Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Здоровье ребенка» Том 18, №4, 2023

Вернуться к номеру

Роль мікроРНК у розвитку холангіопатій. Частина 1

Роль мікроРНК у розвитку холангіопатій. Частина 1

Авторы: Абатуров О.Є., Бабич В.Л.
Дніпровський державний медичний університет, м. Дніпро, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

У науковому огляді висвітлено роль мікроРНК у розвитку холангіопатій. У цій статті розглянуто роль мікроРНК при первинному склерозуючому холангіті та первинному біліарному холангіті. Для написання статті здійснювався пошук інформації з використанням баз даних Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, Embase, Global Health, The Cochrane Library. Автори показують, що при захворюваннях гепатобіліарної системи, а саме холангіопатіях, мікроРНК впливають на регулювання проліферації гепатоцитів, холангіоцитів і клітинний цикл, процеси запалення, фіброз, хеморезистентність і виживання клітин. Дослідниками визначено, що у хворих із первинним склерозуючим холангітом спостерігаються вірогідно підвищені рівні miR-26a, miR-30b, miR-126, miR-122, miR-194, miR-1281 у сироватці крові і miR- 412, miR-640, miR-1537 і miR-3189 у жовчі відносно здорових людей. Відомо, що кількість диференціально експресованих мікроРНК у хворих з первинним біліарним холангітом сягає 97, з них найбільш діагностично значимою є miR-139-5p. Науковці відзначають, що підвищена експресія miR-139-5p у гепатоцитах корелює з підвищеною продукцією TNF-α і репресією транскрипції гена c-FOS. Висвітлено, що дослідники запропонували альтернативну гіпотезу мікроРНК-опосередкованої індукції запальної реакції жовчних проток при первинному біліарному холангіті. Подана гіпотеза, що в основі функціонування мережі мікроРНК-мРНК при первинному біліарному холангіті лежить активність генерації miR-106b-5p, miR-20a-5p, і miR-93-5p, які виконують у ній ключові регуляторні функції. Отже, дані сучасних досліджень свідчать, що холангіопатії супроводжуються зміною спектра продукції різних мікроРНК, які регулюють активацію запалення, регенерацію, проліферацію, апоптоз гепатоцитів, холангіоцитів. Зниження або підвищення рівня експресії деяких мікроРНК є критичним у патологічних процесах при первинному склерозуючому холангіті та первинному біліарному холангіті, однак мікроРНК можуть бути не тільки маркерами, але й мішенню цих процесів.

The role of miRNA in the development of cholangiopathies is given in the scientific review. This article discusses the role of miRNA in primary sclerosing cholangitis and primary biliary cho­langitis. To write the article, information was searched using Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, Embase, Global Health, The Cochrane Library databases. The authors state that in hepatobiliary diseases, namely cholangiopathies, micro-RNAs affect the regulation of hepatocyte, cholangiocyte proliferation, cell cycle, inflammatory processes, fibrosis, chemoresistance and cell survival. Researchers have determined that patients with primary sclerosing cholangitis have significantly increased levels of miR-26a, miR-30b, miR-126, miR-122, miR-194, miR-1281 in blood serum and miR-412, miR-640, miR-1537 and miR-3189 in the bile of relatively healthy individuals. It is known that the number of differentially expressed miRNAs in patients with primary biliary cholangitis reaches 97, of which the most diagnostically significant is miR-139-5p. Scientists note that increased miR-139-5p expression in hepatocytes correlates with increased production of TNF-α and repression of c-FOS gene transcription. It is stated that the researchers proposed an alternative hypothesis of miRNA-mediated induction of the inflammatory reaction of the bile ducts in primary biliary cholangitis. The hypothesis is presented that the activity of the generation of miR-106b-5p, miR-20a-5p, and miR-93-5p, which perform key regulatory functions in it, is the basis of the functioning of the miRNA-mRNA network in primary biliary cholangitis. Thus, the data of modern research indicate that cholangiopathies are accompanied by a change in the spectrum of production of various micro-RNAs that regulate the activation of inflammation, regeneration, proliferation, apoptosis of hepatocytes and cholangiocytes. A decrease or increase in the level of some micro-RNA expression is critical in the pathological processes that occur in primary sclerosing cholangitis and primary biliary cholangitis, but micro-RNAs can be not only markers, but also targets of these processes.


Ключевые слова

мікроРНК; холангіопатії; холангіоцити; первинний склерозуючий холангіт; первинний біліарний холангіт; огляд

microRNA; miRNA; miR; cholangiopathy; cholangiocytes; primary sclerosing cholangitis; primary biliary cholangitis; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.18.4.2023.1606

Вступ

До захворювань гепатобіліарної системи належать холангіопатії, в основі яких лежить ураження холангіоцитів. Руйнування клітин жовчних проток при захворюваннях гепатобіліарної системи супроводжується розвитком холестазу, запалення, а в подальшому — фіброзу, цирозу печінки [16]. Холангіоцити є епітеліальними клітинами, які становлять 30,0 % від пулу клітин жовчних проток і до 3,0–5,0 % — від загальної популяції клітин печінки [3]. Холангіоцити беруть участь у загальних секреторних процесах шляхом зміни складу та руху по жовчних протоках первинної жовчі, яка генерується в канальцях гепатоцитів. Транспорт води, іонів і розчинених речовин із крові в просвіт жовчних шляхів призводить до підлужування жовчі [3, 23]. Епітеліальні клітини жовчних проток частково або повністю страждають при захворюваннях гепатобіліарної системи, етіопатогенез яких може мати різноманітний характер. Проте якою б не була причина цих захворювань, у результаті відбуваються проліферація, регресія і/або трансформація холангіоцитів [8, 15]. 
Дослідники визначили, що при захворюваннях гепатобіліарної системи, а саме холангіопатіях, мікроРНК впливають на регулювання проліферації гепатоцитів, холангіоцитів і клітинний цикл, процеси запалення, фіброз, хеморезистентність і виживання клітин (рис. 1) [8, 18, 20, 21].
Дані наукових досліджень підкреслюють провідне значення певних мікроРНК як діагностичних і прогностичних маркерів різних захворювань гепатобіліарної системи [1, 2, 9, 11, 14], що диктує необхідність більш глибокого вивчення особливостей цих генних регуляторів.

Первинний склерозуючий холангіт

Первинний склерозуючий холангіт (ПСХ) — це рідкісне хронічне захворювання печінки, що характеризується внутрішньопечінковим або позапечінковим холестазом, обумовленим запаленням і фіброзом жовчних проток [6].
Дослідження профілю мікроРНК сироватки крові й жовчі, проведене Torsten Voigtländer і співавт. [26], дозволило встановити специфічність мікроРНК-сигнатури у хворих із ПСХ. Автори продемонстрували, що у хворих із ПСХ спостерігаються вірогідно підвищені рівні miR-26a, miR-30b, miR-126, miR-122, –miR-194, miR-1281 у сироватці крові і miR-412, miR-640, –miR-1537 і miR-3189 у жовчі відносно здорових людей.
Francesca Bernuzzi та співавт. [4] при дослідженні 21 диференціально експресованої мікроРНК у хворих із ПСХ і здорових людей діагностично значущим для ПСХ вважають підвищення рівня miR-122, miR-193b і miR-885-5p і зниження рівня miR-200c у сироватці крові.

Первинний біліарний холангіт

Первинний біліарний холангіт (ПБХ), раніше відомий як первинний біліарний цироз, є автоімунною холангіопатією, що супроводжується прогресуючим фіброзом жовчовивідних проток і холестазом [10]. Згідно з даними Американської асоціації з вивчення захворювань печінки, діагноз ПБХ встановлюється на підставі трьох критеріїв: 1) наявності біохімічних ознак, що свідчать про холестаз, зокрема підвищеної активності лужної фосфатази в сироватці крові; 2) наявності антимітохондріальних антитіл (anti-mitochondrial antibodies — АМА) і 3) наявності гістологічних ознак внутрішньопечінкового деструктивного запалення міжчасткових жовчних проток [13]. Ідентифікація AMA є золотим стандартом діагностики ПБХ, але відсутність AMA не виключає ПБХ [5].
У різних дослідженнях продемонстровано наявність асоціацій ПБХ з експресією мікроРНК [7, 20, 27, 28]. Встановлено, що рівні експресії в тканині печінки і вміст мікроРНК у сироватці крові у хворих з ПБХ вірогідно відрізняються від таких у здорових людей. Так, Kerstien A. Padgett і співавт. [19] встановили, що в тканині печінки хворих із ПБХ з 377 мікроРНК диференціально експресуються 35 незалежних генів мікроРНК: відносно висока експресія характерна для miR-25, –miR-145, miR-186, –miR-299-5p, miR-202_AS, –miR-328, miR-341, –miR-346, –miR-371, –miR-374, –miR-506; відносно низька — –miR-16, –miR-19b, для miR-23b, –miR-24, –miR-26a, –miR-27b, –miR-30c, –miR-30E-5p, –miR-92, –miR-99a, –miR-100, –miR-103, –miR-107, –miR-122a, –miR-126, –miR-101b, –miR-130b, –miR-192, –miR-193b, –miR-194, miR-422b, –miR-455-3p, let-7d. Найбільш виражене підвищення експресії спостерігається у –miR-299-5p і miR-328, а зниження — у miR-26a і –miR-122a. Зміна профілю мікроРНК індукувала модуляції активності численних біологічних процесів (табл. 1). 
Однак автори вважають, що необхідне проведення додаткових досліджень, які дозволять продемонструвати причинний зв’язок між зміною профілю мікроРНК і розвитком ПБХ.
Згідно з даними Tomohiro Katsumi та співавт. [11], кількість диференціально експресованих мікроРНК у хворих з ПБХ сягає 97, з них найбільш діагностично значимою є miR-139-5p. ПБХ супроводжується як високим рівнем експресії miR-139-5p у печінці і лімфоцитах, так і підвищеною її концентрацією в сироватці крові. Автори відзначають, що підвищена експресія miR-139-5p у гепатоцитах корелює з підвищеною продукцією TNF-α і репресією транскрипції гена c-FOS. Передбачається, що саме надмірна генерація miR-139-5p, яка пригнічує експресію супресорного фактора c-FOS, підтримує запальну реакцію в жовчних протоках (рис. 2).
Зміна експресії мікроРНК хворих із ПХБ відбувається не тільки в клітинах тканини печінки, але й у лімфоцитах крові.
Вивчення ПБХ-асо–ційованих змін експресії мікроРНК у мононуклеарних клітинах дозволило Dong-Yu Liang та співавт. [12] встановити, що в даних клітинах хворих з ПБХ спостерігається підвищення експресії miR-572 у поєднанні зі зниженням експресії miR-92a. Імовірно, підвищення експресії miR-575 обумовлене гіперактивністю імунних клітин. Було встановлено, що зниження експресії miR-92a супроводжується підвищенням продукції IL-17A. Автори запропонували альтернативну гіпотезу мікроРНК-опосередкованої індукції запальної реакції жовчних проток при ПБХ. З огляду на те, що існує пряма асоціація між активністю інфільтрації Th17-клітинами стінок жовчних проток і тяжкістю перебігу хвороби, вважають, що дефіцит експресії miR-92a вивільняє трансляцію мРНК IL-17A Th17-клітинами або сприяє диференціюванню –Th17-клітин, що і визначає тяжкість запальної реакції при ПБХ.
Baodong Qin та співавт. [22] провели аналіз профілів експресії мікроРНК в мононуклеарних клітинах і встановили, що у хворих із ПБХ рівень експресії 11 мікроРНК (miR-144-3p, miR-451a, miR-15a-5p, –miR-106b-5p, miR-22-3p, miR-20a-5p, miR-101-3p, miR-140-3p, miR-130a-3p, miR-93-5p, miR-33a-5p) підвищений, а 6 мікроРНК (miR-3654, miR-3175, –miR-4288, miR-181a-5p, miR-342-3p, miR-4301) — знижений. Авторами створено модель, яка характеризує зміни функціонування мережі взаємодій мікроРНК— мРНК, що відбуваються при розвитку ПБХ. Відповідно до цієї моделі диференційовано експресовані мікроРНК при ПБХ переважно модулюють: трансдукцію сигналу, клітинний цикл, диференціювання, апоптоз і адгезію клітин. Цікавим є те, що мікроРНК з підвищеною експресією мають здатність взаємодіяти з більшим спектром мРНК, ніж мікроРНК зі зниженою експресією. Також автори вважають, що в основі функціонування мережі мікроРНК — мРНК лежить активність генерації miR-106b-5p, miR-20a-5p і –miR-93-5p, які виконують у ній ключові регуляторні функції (рис. 3). 
Також встановлено, що розвиток ПБХ супроводжується зміною експресії мікроРНК у В-клітинах периферичної крові. Так, Xiaomei Wang і співавт. [27] визначили, що в В-клітинах периферичної крові хворих на ПБХ експресія 558 мікроРНК відрізняється від такої в здорових людей. Автори підкреслюють, що з усіх диференційно експресованих мікроРНК тільки miR-21-5p і miR-223-3p є тими мікроРНК, активність експресії яких знижується конкордантно збільшенню ступеня тяжкості хвороби. Отже, зниження експресії miR-21-5p і miR-223-3p у В-лімфоцитах є діагностичною ознакою прогресування ПБХ. Гени-мішені даних мікроРНК беруть участь в регуляції міграції, диференціювання, апоптозу клітин (рис. 4). 
Модуляція експресії мікроРНК у тканині печінки призводить до коливань вмісту деяких мікроРНК у сироватці крові. У хворих з ПБХ спостерігається підвищення концентрації miR-27b-3p, miR-34a-5p, –miR-122-5p, miR-141-3p і зниження вмісту miR-26b-5p у сироватці крові [24]. Дещо інший спектр змін вмісту мікроРНК у хворих із ПБХ ідентифікували Dong-Yu Liang і співавт. [12]. Вони показали, що для ПБХ характерні більш високий рівень miR-572, miR-575, miR-939, miR-3135b, miR-3656, miR-4466, miR-4530, miR-4739, miR-4741 і більш низький рівень miR-30d-5p, miR-92a, miR-320a, miR-320b, miR-320d, miR-320e, miR-4516 у сироватці крові, ніж у здорових людей.
Masashi Ninomiyaet і співавт. [17], використовуючи метод глибокого секвенування, встановили, що у хворих із ПБХ також відбувається виражене зниження рівня miR-197-3p, miR-505-3p і miR-500a-3p. Автори на підставі результатів функціонального аналізу DAVID показали, що ці диференціально подані мікроРНК беруть участь у регуляції генів BIRC2 (baculoviral IAP repeat containing 2), PPP3CB (protein phosphatase 3 catalytic subunit beta) і TNFSF10 (TNF superfamily member 10), які високо асоційовані з апоптозом клітин. Цілком імовірно, що ініціація автоімунних порушень при ПБХ пов’язана з порушеннями апоптозу клітин.
Становить діагностичний інтерес те, що EV у хворих із ПБХ збагачені імуномодулюючими мікроРНК: miR-451a і miR-642a-3p [25].

Висновки

Дані сучасних досліджень свідчать, що холангіопатії супроводжуються зміною спектра продукції різних мікроРНК, які регулюють активацію запалення, регенерацію, проліферацію, апоптоз гепатоцитів, холангіоцитів. Зниження або підвищення експресії деяких мікроРНК є критичним у патологічних процесах, що відбуваються при первинному склерозуючому холангіті та первинному біліарному холангіті, однак мікроРНК можуть бути не тільки маркерами, але й мішенню цих процесів. 
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 12.04.2023
Рецензовано/Revised 06.05.2023
Прийнято до друку/Accepted 11.05.2023

Список литературы

  1. Абатуров О.Є., Бабич В.Л. Роль мікро-РНК при захворюваннях біліарної системи. Здоров’я дитини. 2017. 7(12). 155-161. DOI: 10.22141/2224-0551.12.7.2017.116191.
  2. Абатуров О.Є., Бабич В.Л. Світ мікроРНК гепатобіліарної системи. Здоров’я дитини. 2021. 1(16). 122-131. DOI: 10.22141/2224-0551.16.1.2021.226462.
  3. Banales J.M., Prieto J., Medina J.F. Cholangiocyte anion exchange and biliary bicarbonate excretion. World J. Gastroenterol. 2006. 12. 3496-511. doi: 10.3748/wjg.v12.i22.3496.
  4. Bernuzzi F., Marabita F., Lleo A. et al. Serum microRNAs as no–vel biomarkers for primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma. Clin. Exp. Immunol. 2016 Jul. 185(1). 61-71. doi: 10.1111/cei.12776.
  5. de Liso F., Matinato C., Ronchi M., Maiavacca R. The diagnostic accuracy of biomarkers for diagnosis of primary biliary cholangitis (PBC) in anti-mitochondrial antibody (AMA)-negative PBC patients: a review of literature. Clin. Chem. Lab. Med. 2017 Nov 27. 56(1). 25-31. doi: 10.1515/cclm-2017-0249.
  6. Dyson J.K., Beuers U., Jones D.E.J. Primary sclerosing cholangitis. Lancet. 2018 Feb 13. pii: S0140-6736(18)30300-3. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30300-3.
  7. Erice O., Munoz-Garrido P., Vaquero J., Perugorria M.J., Fernandez-Barrena M.G., Saez E., Santos-Laso A., Arbelaiz A., Jimenez-Agüero R. MicroRNA-506 promotes primary biliary cholangitis-like features in cholangiocytes and immune activation. Hepatology. 2018. 67(4). 1420-40. doi: 10.1002/hep.29533.
  8. Esparza-Baquer A., Labiano I., Bujanda L., Perugorria M.J., Banales J.M. MicroRNAs in cholangiopathies: Potential diagnostic and therapeutic tools. Clinics and Research in Hepatology and Gastroentero–logy. 2016. 40(1). 15-27. doi: 10.1016/j.clinre.2015.10.001.
  9. Goldschmidt I., Thum T., Baumann U. Circulating miR-21 and miR-29a as Markers of Disease Severity and Etiology in Cholestatic Pediatric Liver Disease. J. Clin. Med. 2016 Mar. 5(3). 28. doi: 10.3390/jcm5030028.
  10. Isayama H., Tazuma S., Kokudo N. et al. Clinical guidelines for primary sclerosing cholangitis 2017. PSC guideline committee Members: Ministry of Health, Labour and Welfare (Japan) Research Project, The Intractable Hepatobiliary Disease Study Group. J. Gastroenterol. 2018 Jun 27. doi: 10.1007/s00535-018-1484-9.
  11. Katsumi T., Ninomiya M., Nishina T., Ueno Y. MiR-139-5p is associated with inflammatory regulation through c-FOS suppression, and contributes to the progression of primary biliary cholangitis. Laboratory Investigation. 2016. 96(11). DOI: 10.1038/labinvest.2016.95.
  12. Liang D.Y., Hou Y.Q., Luo L.J., Ao L. Altered expression of miR-92a correlates with Th17 cell frequency in patients with primary biliary cirrhosis. Int. J. Mol. Med. 2016 Jul. 38(1). 131-8. doi: 10.3892/ijmm.2016.2610.
  13. Lindor K.D., Gershwin M.E., Poupon R. et al. Primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2009 Jul. 50(1). 291-308. doi: 10.1002/hep.22906.
  14. Liu J., Xiao Y., Wu X.K., Jiang L.C., Yang S.R., Ding Z.M. et al. A circulating microRNA signature as noninvasive diagnostic and prognostic biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis. BMC Genomics. 2018. 19. 188. doi: 10.1186/s12864-018-4575-3
  15. Marzioni M., Saccomanno S., Candelaresi C., Rychlicki C., Agostinelli L., Trozzi L., De Minicis S., Benedetti A. Clinical implications of novel aspects of biliary pathophysiology. Dig. Liver Dis. 2010. 42. 238-44. doi: 10.1016/j.dld.2010.01.005. 
  16. Munoz-Garrido P., de Barrena M.G.-F., Hijona E., Carracedo M., Marín J.J.G., Bujanda L., Banales J.M. MicroRNAs in biliary diseases. World J. Gastroenterol. 2012 Nov 21. 18(43). 6189-96. doi: 10.3748/wjg.v18.i43.6189.
  17. Ninomiya M., Kondo Y., Funayama R. et al. Distinct microRNAs expression profile in primary biliary cirrhosis and evaluation of miR 505-3p and miR197-3p as novel biomarkers. PLoS One. 2013 Jun 12. 8(6). e66086. doi: 10.1371/journal.pone.0066086.
  18. O’Brien J., Hayder H., Zayed Y., Peng C. Overview of –MicroRNA biogenesis, mechanisms of actions, and circulation. Front. Endocrinol. 2018. 9. 402. doi: 10.3389/fendo.2018.00402.
  19. Padgett K.A., Lan R.Y., Leung P.C. et al. Primary biliary cirrhosis is associated with altered hepatic microRNA expression. J. Autoimmun. 2009 May-Jun. 32(3–4). 246-53. doi: 10.1016/j.jaut.2009.02.022.
  20. Panella M., Carotenuto P., Braconi C. MicroRNAs link inflammation and primary biliary cholangitis. Non-coding RNA Investig. 2018. 2. 29. doi: 10.21037/ncri.2018.05.02.
  21. Puik J.R., Meijer L.L., Le Large T.Y. еt al. Circulating biliary tract microRNA signature discriminates cholangiocarcinoma from pancreatic cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting. 2018. 2018 Apr 14–18. Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res., 2018. 78 (13 Suppl.). Abstract nr 493. DOI: 10.1158/1538-7445.AM2018-493.
  22. Qin B., Huang F., Liang Y. et al. Analysis of altered microRNA expression profiles in peripheral blood mononuclear cells from patients with primary biliary cirrhosis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013 Mar. 28(3). 543-50. doi: 10.1111/jgh.12040.
  23. Rodríguez-Ortigosa C.M., Banales J.M., Olivas I., Uriarte I., Marín J.J., Corrales F.J., Medina J.F., Prieto J. Biliary secretion of S-nitrosoglutathione is involved in the hypercholeresis induced by ursodeoxycholic acid in the normal rat. Hepatology. 2010. 52. 667-77. doi: 10.1002/hep.23709.
  24. Tan Y., Pan T., Ye Y. et al. Serum microRNAs as potential biomarkers of primary biliary cirrhosis. PLoS One. 2014 Oct 27. 9(10). e111424. doi: 10.1371/journal.pone.0111424.
  25. Tomiyama T., Yang G.X., Zhao M. et al. The modulation of co-stimulatory molecules by circulating exosomes in primary biliary cirrhosis. Cell. Mol. Immunol. 2017 Mar. 14(3). 276-284. doi: 10.1038/cmi.2015.86.
  26. Voigtländer T., Gupta S.K., Thum S. et al. MicroRNAs in Serum and Bile of Patients with Primary Sclerosing Cholangitis and/or Cholangiocarcinoma. PLoS One. 2015 Oct 2. 10(10). e0139305. doi: 10.1371/journal.pone.0139305.
  27. Wang X., Wen X., Zhou J., Qi Y., Wu R., Wang Y. et al. MicroRNA-223 and microRNA-21 in peripheral blood B cells associated with progression of primary biliary cholangitis patients. PLoS One. 2017. 12(9). e0184292. DOI: 10.1371/journal.pone.0184292.
  28. Wasik U., Kempinska-Podhorodecka A., Bogdanos D.P. et al. Enhanced expression of miR-21 and miR-150 is a feature of anti-mitochondrial antibody-negative primary biliary cholangitis. Mol. Med. 2020. 26(8). https://doi.org/10.1186/s10020-019-0130-1.

Вернуться к номеру