Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Здоровье ребенка» Том 18, №4, 2023

Вернуться к номеру

Гострий гепатит невідомої етіології у дітей: аналіз можливих етіологічних чинників

Гострий гепатит невідомої етіології у дітей: аналіз можливих етіологічних чинників

Авторы: Боярчук О.Р., Павлишак В.В.
Тернопільський національний медичний університет ім. І. Горбачевського МОЗ України, м. Тернопіль, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Про спалах гепатиту невідомого походження у дітей віком від 1 місяця до 16 років уперше було повідомлено ВООЗ у квітні 2022 року. При цьому спостерігали високу частоту гострої печінкової недостатності та до 5 % дітей потребували трансплантації печінки. Мета: визначити ймовірні етіологічні чинники та механізми розвитку гострого гепатиту невідомої етіології на основі системного аналізу літературних джерел. Матеріали та методи. Здійснено пошук у PubMed усіх статей про випадки або ж серії випадків гострого гепатиту невідомої етіології у період з січня 2022 року по лютий 2023 року. Для пошуку використовували поєднання наступних термінів: unknown hepatitis, hepatitis of unknown origin, non-A-E hepatitis, hepatitis of unknown etiology, children. Результати. За результатами пошуку було знайдено 312 публікацій. Після проведеного відбору до огляду увійшло 14 публікацій. Проведений системний аналіз 1188 випадків гострого гепатиту невідомої етіології, що відповідали визначеному випадку, показав високу варіабельність збудників. Проте найбільша кількість дітей мали позитивний результат тестування на аденовірус (майже 57 %), а у 14 % дітей виявилася позитивна ПЛР на SARS-CoV-2. Серед інших вірусів, які виявлялись у дітей, слід зазначити віруси родини герпесу, особливо вірус герпесу 7-го типу (34,2 %), вірус герпесу 6-го типу (20 %), Епштейна — Барр вірус (18,2 %), цитомегаловірус (9,2 %). Також часто виявляли риновірус (40,7 %), ентеровірус/риновірус (28,7 %), вірус парагрипу (15,4 %), стрептококову інфекцію, інші збудники. Висновки. У розвитку спалаху тяжкого гепатиту важливу роль відіграють збудники, генетична сприйнятливість організму та інші чинники, які змінюють імунну відповідь організму. Проведений системний аналіз показав, що аденовірус людини найчастіше виступає помічником для аденоасоційованого вірусу 2, який відіграє основну роль в ініціації імунної відповіді у генетично сприйнятливих осіб, викликаючи гострий гепатит та гостру печінкову недостатність. SARS-CoV-2-інфекція, очевидно, також відіграє роль в імунній активації і розвитку гіперзапалення, як і інші віруси, які виступають помічниками для аденоасоційованого вірусу 2. Постійний збір детальних клінічних, мікробіологічних та епідеміологічних даних про ймовірні випадки, а також добре сплановані та скоординовані подальші дослідження необхідні для виявлення факторів ризику та інших етіологічних чинників, пов’язаних із цим захворюванням.

Background. An outbreak of hepatitis of unknown origin in children aged 1 month — 16 years was first reported by the WHO in April 2022. It was accompanied by a high frequency of acute liver failure, and up to 5 % of children required liver transplantation. The purpose of the review was to determine probable etiological factors and mechanisms of acute hepatitis of unknown origin based on a systematic analysis of literary sources. Materials and methods. We conducted a search for studies on cases or case series of acute hepatitis of unknown origin in the PubMed between January 2022 and February 2023. A combination of the following terms was used for the search: “unknown hepatitis”, “hepatitis of unknown origin”, “non-A-E hepatitis”, “hepatitis of unknown etiology” and “children”. Results. According to the search results, 312 publications were found. After the selection, 14 publications were included in the review. A systematic analysis of 1,188 cases of acute hepatitis of unknown origin, which corresponded to the identified case, showed a high variability of causative agents. However, most children were tested positive for adenovirus (almost 57 %), and 14 % of children had a positive PCR for SARS-CoV-2. Among other viruses detected in children, viruses of the herpes family should be noted, especially human herpesvirus 7 (34.2 %), human herpesvirus 6 (20 %), Epstein-Barr virus (18.2 %), cytomegalovirus (9.2 %). Rhinovirus (40.7 %), enterovirus/rhinovirus (28.7 %), parainfluenza virus (15.4 %), streptococcal infection, and other pathogens were also found. Conclusions. Viruses, genetic predisposition and other factors that change the body’s immune response play an important role in the development of an outbreak of severe hepatitis. Systematic analysis has shown that human adenovirus most often acts as a helper for adeno-associated virus 2, which plays a major role in initiating an immune response in genetically predisposed individuals, causing acute hepatitis and acute liver failure. SARS-CoV-2 infection probably also plays a certain role in immune activation and in the development of hyperinflammation, as do other viruses that act as helpers for adeno-associated virus 2. Continued collection of detailed clinical, microbiological, and epidemiological data on probable cases, as well as well-planned and coordinated follow-up studies are necessary to identify risk factors and other etiological factors associated with this disease.


Ключевые слова

гострий гепатит; етіологія; аденоасоційований вірус 2; аденовірус; COVID-19; герпесвіруси; діти

acute hepatitis; etiology; adeno-associated virus 2; adenovirus; COVID-19; herpesviruses; children

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.18.4.2023.1605

Вступ

Про спалах дитячого гепатиту невідомого походження у дітей віком від 1 місяця до 16 років уперше було повідомлено ВООЗ 5 квітня 2022 року [1]. Найчастіше захворювання зустрічалось у віці до 5 років, і найбільше випадків було виявлено у Великій Британії. Клінічні прояви були неспецифічними, супроводжувались діареєю та блюванням, які зазвичай передували появі жовтяниці, болю в животі, нудоти та в’ялості. Спостерігали високу частоту випадків гострої печінкової недостатності порівняно з попередніми гострими гепатитами невідомого походження. Для майже 5 % дітей була потрібна трансплантація печінки. Лабораторні дані свідчили про значне підвищення рівня сироваткових трансаміназ: аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ), однак вірусів, які викликають гострий вірусний гепатит (віруси гепатиту A, B, C, D і E) у хворих дітей не виявили. У більшості дітей рівень трансаміназ перевищував 2000 МО/л, при нормі від 10 до 40 МО/л.
ВООЗ визначила пацієнтів з ймовірним випадком: особа, яка має гострий гепатит (гепатит не A-E) із сироватковими трансаміназами > 500 МО/л (АСТ або АЛТ), віком 16 років і молодше, з 1 жовтня 2021 року [1].
Станом на 31 травня 2022 року спалах уразив понад 800 дітей віком до 16 років у більше ніж 30 країнах, що призвело до гострої печінкової недостатності приблизно у 10 %, включно з принаймні 21 смертельним випадком [2]. Загалом 38 пацієнтів потребували трансплантації печінки. Серед причинних факторів розглядалось кілька робочих гіпотез, зокрема SARS-CoV-2, аденовірус серотипу 41 або активація імунних клітин, опосередкована суперантигеном SARS-CoV-2, хоча жодна з них не мала доказів [2].
На 8 липня 2022 року було зафіксовано близько 1010 випадків, з яких 22 (2 %) були летальними [3]. Середній вік померлих становив 1 рік з діапазоном від 1 місяця до 6 років. Відповідно до технічного брифінгу Агентства охорони здоров’я Великобританії (UKHSA) (версія 4, 26 липня) [4], для тих, хто був визначений як можливий випадок в Англії, типові клінічні ознаки включали жовтяницю (135 із 195; 69,2 %) з подальшим блюванням (113 із 195; 57,9 %). Часто повідомлялося про блідий колір випорожнень (40,5 %), шлунково-кишкові симптоми, включно з діареєю (41,5 %), болем у животі (38,5 %) і нудотою (26,2 %), млявість (47,7 %), гарячку (23,1 %) та рідше респіраторні симптоми (17,9 %). 
Вже починаючи з травня кількість зареєстрованих випадків почала зменшуватись. Загалом більше ніж половина випадків (59 %) була зафіксована між 9-м та 17-м тижнями 2022 року [5].
Станом на 14 вересня 2022 року було зареєстровано приблизно 1296 імовірних випадків гострого гепатиту невідомої етіології, з яких орієнтовно 55 потребували або отримали трансплантацію печінки, а 29 померли [6]. 
Комітет гепатології Європейського товариства педіатричної гастроентерології, гепатології та харчування (ESPGHAN) вказував на неясність зв’язку великої кількості зареєстрованих випадків гострого гепатиту зі справжнім зростанням захворюваності, оскільки це могло бути пов’язано з підвищеною обізнаністю після перших повідомлень зі Сполученого Королівства та свідчило про необхідність наукового підходу до поточної ситуації [7].
Було проаналізовано кількість випадків гострого гепатиту невідомої етіології, зареєстрованих з 1 січня до 18 квітня 2022 року, порівняно з попередніми 5 роками [8]. Зростання ймовірних випадків гострого гепатиту невідомої етіології було встановлено у 5 з 17 європейських та в 1 із 7 неєвропейських країн, що взяли участь у дослідженні, а також зростання тяжких випадків у 5 європейських країнах [8].
Було висунуто багато гіпотез щодо етіології захворювання. З огляду на епідеміологічні та клінічні особливості зареєстрованих випадків найбільш ймовірною була гіпотеза інфекційного походження гострого гепатиту [7]. Найчастіше (50–60 %) повідомлялось про аденовірусну інфекцію, і ця гіпотеза вважалася найбільш обґрунтованою [1, 4, 9, 10], хоча чіткий етіологічний зв’язок не був доведений. Загалом аденовірусна інфекція у дітей раніше не була пов’язана із серйозним пошкодженням печінки. Вона зазвичай викликає легкі шлунково-кишкові та респіраторні симптоми у дітей молодшого віку. Натомість спеціалісти ECDC (Європейський центр запобігання і контролю захворювань) вважали, що зв’язок аденовірусу із гепатитом невідомої етіології може бути випадковістю, що пов’язано із підвищеним рівнем поширення аденовірусної інфекції у суспільстві, особливо серед дітей [9]. 
Інша гіпотеза вказувала на зв’язок між інфекцією SARS-CoV-2 та/або вакциною проти COVID-19, хоча також не було виявлено доказів на її підтримку. Більшість дітей не отримували вакцини проти COVID-19. 
Подальші повідомлення вказували на роль аденоасоційованого вірусу 2-го серотипу [6], проте цей вірус не може самостійно спричинити захворювання, тому що для розмноження потребує інших вірусів, найчастіше аденовірусів чи герпесвірусів. 
На технічному брифінгу Агентства охорони здоров’я Великобританії (UKHSA) (версія 4, 26 липня) [4] робоча гіпотеза, яка найкраще відповідає даним епіднагляду, передбачає, що звичайна аденовірусна інфекція у дітей може бути ускладнена кофактором, який перетворює цю інфекцію у тяжку форму або може викликати імунопатологію. Обмеження, які були запроваджені на фоні пандемії COVID-19, могли призвести до більш пізнього контакту маленьких дітей з аденовірусами, ніж зазвичай, що призвело до інтенсивнішої імунної відповіді, яка спричиняє серйозне ураження печінки [11]. Інші можливі кофактори включають попередню або супутню інфекцію іншими вірусами або вплив факторів навколишнього середовища, зокрема лікарських засобів, токсинів.
Таким чином, незважаючи на те, що вже минув майже рік після спалаху гострого гепатиту у дітей, його етіологічний фактор залишається не цілком ясним.
Метою огляду було визначити ймовірні етіологічні чинники та механізми розвитку гострого гепатиту невідомої етіології на основі системного аналізу літературних джерел. 

Методи 

Здійснено пошук у PubMed усіх статей про випадки або ж серії випадків гострого гепатиту невідомої етіології. Для пошуку використовували поєднання наступних термінів: unknown hepatitis, hepatitis of unknown origin, non-A-E hepatitis, hepatitis of unknown etiology, children.
До огляду включено відповідні повні тексти статей англійською мовою, які були опубліковані у період з січня 2022 року по лютий 2023 року.
Для аналізу були відібрані лише дослідження, які стосувалися визначення причини гострого гепатиту. 

Результати та обговорення

За результатами пошуку unknown hepatitis і children було знайдено 151 публікацію, hepatitis of unknown origin і children — 49 публікацій, hepatitis of unknown etiology і children — 107 публікацій, non-A-E hepatitis і children — 5 публікацій. Процес відбору досліджень відображено в блок-діаграмі (рис. 1).
Серед публікацій було 10 статей не англійською мовою: 8 — китайською, 1 — іспанською та 1 — німецькою, які були видалені. Окрім того, низка публікацій стосувалась гепатитів відомої етіології чи іншої тематики, що також зумовило іх виключення на основі скринінгу заголовка чи резюме. Для 4 досліджень не вдалося отримати повний текст. При оцінці публікацій на відповідність вимогам було встановлено, що майже половина з них — огляди літератури, ще частина — листи до редактора, коментарі на попередні публікації, відповіді на листи до редактора. У частині публікацій не було даних про етіологічний чинник або це були ретроспективні епідеміологічні дослідження. Загалом до аналізу було включено 14 публікацій, які містили дані, що відповідали меті дослідження (табл. 1).
Аналіз вікової структури хворих дітей показав, що захворювання виникає переважно у віці менше від 5 років. Слід також зауважити, що фактичне число випадків може бути зниженим, оскільки випадки могли не реєструватись як випадки гострого гепатиту невідомої етіології. У проаналізованих дослідженнях смертей не зафіксовано. Діти, які одужали без трансплантації, проходили контрольні аналізи крові в обласних лікарнях. Проте не всі результати подальшого спостереження були доступними. 
Аналіз повідомлень про етіологію гострого гепатиту 
Перше опубліковане повідомлення про спалах гострого гепатиту невідомої етіології було з Шотландії [12] у квітні 2022 року, у якому повідомлялось про 13 випадків гострого гепатиту і у 5 з 11 (45,5 %) тестованих був позитивним тест на аденовірус. Водночас у 3 із 12 був позитивним ПЛР-тест на вірус COVID-19 і ще у 2 була історія перенесеної SARS-CoV-2-інфекції. У трьох випадках COVID-19 поєднувався з аденовірусом. У подальшому ці два збудники були в основі гіпотез щодо етіології гострого гепатиту. Слід зауважити, що, окрім цих основних двох збудників, в поодиноких випадках виділялись й інші, зокрема цитомегаловірус (ЦМВ), риновірус, вірус парагрипу, норовірус, ентеровірус тощо (табл. 1).
Наступне повідомлення було з штату Алабама, США, де повідомлялось про 9 випадків гострого гепатиту невідомої етіології [13]. У всіх випадках було виявлено аденовірус. Часткове секвенування гена ідентифікувало тип 41F як ключовий підтип аденовірусу, виявлений у цих випадках. Натомість SARS-CoV-2 методом ПЛР не було виявлено у жодному випадку, тому гіпотеза аденовірусу як імовірного чинника гепатиту стала домінуючою. Проте слід звернути увагу на велику частку й інших збудників у даній когорті, особливо вірусу Епштейна — Барр (6/9, 66,7 %), ентеровірусу/риновірусу (4/8, 50 %) (табл. 1).
У подальшому було два великих повідомлення в липні 2022 року в The New England Journal of Medicine із США та Сполученого Королівства [14, 15]. У дослідженні Kelgeri et al., 2022, також спостерігали великий відсоток позитивних тестів на аденовірус (90 %), тоді як частка ПЛР, позитивних до SARS-CoV-2, була значно меншою (28 %), що також було на користь аденовірусної етіології. У даній роботі також вказується на високий відсоток ентеровірусу/риновірусу (56 %).
Подальші дослідження були мультицентровими і охоплювали більший проміжок часу [4, 5, 16]. Відсоток виявленого аденовірусу не був таким переконливим, як у попередніх дослідженнях (67,7; 53,5; 44,6 % відповідно). Відсоток позитивного ПЛР-тесту на SARS-CoV-2 також не був високим, проте частка позитивних серологічних тестів в одному з досліджень [5] перевищувала відсоток позитивних тестів на аденовірус (табл. 1). Серед інших збудників переважали віруси родини герпесу [4, 5] та риновірус, ентеровірус [16]. Окрім того, було встановлено, що пацієнти з позитивним результатом на аденовірус мали статистично значущу ймовірність бути госпіталізованими до відділень інтенсивної терапії і отримати трансплантацію, ніж пацієнти без аденовірусної інфекції [5]. Лише чотири хворі, позитивні на SARS-CoV-2, були госпіталізовані до реанімації/відділення інтенсивної терапії, і в одному випадку була потрібна трансплантація печінки. Проте автори зауважують, що кількість позитивних тестів на SARS-CoV-2 серед випадків з відомою етіологією була низькою [5]. 
Інші дослідження описували або невелику групу пацієнтів [11, 17], або окремі випадки [18–21] та були з інших регіонів світу (Китай, Японія, Нідерланди). Результати, описані в цих публікаціях, були суперечливими. Одні підтримували гіпотезу аденовірусу [11, 21], інші більше схилялись на користь SARS-CoV-2 [17, 18, 20].
Цікаве дослідження було проведене в Німеччині [22]. Науковці порівнювали кількість випадків гострого гепатиту невідомої етіології у 1990–2018 та у 2019–2022 роках. Було встановлено, що їх кількість останніми роками зросла майже вдвічі (табл. 1). Оскільки дослідження було ретроспективним, то лише у 2 випадках із 107 за всі ці роки було виявлено аденовірус, частіше виявляли віруси родини герпесу. Отримані дані показали зростання захворюваності на гепатит не-A-E з початку пандемії COVID-19. Ці випадки не були пов’язані з аденовірусними інфекціями, що може свідчити про те, що накопичення аденовірусних інфекцій є новим тригером відомого явища, а не новою формою захворювання [22]. 
Роль аденовірусу типу 41F
Таким чином, залишається багато невизначеності та припущень щодо патогенезу та етіології нового гепатиту. Роль аденовірусу типу 41F як причинного фактора у більшості випадків залишається актуальною [11, 13, 14]. Цей показник значно перевищує звичайну середньостатистичну поширеність аденовірусу у Великобританії, яка протягом минулого року досягла близько 13 % позитивних випадків серед дітей віком від 0 до 4 років. Зразки для дослідження брались з одного або кількох місць: крові, фекалій і виділень з дихальних шляхів. Виявлення аденовірусу було більш частим у крові, ніж у респіраторних зразках або калі. У кількох пацієнтів, у яких були позитивні тести на аденовірус людини у фекаліях і респіраторних виділеннях, були виявлені негативні результати аналізу крові, але не можна виключати помилково негативний результат, оскільки тип досліджуваного зразка (кров чи сироватка) не був відомим [12].
Підтримують роль аденовірусу у спалаху гострого гепатиту невідомої етіології дослідження рівнів аденовірусів типу F40/41 у стічних водах до та під час спалаху гострого гепатиту в Північній Ірландії [23]. Зростання виявлення вказаних вірусів у стічних водах супроводжувалося збільшенням кількості клінічних випадків. Аналогічну закономірність було виявлено і в Італії [24].
З іншого боку, аденовірус типу 41F викликає самообмежувальну хворобу зі шлунково-кишковими та/або респіраторними симптомами в імунокомпетентних осіб, і рідко повідомлялося про те, що він викликає ураження печінки у дітей без порушення функції імунної системи [25]. Автори припускають, що існує «порогова дія» аденовірусу, яка запобігає досягненню ним гепатоцитів. Сам по собі аденовірус зазвичай не інфікує гепатоцити, і навіть якщо припустити можливість інфікування, вірус має виявлятись у клітинах Купфера. Проте дослідники не знайшли імуногістохімічних доказів аденовірусу або електронно-мікроскопічних доказів вірусних частинок у біоптатах чи експлантатах печінки [25].
Проведене ретроспективне дослідження 1416 дітей протягом 5 років у двох великих лікарнях третинного рівня румунської столиці з метою вивчення клінічної картини та динаміки показників функції печінки у дітей із підтвердженою аденовірусною інфекцією показало підвищення рівня трансаміназ у 21,5 % пацієнтів [26]. У 6 дітей спостерігали підвищення трансаміназ вище за 500 Од/л, 3 із яких мали коінфекцію ротавірусом, вірусом Епштейна — Барр або респіраторно-синцитіальним вірусом (RSV). Автори наголошують на необхідності дослідження функції печінки у педіатричних пацієнтів з аденовірусною інфекцією [26]. 
Роль аденоасоційованого вірусу 2
Натомість інші дослідження показують, що, хоча аденовірус може відігравати певну роль, спільним є інфікування дефектним вірусом, який називається аденоасоційованим вірусом 2 (AAV2) [4].
Використовуючи геномні, протеомні та імуногістохімічні методи, Університетський коледж Лондона та лікарня Грейт-Ормонд-стріт повідомили про дослідження 28 випадків і 136 контрольних суб’єктів. Дані показали зв’язок аденоасоційованого вірусу 2 у високому титрі в крові або тканині печінки у дітей з гепатитом відомої етіології, інфікованих під час нещодавнього спалаху аденовірусу F41 (AdV-F41) [4]. В іншому дослідженні AAV2 було ідентифіковано в плазмі 9 дітей із 9, які досліджувались, та у печінці у 4 із 4 випадків, але його не було у жодному випадку із 13 сироваток/плазми відповідних за віком здорових осіб контролю, 0 із 12 дітей з аденовірусною інфекцією без гепатиту і нормальною функцією печінки та 0 з 33 дітей, які надійшли з гепатитом іншої етіології. Майже повні геноми AAV2 були виявлені в усіх 9 випадках. AAV2 може реплікуватись лише в присутності вірусів-помічників, найчастіше аденовірусу, герпесвірусів або папіломавірусу [4, 25]. Дослідники припускають, що висока реплікація AAV2 у цих випадках була вторинною внаслідок супутньої аденовірусної інфекції HAdV [25]. Однак відсутність вірусних білків або віріонних частинок у біоптатах печінки свідчить про те, що малоймовірно, що ці випадки викликані прямою літичною інфекцією, яка включає один або обидва віруси.
Останні 3 дослідження, які опубліковані в журналі Nature 30 березня 2023 року, найбільше пітримують роль AAV2 у виникненні тяжкого гострого гепатиту у дітей [26–28]. З використанням секвенування наступного покоління (NGS), полімеразної ланцюгової реакції зворотної транскрипції (RT-PCR), серології та гібридизації in situ (ISH) було виявлено інфекцію AAV2 у зразках плазми та печінки у 26/32 (81 %) випадків гепатиту в когорті британських пацієнтів проти 5/74 (7 %) контрольної групи. Окрім того, AAV2 було виявлено в гепатоцитах поряд із помітним Т-клітинним інфільтратом у біоптатах печінки [26]. 
Дослідники із США з 1 жовтня 2021 року по 22 травня 2022 року проаналізували зразки 16 випадків гепатиту, при якому визначався аденовірус, та 113 конт–рольних зразків [28]. У крові 14 випадків AAV2 були виявлені у 93 % (13 з 14) порівняно з 4 (3,5 %) із 113 контрольних (P < 0,001) і 0 із 30 пацієнтів із гепатитом визначеної етіології (Р < 0,001). У групі пацієнтів з аденовірусною інфекцією без гепатиту супутня інфекція AAV2 спостерігалася лише у 13 % із 23 пацієнтів проти 93 % випадків гепатиту. 
Третє з останніх опублікованих досліджень встановило високі рівні AAV2 у печінці, крові, плазмі чи калі у 27/28 випадків гострого гепатиту невідомої етіології [27]. Також було виявлено низькі рівні аденовірусу і вірусу герпесу людини 6-го типу (ВГЛ6) у 23/31 і 16/23 випадків відповідно. 
Проаналізувавши 22 доступні серії випадків і дослідження типу «випадок — контроль», які описували 1643 випадки, було встановлено, що 120 дітей (7,3 %) отримали трансплантацію печінки та 24 померли (1,5 %) [30]. Автори зазначають, що не всі публікації містили дані про етіологію захворювання, оцінка тяжкості захворювання та лікування були неоднозначними, а результати тестування на аденовірус і SARS-CoV-2 були суперечливими як для серологічного тестування, так і для тестування зразків біопсії печінки. Проте дослідники зазначають більш імовірну роль аденовірусу та/або аденоасоційованого вірусу 2 [30].
Роль SARS-CoV-2
Дослідження в Японії показали, що в країнах, які повідомили про спалахи гострого гепатиту, був вищий рівень випадків оmicron порівняно з країнами, які не повідомили про такі випадки гепатиту (p = 0,013) [31, 32], що дало можливість дійти висновку, що попередній вплив варіанта омікрон (B.1.1.529) може бути пов’язаний із підвищеним ризиком тяжкого гепатиту серед дітей та вказує на критичну потребу в проведенні кофакторних досліджень.
Окрім того, було встановлено, що циркулюючі при спалаху лінії аденовірусу F41 були наявні у Великобританії та Європі до пандемії COVID-19, проте тоді не спостерігали такого високого рівня захворюваності [33]. 
Механізми впливу вірусу COVID-19 на розвиток гострого гепатиту також залишаються не до кінця зрозумілими. Інфекція SARS-CoV-2 може призвести до утворення вірусного резервуару [34]. У свою чергу, персистенція вірусу SARS-CoV-2 у шлунково-кишковому тракті може спричинити повторне вивільнення вірусних білків через кишковий епітелій, що призводить до імунної активації [35]. Така повторна імунна активація може бути опосередкована за допомогою суперантигенних властивостей спайкового білка SARS-CoV-2, який схожий на стафілококовий ентеротоксин B6, викликаючи широку та неспецифічну активацію Т-клітин. Подібна активація імунних клітин була запропонована як причинний механізм мультисистемного запального синдрому у дітей [34]. Повідомлялося про гострий гепатит у дітей із мультисистемним запальним синдромом, але коінфекція інших вірусів не досліджувалася [36]. Ця гіпотеза має важливі наслідки для лікування, особливо щодо використання глюкокортикоїдів та імуносупресії в спробі уникнути трансплантації печінки [30]. Зокрема, Національний інститут інфекційних захворювань в Японії повідомив про гострий гепатит невідомої етіології у 62 дітей, але жоден з них не переніс трансплантацію печінки і не помер [31].
Окремі гіпотези вказували на можливість інфікування новим невідомим вірусом.
Роль імунної відповіді
Окрім вірусних теорій, дискутуються питання ролі імунної відповіді хазяїна [25, 35]. Механізм, у якому бере участь AAV-2 разом із супутньою інфекцією, можливо, полягає в аномальній імуноопосередкованій відповіді [25]. Опосередкована роль CD8+ Т-клітин у розвитку гострих гепатитів та гострої печінкової недостатності описувалась і раніше [37]. Окрім того, дослідження експлантів у когорті 7 дітей з гепатитом невідомої етіології продемонстрували зміни, які характерні для автоімунного гепатиту, що підтверджує імунний механізм розвитку хвороби [25]. Гістологічні аналізи експлантованої печінки дітей з гострим гепатитом невідомої етіології показали збагачення Т-клітинами та клітинами В-лінії [27]. Протеомне порівняння тканини печінки пацієнтів із випадками та здоровими особами контролю виявило підвищену експресію HLA класу 2, варіабельних ділянок імуноглобуліну та білків комплементу [27].
Персистенція SARS-CoV-2 у кишечнику з імунологічною сенсибілізацією суперантигеном спайкового білка в поєднанні з аденовірусною кишковою інфекцією потенційно може призвести до вивільнення IFNγ та опосередкованого IFNγ апоптозу гепатоцитів [36]. Ця гіпотеза також потребує підтвердження, оскільки екстрапольована з дослідження на мишах, у яких аденовірусна інфекція викликала токсичний шок, опосередкований стафілококовим ентеротоксином B, що призводило до печінкової недостатності та смерті [36]. За наявності доказів опосередкованої суперантигеном імунної активації слід розглянути можливість імуномодулюючої терапії у дітей з тяжким гострим гепатитом. На користь цієї теорії є позитивні результати лікування гострого гепатиту невідомої етіології з використанням глюкокортикоїдів та інших імуносупресивних засобів, при яких вдалося уникнути трансплантації печінки [19, 38]. Про роль SARS-CoV-2-інфекції як тригера автоімунних захворювань повідомляється і в інших дослідженнях [39–41].
Роль генетичної сприйнятливості
Ведеться дискусія також щодо ролі генетичної сприйнятливості організму. Алель DRB1*04:01 класу ІІ людського лейкоцитарного антигену (HLA) було ідентифіковано у 25/27 випадків (93 %) гострого гепатиту невідомої етіології порівняно з фоновою частотою 10/64 [26]. Автори дійшли висновку, що спалах гострого дитячого гепатиту, пов’язаного з інфекцією AAV2, найбільш ймовірний у поєднанні аденовірусом, який необхідний як «вірус-помічник» для підтримки реплікації AAV2 і сприйнятливості до захворювання, пов’язаного з HLA класу II. Ця гіпотеза підтримується й іншими авторами [41], які вказують, що висока частота алелі MHC HLA-DRB1*04:01 підтверджує імунологічну схильність і вразливість до вірусних коінфекцій через порушення нормальних моделей впливу та імунітету в результаті ізолювання населення під час пандемії COVID-19.
Вивчається роль й інших генетичних механізмів, зокрема вроджених помилок імунітету, які можуть відігравати роль у тяжкому перебігу інфекцій, у тому числі вірусних [42, 43]. 
Існує гіпотеза, що спалах гепатиту був відповіддю на послаблення правил соціального дистанціювання у 2022 році та ослаблення материнського імунітету у дітей, народжених під час пандемії COVID-19 [44]. Цікаво, що з серпня 2022 року кількість нових пацієнтів у Великобританії раптово припинила зростати і знизилася до препандемічного рівня, що свідчить про епідеміологічний феномен збільшення випадків гострої дисфункції печінки невизначеної етіології [25].
Проведений системний аналіз етіології 1188 випадків гострого гепатиту невідомої етіології, що відповідали визначеному випадку, показав високу варіабельність збудників (табл. 2). Проте наше дослідження також показало, що найбільша кількість дітей мали позитивний результат тестування на аденовірус (майже 57 %) та у 14 % дітей виявилася позитивна ПЛР на SARS-CoV-2. Серед інших вірусів, які виявлялись у дітей, слід зазначити віруси родини герпесу, особливо вірус герпесу 7-го типу (34,2 %), вірус герпесу 6-го типу (20 %), ЕБВ (18,2 %), ЦМВ (9,2 %). Також часто виявляли риновірус (40,7 %), ентеровірус/риновірус (28,7 %), вірус парагрипу (15,4 %), стрептококову інфекцію (20 %), інші збудники. Проте повідомлення про інші віруси та їх частоту у дітей з гострим гепатитом невідомої етіології поодинокі та потребують подальшого прицільного вивчення. Коінфекції ЕБВ, вірусом герпесу людини 6 та/або ентеровірусом A71 також були виявлені в 12 (85,7 %) з 14 випадків гострого гепатиту, з більш високим рівнем виявлення вірусу герпесу у випадках порівняно з контролем [28], що дало можливість дослідникам дійти висновку, що тяжкість захворювання пов’язана з коінфекціями, які включають AAV2 та один або більше допоміжний вірус.
Таким чином, аденоасоційований вірус 2 разом з аденовірусом чи іншими вірусами, які відіграють роль «помічника», мають певне значення в ініціації імунної відповіді у генетично сприйнятливих осіб і викликають гострий гепатит і гостру печінкову недостатність [25]. Тим не менше роль SARS-CoV-2-інфекції як активатора імунної відповіді залишається вагомою, і постійне серологічне тестування, ймовірно, дасть змогу виявити більшу кількість дітей із тяжким гострим гепатитом і попередньою або поточною інфекцією [35].
Дослідники зазначають, що клініцисти повинні підвищувати обізнаність і настороженість щодо тяжких гепатитів невідомої етіології у дітей молодшого віку [45, 46]. Моніторинг цих випадків повинен проводитись як на місцевому рівні, так і в масштабі країни та реєструватись Центром із контролю за хворобами, що дасть змогу отримати більш точну та постійну картину епідеміологічних та клінічних особливостей інфекційних захворювань [47]. Визначення інших збудників-«помічників» нової епідемії дозволить у подальшому вдосконалювати заходи з контролю та профілактики синдрому.

Висновки

Проведений системний аналіз показав, що аденовірус людини найчастіше виступає «помічником» для аденоасоційованого вірусу 2, який відіграє основну роль в ініціації імунної відповіді у генетично сприйнятливих осіб, викликаючи гострий гепатит та гостру печінкову недостатність. SARS-CoV-2-інфекція, очевидно також відіграє роль в імунній активації і розвитку гіперзапалення, як й інші віруси, які виступають «помічниками» для AAV-2.
Таким чином, очевидно, у розвитку гепатиту важливу роль відіграють збудники, генетична сприйнятливість організму та інші чинники, які змінюють імунну відповідь організму.
Постійний збір детальних клінічних, мікробіологічних та епідеміологічних даних про ймовірні випадки, а також добре сплановані та скоординовані подальші дослідження необхідні для виявлення факторів ризику та інших етіологічних чинників, пов’язаних із цим захворюванням.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 23.04.2023
Рецензовано/Revised 11.05.2023
Прийнято до друку/Accepted 16.05.2023

Список литературы

  1. World Health Organization (23 April 2022). Disease Outbreak News; Multi-Country — Acute, severe hepatitis of unknown origin in children. Available at: https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON376. 
  2. World Health Organization (12 July 2022). Disease Outbreak News; Acute hepatitis of unknown aetiology in children — Multi-country. Available at:  https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON400.
  3. Zhang L.Y., Huang L.S., Yue Y.H., Fawaz R., Lim J.K., Fan J.G. Acute Hepatitis of Unknown Origin in Children: Early Observations from the 2022 Outbreak. J. Clin. Transl. Hepatol. 2022. № 10(3). P. 522-530. doi: 10.14218/JCTH.2022.00281.
  4. UK Health Security Agency. Investigation into acute hepatitis of unknown aetiology in children in England: Technical briefing 4. Available at:  https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1094573/acute-hepatitis-technical-briefing-4.pdf.
  5. Romaní Vidal A., Vaughan A., Innocenti F., et al. Hepatitis of unknown aetiology in children — epidemiological overview of cases reported in Europe, 1 January to 16 June 2022. Euro Surveill. 2022. № 27(31). 2200483. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.31.2200483.
  6. Gong K., Xu X., Yao J., et al. Acute hepatitis of unknown origin in children: A combination of factors. Front Pharmacol. 2022. № 13. 1056385. doi: 10.3389/fphar.2022.1056385.
  7. Indolfi G., Czubkowski P., Fitzpatrick E., et al. Acute Hepatitis of Unknown Etiology Among Young Children: Research Agenda by the ESPGHAN Hepatology Committee. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2022. № 75(4). P. 543-548. doi: 10.1097/MPG.0000000000003567.
  8. van Beek J., Fraaij P., Giaquinto C., et al.; Acute hepatitis study group. Case numbers of acute hepatitis of unknown aetiology among children in 24 countries up to 18 April 2022 compared to the previous 5 years. Euro Surveill. 2022. № 27(19). 2200370. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.19.2200370.
  9. Joint ECDC-WHO Regional Office for Europe. Joint –ECDC-WHO Regional Office for Europe hepatitis of unknown origin in children surveillance bulletin. August 26, 2022. Accessed August 30, 2022. Available at: https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/increase-severe-acute-hepatitis-cases-unknown-aetiology-children.
  10. UK Health Security Agency. Investigation into acute hepatitis of unknown aetiology in children in England: Technical briefing 3. Available at: https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1077027/acute-hepatitis-technical-briefing_3.pdf.
  11. Deep A., Grammatikopoulos T., Heaton N., Verma A., Dhawan A. Outbreak of hepatitis in children: clinical course of children with acute liver failure admitted to the intensive care unit. Intensive Care Med. 2022. № 48(7). P. 958-962. doi: 10.1007/s00134-022-06765-3.
  12. Marsh K., Tayler R., Pollock L., et al. Investigation into cases of hepatitis of unknown aetiology among young children, Scotland, 1 January 2022 to 12 April 2022. Euro Surveill. 2022. № 27(15). 2200318. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.15.2200318.
  13. Baker J.M., Buchfellner M., Britt W., et al. Acute Hepatitis and Adenovirus Infection Among Children — Alabama, October 2021 — February 2022. MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. 2022. № 71(18). P. 638-640. doi: 10.15585/mmwr.mm7118e1.
  14. Kelgeri C., Couper M., Gupte G.L., et al. Clinical Spectrum of Children with Acute Hepatitis of Unknown Cause. N. Engl. J. Med. 2022. № 387(7). P. 611-619. doi: 10.1056/NEJMoa2206704. 
  15. Gutierrez Sanchez L.H., Shiau H., et al. A Case Series of Children with Acute Hepatitis and Human Adenovirus Infection. N. Engl. J. Med. 2022 Aug 18. № 387(7). Р. 620-630. doi: 10.1056/NEJMoa2206294.
  16. Cates J., Baker J.M., Almendares O., et al.; Hepatitis of Unknown Etiology Group. Interim Analysis of Acute Hepatitis of Unknown Etiology in Children Aged <10 Years — United States, October 2021 — June 2022. MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. 2022. № 71(26). P. 852-858. doi: 10.15585/mmwr.mm7126e1. 
  17. Lexmond W.S., de Meijer V.E., Scheenstra R., et al. Indeterminate pediatric acute liver failure: Clinical characteristics of a temporal cluster of five children in the Netherlands in the spring of 2022. United European Gastroenterol. J. 2022. № 10(8). P. 795-804. doi: 10.1002/ueg2.12269. 
  18. Craveiro Costa R., Schrempp Esteves C., Flores P., Varandas L. Acute Hepatitis of Unknown Origin in Children: Two Cases in a Portuguese Hospital. Acta Med. Port. 2023 Jan 25. doi: 10.20344/amp.18690. 
  19. Zhou Y.J., Gu H.Y., Tang Q.Q., et al. Case report: A case of severe acute hepatitis of unknown origin. Front Pediatr. 2022. № 10. 975628. doi: 10.3389/fped.2022.975628.
  20. Morita A., Imagawa K., Asayama K., et al Immunological characteristics of severe acute hepatitis of unknown origin in a child post SARS-CoV-2 infection. Clin. Immunol. 2022. № 245. 109138. doi: 10.1016/j.clim.2022.109138.
  21. Boster J.M., Dominguez S.R., Messacar K., et al. Acute Liver Failure in a Child with Adenovirus Detected by PCR in the Explanted Li–ver. Pediatrics. 2023. № 151(2). e2022059237. doi: 10.1542/peds.2022-059237. 
  22. Leiskau C., Tsaka S., Meyer-Ruhnke L., et al. Acute severe non-A-E-hepatitis of unknown origin in children — A 30-year retrospective observational study from north-west Germany. J Hepatol. 2022. S0168-8278(22)03464-X. doi: 10.1016/j.jhep.2022.12.012. 
  23. Reyne M.I., Allen D.M., Levickas A., et al. Detection of human adenovirus F41 in wastewater and its relationship to clinical cases of acute hepatitis of unknown aetiology. Sci. Total Environ. 2023. № 857(Pt 2). 159579. doi: 10.1016/j.scitotenv.2022.159579.
  24. Pellegrinelli L., Uceda Renteria S.C., Ceriotti F., et al. Wastewater Surveillance Captured an Increase in Adenovirus Circulation in Milan (Italy) during the First Quarter of 2022. Viruses. 2022. № 14(11). 2351. doi: 10.3390/v14112351.
  25. Vimalesvaran S., Verma A., Kyrana E., Deheragoda M., Dhawan A. Acute Hepatitis of unknown aetiology in children — A clinical update on the recent outbreak with mechanistic insights. Clin. Exp. Immunol. 2023. uxad023. doi: 10.1093/cei/uxad023. 
  26. Ho A., Orton R., Tayler R., et al. Adeno-associated virus 2 infection in children with non-A-E hepatitis. Nature. 2023 Mar 30. doi: 10.1038/s41586-023-05948-2. 
  27. Morfopoulou S., Buddle S., Montaguth O.E.T., et al. Genomic investigations of unexplained acute hepatitis in children. Nature. 2023 Mar 30. doi: 10.1038/s41586-023-06003-w. 
  28. Servellita V., Gonzalez A.S., Lamson D.M., et al. Adeno-associated virus type 2 in US children with acute severe hepatitis. Nature. 2023 Mar 30. doi: 10.1038/s41586-023-05949-1. 
  29. Săndulescu O., Streinu-Cercel A., Miron V.D., Covăcescu S.M., Streinu-Cercel A., Craiu M. Liver Transaminases in Pediatric Adenovirus Infection — A Five-Year Study in Two Major Reference Centers from Romania. Microorganisms. 2023. № 11(2). P. 302. doi: 10.3390/microorganisms11020302. 
  30. Alexander E.C., Deep A. Characterization of a Hepatitis Outbreak in Children, 2021 to 2022. JAMA Netw Open. 2022. № 5(10). e2237091. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.37091.
  31. National Institute of Infectious Diseases Japan. Acute hepatitis of unknown aetiology in children in Japan, October 2021 — June 2022, as at 23 June, 2022 (First report). July 22, 2022 (https://www.niid.go.jp/niid/en/all-surveillance/2603-fetp/jissekijpn/11344-acute-hepatitis-of-unknown-aetiology-in-children-in-japan-october-2021-june-2022-as-at-23-june-2022-first-report.html. opens in new tab).
  32. Nishiura H., Jung S.M., Hayashi K. High population burden of Omicron variant (B.1.1.529) is associated with the emergence of severe hepatitis of unknown etiology in children. Int. J. Infect Dis. 2022. № 122. P. 30-32. doi: 10.1016/j.ijid.2022.05.028.
  33. Maes M., Khokhar F., Wilkinson S.A.J., et al. Multiplex MinION sequencing suggests enteric adenovirus F41 genetic diversity comparable to pre-COVID-19 era. Microb. Genom. 2023. № 9(1). mgen000920. doi: 10.1099/mgen.0.000920.
  34. Brodin P. SARS-CoV-2 infections in children: Understanding diverse outcomes. Immunity. 2022. № 55(2). P. 201-209. doi: 10.1016/j.immuni.2022.01.014.
  35. Brodin P., Arditi M. Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2022. № 7(7). P. 594-595. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00166-2. 
  36. Cantor A., Miller J., Zachariah P., DaSilva B., Margolis K., Martinez M. Acute Hepatitis Is a Prominent Presentation of the Multisystem Inflammatory Syndrome in Children: A Single-Center Report. Hepatology. 2020. № 72(5). P. 1522-1527. doi: 10.1002/hep.31526. 
  37. Chapin C.A., Melin-Aldana H., Kreiger P.A., et al.; Pediatric Acute Liver Failure Study Group. Activated CD8 T-cell Hepatitis in Children With Indeterminate Acute Liver Failure: Results From a Multicenter Cohort. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2020. № 71(6). P. 713-719. doi: 10.1097/MPG.0000000000002893. 
  38. Matthews P.C., Campbell C., Săndulescu O., et al.; and –ESCMID Study Group for Viral Hepatitis (ESGVH). Acute severe hepatitis outbreak in children: A perfect storm. What do we know, and what questions remain? Front Pharmacol. 2022. № 13. 1062408. doi: 10.3389/fphar.2022.1062408. 
  39. Boyarchuk O., Kuka A., Yuryk I. Clinical and autoantibody phenotypes of juvenile dermatomyositis. Reumatologia. 2022. № 60. P. 281-291. DOI: 10.5114/reum.2022.119045.
  40. Boyarchuk O., Predyk L., Yuryk I. COVID-19 in patients with juvenile idiopathic arthritis: frequency and severity. Reumatologia. 2021. № 59(3). P. 197-199. doi: 10.5114/reum.2021.107590. 
  41. Boyarchuk O., Kovalchuk T. Overlapping clinical features of systemic juvenile idiopathic arthritis and SARS-CoV-2-related multisystem inflammatory syndrome in children. Reumatologia. 2023. № 61(1). P. 63-70. doi: 10.5114/reum/161185. 
  42. Casanova J.L., Abel L. Mechanisms of viral inflammation and disease in humans. Science. 2021. № 374(6571). P. 1080-1086. doi: 10.1126/science.abj7965. 
  43. Boyarchuk O., Volokha A., Hariyan T., et al. The impact of combining educational program with the improving of infrastructure to diagnose on early detection of primary immunodeficiencies in children. Immunol. Res. 2019. № 67(4-5). P. 390-397. doi: 10.1007/s12026-019-09103-w. 
  44. Kelly D.A., Stamataki Z. Sudden onset hepatitis in children. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2022. № 19(9). P. 553-554. doi: 10.1038/s41575-022-00652-4. 
  45. Zhu M., Chen L. Hepatitis of unknown etiology in children: What we know and what we can do? Front Microbiol. 2022. № 13. 956887. doi: 10.3389/fmicb.2022.956887. 
  46. Boyarchuk O., Volyanska L., Kosovska T., Lewandowicz-Uszynska A., Kinash M. Awareness оf Primary Immunodeficiency Diseases Among Medical Students. Georgian Med. News. 2018. № 285. P. 124-130. PMID: 30702085.
  47. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Hepatitis of unknown origin — Reporting protocol 2022. Version 2.1. Stockholm: ECDC; 2022. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/hepatitis-unknown-origin-reporting-protocol-2022.

Вернуться к номеру