitus. Int. J. Mol. Sci. 2020 Mar 5. 21(5). 1770. doi: 10.3390/ijms21051770. 
  3. ElSayed N.A., Aleppo G., Aroda V.R., Bannuru R.R., Brown F.M., Bruemmer D., et al., on behalf of the American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care. 2023 Jan 1. 46(Suppl 1). S19-S40. doi: 10.2337/dc23-S002. Erratum in: Diabetes Care. 2023 Feb 01. PMID: 36507649; PMCID: PMC9810477.
  4. Garber A.J., Handelsman Y., Grunberger G., Einhorn D., Abrahamson M.J., Barzilay J.I., Blonde L., et al. Consensus Statement by the American Association оf Clinical Endocrinologists аnd American College оf Endocrinology on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm — 2020 Executive Summary. Endocr. Pract. 2020 Jan. 26(1). 107-139. doi: 10.4158/CS-2019-0472. PMID: 32022600.
  5. Mannucci E., Candido R., Monache L.D., Gallo M., Giaccari A., Masini M.L., Mazzone A., et al.; for Società Italiana di Diabetologia (SID) and Associazione Medici Diabetologi (AMD). Italian guidelines for the treatment of type 2 diabetes. Acta Diabetol. 2022 May. 59(5). 579-622. doi: 10.1007/s00592-022-01857-4. Epub 2022 Mar 15. PMID: 35288805; PMCID: PMC8995274.
  6. Schernthaner G., Barnett A.H., Betteridge D.J., Carmena R., Ceriello A., Charbonnel B., Hanefeld M., et al. Is the ADA/EASD algorithm for the management of type 2 diabetes (January 2009) based on evidence or opinion? A critical analysis. Diabetologia. 2010 Jul. 53(7). 1258-69. doi: 10.1007/s00125-010-1702-3.
  7. DeMarsilis A., Reddy N., Boutari C., Filippaios A., Sternthal E., Katsiki N., Mantzoros C. Pharmacotherapy of type 2 diabetes: An update and future directions. Metabolism. 2022 Dec. 137. 155332. doi: 10.1016/j.metabol.2022.155332. 
  8. Chadha M., Jain S.M., Chawla R., Dharmalingam M., Chaudhury T., Talwalkar P.G., Tripathi S., et al. Evolution of Guideline Recommendations on Insulin Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus Over the Last Two Decades: A Narrative Review. Curr Diabetes Rev. 2023 Jan 16. doi: 10.2174/1573399819666230116150205. 
  9. Venkatraman S., Echouffo-Tcheugui J.B., Selvin E., Fang M. Trends and Disparities in Glycemic Control and Severe Hyperglycemia Among US Adults With Diabetes Using Insulin, 1988-2020. JAMA Netw. Open. 2022 Dec 1. 5(12). e2247656. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.47656. 
  10. Kodama S., Fujihara K., Ishiguro H., Matsubayashi Y., Kitazawa M., Iwanaga M., Yamada T., et al. Network meta-analysis of glucose-lowering drug treatment regimens with the potential risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus in terms of glycemic control and severe hypoglycemia. J. Investig. Med. 2023 Jan 25. 10815589221149188. doi: 10.1177/10815589221149188. 
  11. Leto G., Barchetta I., De Candia L., Magotti M.G., Cianciul–lo M., Manti R., Negri C., et al. Identification of the Inappropriate Clinical Actions (DON'T) to Improve the Management of Patients with Type 2 Diabetes Failing Basal Insulin Supported Oral Treatment: Results of Survey for a Panel of Diabetes Specialists in Italy. Diabetes Ther. 2021 Oct. 12(10). 2645-2661. doi: 10.1007/s13300-021-01137-4.
  12. Forst T., Choudhary P., Schneider D., Linetzky B., Pozzilli P. A practical approach to the clinical challenges in initiation of basal insulin therapy in people with type 2 diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev. 2021 Sep. 37(6). e3418. doi: 10.1002/dmrr.3418.
  13. Kennedy L., Herman W.H., Strange P., Harris A.; GOAL AIC Team. Impact of active versus usual algorithmic titration of basal insulin and point-of-care versus laboratory measurement of HbA1c on glycemic control in patients with type 2 diabetes: the Glycemic Optimization with Algorithms and Labs at Point of Care (GOAL A1C) trial. Diabetes Care. 2006 Jan. 29(1). 1-8. doi: 10.2337/diacare.29.01.06.dc05-1058.
  14. Heller S.R., Peyrot M., Oates S.K., Taylor A.D. Hypoglycemia in patient with type 2 diabetes treated with insulin: it can happen. BMJ Open Diabetes Res. Care. 2020 Jun. 8(1). e001194. doi: 10.1136/bmjdrc-2020-001194. 
  15. Leung E., Wongrakpanich S., Munshi M.N. Diabetes Mana–gement in the Elderly. Diabetes Spectr. 2018 Aug. 31(3). 245-253. doi: 10.2337/ds18-0033. 
  16. Kuritzky L., Reid T.S., Wysham C.H. Practical Guidance on Effective Basal Insulin Titration for Primary Care Providers. Clin. Diabetes. 2019 Oct. 37(4). 368-376. doi: 10.2337/cd18-0091. 
  17. Meneghini L., Koenen C., Weng W., Selam J.L. The usage of a simplified self-titration dosing guideline (303 Algorithm) for insulin detemir in patients with type 2 diabetes — results of the randomized, controlled PREDICTIVE 303 study. Diabetes Obes. Metab. 2007 Nov. 9(6). 902-13. doi: 10.1111/j.1463-1326.2007.00804.x.
  18. Bae J.H., Ahn C.H., Yang Y.S., Moon S.J., Kwak S.H., Jung H.S., Park K.S., Cho Y.M. Efficacy and Safety of Self-Titration Algorithms of Insulin Glargine 300 units/mL in Individuals with Uncontrolled Type 2 Diabetes Mellitus (The Korean TITRATION Study): A Randomized Controlled Trial. Diabetes Metab. J. 2022 Jan. 46(1). 71-80. doi: 10.4093/dmj.2020.0274.
  19. Tourkmani A.M., Alharbi T.J., Rsheed A.M.B., AlRasheed A.N., AlBattal S.M., Abdelhay O., Hassali M.A., et al. Hypoglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus patients: A review article. Diabetes Metab. Syndr. 2018 Sep. 12(5). 791-794. doi: 10.1016/j.dsx.2018.04.004. 
  20. Owens D.R., Traylor L., Mullins P., Landgraf W. Patient-le–vel meta-analysis of efficacy and hypoglycaemia in people with type 2 diabetes initiating insulin glargine 100U/mL or neutral protamine Hagedorn insulin analysed according to concomitant oral antidiabetes therapy. Diabetes Res. Clin. Pract. 2017 Feb. 124. 57-65. doi: 10.1016/j.diabres.2016.10.022. 
  21. Semlitsch T., Engler J., Siebenhofer A., Jeitler K., Berghold A., Horvath K. (Ultra-)long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst. Rev. 2020 Nov 9. 11(11). CD005613. doi: 10.1002/14651858.CD005613.pub4. 
  22. Umpierrez G.E., Skolnik N., Dex T., Traylor L., Chao J., Shaefer C. When basal insulin is not enough: A dose-response relationship between insulin glargine 100 units/mL and glycaemic control. Diabetes Obes. Metab. 2019 Jun. 21(6). 1305-1310. doi: 10.1111/dom.13653. 
  23. Baser O., Tangirala K., Wei W., Xie L. Real-world outcomes of initiating insulin glargine-based treatment versus premixed analog insulins among US patients with type 2 diabetes failing oral antidiabetic drugs. Clinicoecon Outcomes Res. 2013 Oct 3. 5. 497-505. doi: 10.2147/CEOR.S49279. 
  24. Gomez-Peralta F., Al-Ozairi E., Jude E.B., Li X., Rosenstock J. Titratable fixed-ratio combination of basal insulin plus a glucagon-like peptide-1 receptor agonist: A novel, simplified alternative to premix insulin for type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2021 Jul. 23(7). 1445-1452. doi: 10.1111/dom.14365. 
  25. Fadini G.P., Disoteo O., Candido R., Di Bartolo P., Laviola L., Consoli A. Delphi-Based Consensus on Treatment Intensification in Type 2 Diabetes Subjects Failing Basal Insulin Supported Oral Treatment: Focus on Basal Insulin + GLP-1 Receptor Agonist Combination Therapies. Diabetes Ther. 2021 Mar. 12(3). 781-800. doi: 10.1007/s13300-021-01012-2. 
  26. Smith N.K., Hackett T.A., Galli A., Flynn C.R. GLP-1: Mole–cular mechanisms and outcomes of a complex signaling system. Neurochem. Int. 2019 Sep. 128. 94-105. doi: 10.1016/j.neuint.2019.04.010. 
  27. Yang W., Dong X., Li Q., Cheng Z., Yuan G., Liu M., Xiao J., et al.; LixiLan-O-AP trial investigators. Efficacy and safety benefits of iGlarLixi versus insulin glargine 100 U/mL or lixisenatide in Asian Pacific people with suboptimally controlled type 2 diabetes on oral agents: The LixiLan-O-AP randomized controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 2022 Aug. 24(8). 1522-1533. doi: 10.1111/dom.14722.
  28. Kesavadev J., Gowda A., Kumar H., Yalamanchi S.R., Lod–ha S., Singh K.P., Basu D., et al. Safety of Insulin Degludec/Insulin Aspart in Patients with Diabetes Mellitus over a Period of 1 Year during Routine Clinical Care in India: SMART (Study of Management of Diabetes with Ryzodeg™ Treatment). Med. Sci. (Basel). 2021 Dec 21. 10(1). 1. doi: 10.3390/medsci10010001. 
  29. Yacoub T. Impact of improving postprandial glycemic control with intensifying insulin therapy in type 2 diabetes. Postgrad Med. 2017 Nov. 129(8). 791-800. doi: 10.1080/00325481.2017.1389601. 
  30. Chawla R., Mukherjee J.J., Chawla M., Kanungo A., Shunmugavelu M.S., Das A.K. Expert Group Recommendations on the Effective Use of Bolus Insulin in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus. Med. Sci. (Basel). 2021 May 28. 9(2). 38. doi: 10.3390/medsci9020038. 
  31. Walsh J., Roberts R., Bailey T.S., Heinemann L. Insulin Titration Guidelines for Patients With Type 1 Diabetes: It Is About Time! J. Diabetes Sci. Technol. 2022 Apr 2. 19322968221087261. doi: 10.1177/19322968221087261. 
  32. DeFronzo R.A., Inzucchi S., Abdul-Ghani M., Nissen S.E. Pioglitazone: The forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab. Vasc. Dis. Res. 2019 Mar. 16(2). 133-143. doi: 10.1177/1479164118825376. Epub 2019 Feb 1. PMID: 30706731.
  33. Pankiv V. Pioglitazone: Thoughts about Reality and Prospects for Use. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2012. 41. 69-73. https://doi.org/10.22141/2224-0721.0.1.41.2012.176813 (in Ukrainian).
  34. Lebovitz H.E. Thiazolidinediones: the Forgotten Diabetes Medications. Curr Diab. Rep. 2019 Nov 27. 19(12). 151. doi: 10.1007/s11892-019-1270-y. 
  35. Ando Y., Shigiyama F., Hirose T., Kumashiro N. Simplification of complex insulin regimens using canagliflozin or liraglutide in patients with well-controlled type 2 diabetes: A 24-week randomized controlled trial. J. Diabetes Investig. 2021 Oct. 12(10). 1816-1826. doi: 10.1111/jdi.13533. 
  36. Candido R., Wyne K., Romoli E. A Review of Basal-Bolus Therapy Using Insulin Glargine and Insulin Lispro in the Management of Diabetes Mellitus. Diabetes Ther. 2018 Jun. 9(3). 927-949. doi: 10.1007/s13300-018-0422-4. 
  37. McCrimmon R.J., Home P., Cheng A., Giorgino F., Fonseca V., Souhami E., Alvarez A., Picard P., Rosenstock J. Hypoglycaemia events with iGlarLixi versus premix biphasic insulin aspart 30 (BIAsp 30) in people with type 2 diabetes advancing from basal insulin: An analysis of the SoliMix trial. Diabetes Obes. Metab. 2022 Dec. 24(12). 2391-2399. doi: 10.1111/dom.14825. 
  38. Home P.D., Mehta R., Hafidh K.A.S., Gurova O.Y., Alvarez A., Serafini P., Pourrahmat M.M. Efficacy and safety of iGlarLixi versus IDegAsp: Results of a systematic literature review and indirect treatment comparison. Diabetes Obes. Metab. 2021 Dec. 23(12). 2660-2669. doi: 10.1111/dom.14518. 
  39. Guja C., Kis J.T., Haluzík M., Bonnemaire M., Bigot G., Tournay M., Freemantle N., Seufert J. iGlarLixi (insulin glargine 100 U/mL plus lixisenatide) is effective and well-tolerated in people with uncontrolled type 2 diabetes regardless of age: A REALI pooled analysis of prospective real-world data. Diabetes Obes. Metab. 2023 Feb 21. doi: 10.1111/dom.15027. 
  40. Mehta R., Billings L.K., Liebl A., Vilsbøll T. Transitioning from basal-bolus or premix insulin therapy to a combination of basal insulin and glucagon-like peptide-1 receptor agonist in people with type 2 diabetes. Diabet Med. 2022 Sep. 39(9). e14901. doi: 10.1111/dme.14901. 
  41. Bostandzic A.D., Beslic V.K., Surkovic I., Balic S., Dujic T., Asimi Z.V., Burekovic A. IDegLira Improves Metabolic Control in Patients with Type 2 Diabetes Previously Treated with Premix Insulin. Med. Arch. 2022 Apr. 76(2). 96-100. doi: 10.5455/medarh.2022.76.96-100. 
  42. Giugliano D., Longo M., Caruso P., Di Fraia R., Scappatic–cio L., Gicchino M., Petrizzo M., Bellastella G., Maiorino M.I., Esposito K. Feasibility of Simplification From a Basal-Bolus Insulin Regimen to a Fixed-Ratio Formulation of Basal Insulin Plus a GLP-1RA or to Basal Insulin Plus an SGLT2 Inhibitor: BEYOND, a Randomized, Pragmatic Trial. Diabetes Care. 2021 Jun. 44(6). 1353-1360. doi: 10.2337/dc20-2623. 
  43. Kawaguchi Y., Miyamoto S., Hajika Y., Ashida N., Masumoto K., Sawa J., Hamazaki K., Kumeda Y. Comparisons of efficacy and safety in insulin glargine and lixisenatide plus glulisine combination therapy with multiple daily injection therapy in Japanese patients with type 2 diabetes. J. Diabetes Investig. 2022 Mar. 13(3). 505-514. doi: 10.1111/jdi.13677.

Вернуться к номеру