Мобильная версия

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 19, №4, 2023

Періопераційна тромбоцитопенія: огляд сучасних рекомендацій та імплементація в клінічну практику

Авторы: Площенко Ю.О. (1), Новіков С.П. (2), Гавриш К.В. (2), Кущ В.М. (2), Карась Р.К. (2)
(1) — Дніпровський державний медичний університет, м. Дніпро, Україна
(2) — КНП «Міська клінічна лікарня № 4» ДМР, м. Дніпро, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Справочник специалиста

Тромбоцитопенія — це гетерогенна група розладів, визначальною ознакою яких є кількість тромбоцитів нижче від нижньої межі норми в 150 × 109/л, а виявлення цього розладу під час госпіталізації є достатньо поширеним феноменом. Тромбоцитопенія часто спостерігається у хворих різного профілю: у кардіологічних, акушерсько-гінекологічних, онкологічних, неврологічних і загальнотерапевтичних відділеннях, може перебігати і як самостійне захворювання, і як окремий симптом різних захворювань, що впливають на систему згортання крові. Етіологія тромбоцитопенії при критичному захворюванні часто є складною і багатофакторною. Тромбоцитопенія та можлива кровотеча становлять значні ризики для лікаря-анестезіолога в періопераційному періоді, що впливає на необхідність особливої уваги до пацієнта під час передопераційної підготовки, вибору оптимального методу знеболювання з урахуванням усіх факторів і якісної післяопераційної інтенсивної терапії. У нашій статті ми розглянули сучасні стратегії ведення пацієнтів з періопераційною тромбоцитопенією, запропоновані для досягнення безпечного позитивного результату лікування, і на прикладі двох клінічних випадків показали можливість успішного використання таких стратегій, як призначення стероїдів, антифібринолітичних засобів, уведення внутрішньовенного глобуліну, застосування агоністів рецепторів тромбопоетину і оптимізація гематокриту в умовах сумісної роботи мультидисциплінарної команди — анестезіологів, хірургів і гематологів. Для поліпшення результатів лікування хворих з тромбоцитопеніями і максимального зниження ризиків пацієнтів у періопераційному періоді ми рекомендуємо мультидисциплінарний підхід у підготовці й веденні таких хворих та індивідуальне застосування різних періопераційних стратегій для збільшення кількості тромбоцитів і зменшення інтраопераційної кровотечі у хворих з тромбоцитопеніями різної етіології.

Thrombocytopenia is a heterogeneous group of disorders characterized by a platelet count below the lower limit of normal (150 × 109/L), and detection of this disorder during hospitalization is a fairly common phenomenon. Thrombocytopenia is often observed in patients of various profiles: in cardiology, obstetrics and gynecology, cancer, neurology and general therapeutic departments and can occur as an independent condition or as a separate symptom of various diseases affecting the blood coagulation system. The etiology of thrombocytopenia in critical illness is often complex and multifactorial. Thrombocytopenia and possible bleeding represent significant risks for the anesthesiologist in the perioperative period, which affects the need for special attention to a patient during preoperative preparation, choosing the optimal method of anasthesia taking into account all factors, and high-quality postoperative intensive care. In our article, we reviewed the current proposed approaches to perioperative thrombocytopenia to achieve a safe positive treatment outcome and, using the example of two clinical cases, showed the possibility of successful use of strategies such as administration of steroids, antifibrinolytic agents, intravenous globulin, thrombo-poietin receptor agonists, and hematocrit optimization in conditions of the joint work of a multidisciplinary team — anesthesiologists, surgeons and hematologists. To improve the results of treatment for thrombocytopenia and to minimize the risks in the perioperative period, we recommend a multidisciplinary approach to the preparation and management of such patients and the individual use of various perioperative strategies to increase the number of platelets and reduce intraoperative bleeding in case of thrombocytopenia of various etiologies.

Ключевые слова

тромбоцитопенія; періопераційний період; інтенсивна терапія

thrombocytopenia; perioperative period; intensive care

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0586.19.4.2023.1596

Тромбоцитопенія — це гетерогенна група розладів, визначальною ознакою яких є кількість тромбоцитів нижче від нижньої межі норми в 150 × 109/л. Є відомості про те, що тромбоцитопенія зустрічається досить часто — у середньому від 10 до 130 випадків з 1000 аналізів крові. Виявлення тромбоцитопенії під час госпіталізації є достатньо поширеним феноменом (McMahon C.M., Cuker A., 2014). Деякі дослідження свідчать про частоту тромбоцитопенії в пацієнтів відділень інтенсивної терапії на рівні 25–55 %, проте загальні статистичні дані на сьогодні відсутні (Akca S. et al., 2002). Крім того, ця проблема часто спостерігається у хворих різного профілю — в кардіологічних, акушерсько-гінекологічних, онкологічних, неврологічних і загальнотерапевтичних відділеннях. Тромбоцитопенія може перебігати і як самостійне захворювання, і як окремий симптом різних захворювань, що впливають на систему згортання крові.

До причин тромбоцитопенії відносять:

— спадкові захворювання. Синдром Бернара — Сульє, TAR-синдром (Thrombocytopenia-Absent Radius Syndrome, тромбоцитопенія з відсутністю променевої кістки), аномалії Мея — Хеггліна та інші захворювання, що можуть провокувати патологічні кровотечі;

— захворювання, що порушують створення нових тромбоцитів. Найчастіше це пов’язано з проблемами кісткового мозку, онкологічними захворюваннями, реакцією на хімічні й радіоактивні елементи, лейкоз. А іноді навіть на тлі зловживання алкоголем і наркотиками;

— діагнози, що провокують надмірне споживання тромбоцитів організмом. Яскравим прикладом такого захворювання є синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ-синдром). Збільшується споживання тромбоцитів, і, як наслідок, кістковий мозок пришвидшує свою роботу з утворення нових клітин. Згодом він втомлюється, його запаси виснажуються, і, отже, у крові не з’являються нові тромбоцити;

— збільшення селезінки. Справа в тому, що велика кількість тромбоцитів зберігається в селезінці як у депо. Але коли її розмір патологічно великий, вона забирає надто багато клітин, що призводить до зменшення їх кількості в крові, а кістковий мозок, у свою чергу, не компенсує нестачу;

— автоімунна тромбоцитопенія. Розвивається, коли організм починає знищувати тромбоцити, що знаходяться в крові;

— медикаментозна тромбоцитопенія. Деякі групи препаратів можуть руйнувати тромбоцити або пригнічувати їх утворення в кістковому мозку. Наприклад, тривалий прийом цитостатиків.

Усі симптоми тромбоцитопенії пов’язані з кровотечею, їх прояви й активність залежать від ступеня тяжкості тромбоцитопенії. Тобто найбільш значущою проблемою в пацієнтів з тромбоцитопенією є ризик кровотечі. Індивідуальний ризик і оптимальне лікування залежать від основної етіології, супутніх особливостей, а також типу й обсягу хірургічної процедури.

Отже, тромбоцитопенія становить значні ризики для лікаря-анестезіолога в періопераційному періоді, що впливає на необхідність особливої уваги до пацієнта під час передопераційної підготовки, вибору оптимального метода знеболювання з урахуванням усіх факторів і якісної післяопераційної інтенсивної терапії. На жаль, на сьогодні існує небагато джерел, у яких була б висвітлена проблема періопераційної тромбоцитопенії саме з точки зору лікаря-анестезіолога, а в Україні відсутні затверджені стандарти й алгоритми ведення таких хворих.

У 2021 році групою авторів F.W. Lombarda, W.M. Popescub, A.D. Opreab, M.D. Kerta з Вандербільтського і Єльського університетів (США) в журналі Current Opinion in Anesthesiology була опублікована стаття, присвячена проблемам періопераційної тромбоцитопенії, яка привернула нашу увагу. У цьому огляді для анестезіологів були подані основні причини тромбоцитопенії в хірургічних хворих і можливі алгоритми підготовки цих хворих. У цій статті ми хотіли би запропонувати вашій увазі основні питання, на яких зупинились автори цієї роботи, а також надати клінічні випадки з нашої практики, коли ми імплементували рекомендації в нашу щоденну практику.

Актуальність передопераційної тромбоцитопенії в різних хірургічних умовах вивчали в кількох ретроспективних дослідженнях, спираючись на проспективно зібрані дані з бази даних Національної програми поліпшення якості хірургічного лікування Американського коледжу хірургів (NSQIP) [1–3, 4].

Найбільшим і найповнішим із цих досліджень був аналіз 3 884 400 дорослих пацієнтів, які перенесли планову несерцеву операцію між 2006 і 2016 роками [4]. Частота безсимптомної тромбоцитопенії в пацієнтів, які перенесли планову операцію, становила 8,1 %. Коефіцієнти й діапазони шансів для 30-денної смертності становили 1,2 і 1,1–1,3 для легкої тромбоцитопенії; 1,6 і 1,3–1,8 для помірної тромбоцитопенії; 1,6 і 1,2–2,1 для тяжкої тромбоцитопенії та 1,9 і 1,4–2,5 для критичної тромбоцитопенії.

Етіологія періопераційної тромбоцитопенії

Причини тромбоцитопенії можна широко класифікувати на пов’язані із захворюванням пацієнта і ятрогенні. Залежно від патофізіологічного механізму в обох категоріях можна виділити дефіцитну продукцію і підвищене руйнування тромбоцитів. Повний перелік етіології наведено в табл. 1. Крім того, у випадках масивного переливання крові або перевантаження кровообігу можлива тромбоцитопенія розведення.

У періопераційних умовах, зокрема в пацієнтів у критичному стані, більш імовірна певна етіологія тромбоцитопенії. Серед них інфекція, сепсис, тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), гемолітико-уремічний синдром, ДВЗ-синдром, захворювання печінки, порушення роботи кісткового мозку, медикаментозна тромбоцитопенія (drug-induced thrombocytopenia, D-ITP), гепарин-індукована тромбоцитопенія (ГІТ) і тромбоцитопенія, спричинена хіміотерапією.

Етіологія тромбоцитопенії при критичному захворюванні часто є складною і багатофакторною, і чітку причину не можна визначити [6]. Наприклад, при сепсисі, коли тромбоцити також відіграють важливу роль як імунні медіатори [7], тромбоцитопенія може бути результатом пригніченого тромбопоезу, посиленого периферичного руйнування або збільшення споживання за допомогою кількох потенційних механізмів [6]. Крім того, різні антибіотики або противірусні засоби можуть додатково впливати як на вироблення, так і на руйнування тромбоцитів [6]. Аналогічно в пацієнтів з тяжкими формами інфекції COVID-19 тромбоцитопенія може бути наслідком запалення, активації комплементу і дисемінованого тромбозу [8].

Захворювання печінки спричиняє тромбоцитопенію як зниженням продукції тромбоцитів (зниженням тромбопоетину), так і збільшенням руйнування внаслідок гіперспленізму [9]. ДВЗ-синдром, споживча коагулопатія, що ускладнює різні гострі періопераційні процеси захворювання, характеризується тромбоцитопенією, мікросудинним тромбозом, зниженням факторів згортання крові й кровотечею, що призводить до пошкодження кінцевих органів. ДВЗ-синдром може проявлятися як явна або прихована (компенсована) коагулопатія [10].

Особливу увагу слід приділяти тромбоцитопенії в пацієнтів після операції на серці. У цьому випадку тромбоцитопенія може бути наслідком тромбоцитопенії розведення, впливу екстракорпоральних контурів підтримки кровообігу або спричинятися лікарськими засобами (D-ITP, ГІТ). Крім того, у цих пацієнтів імовірна дисфункція тромбоцитів через періопераційне застосування аспірину. Відповідна лабораторна оцінка повинна враховувати всю вищевказану етіологію [10].

Так само вагітність вимагає особливих міркувань. У більшості випадків гестаційна тромбоцитопенія є ознакою, що виникає в середині другого-третього триместру і переважно пов’язана з ефектом розведення, викликаним збільшенням об’єму плазми, а також накопиченням і споживанням тромбоцитів у плаценті [11]. Однак у невеликої кількості породіль значна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менша за 100 × 109/л), що виникає приблизно в той самий час, може бути пов’язана з більш тяжкими формами специфічних для вагітності захворювань, такими як прееклампсія, еклампсія, синдром HELLP і відшарування плаценти [11]. Значна тромбоцитопенія, що виникає на початку вагітності, може сигналізувати про початок імунної тромбоцитопенії (ІТП) [10]. Важливо диференціювати гестаційну тромбоцитопенію з ІТП, оскільки ІТП асоціюється з ризиком тяжкої неонатальної тромбоцитопенії та можливістю внутрішньочерепного крововиливу [12].

Ліки можуть викликати тромбоцитопенію за допомогою різних механізмів, що включають пригнічення кісткового мозку, імуноопосередковане руйнування тромбоцитів або тромботичну мікроангіопатію [13]. У періопераційних умовах найпоширенішими препаратами, з якими пов’язаний ризик розвитку тромбоцитопенії, є антибіотики (ампіцилін, піперацилін, ванкоміцин) і гепарин [14]. Гепарин-індукована тромбоцитопенія імуноопосередковується через антитіла до комплексів «гепарин — тромбоцитарний фактор 4 (PF4)» [15].

Лікування періопераційної тромбоцитопенії

Пороги кількості тромбоцитів перед інвазивними процедурами

Історично низький рівень тромбоцитів вважався протипоказанням до інвазивних процедур через потенційно підвищений ризик кровотечі. Дані щодо періопераційної кровотечі та кількості тромбоцитів дуже нечисленні, і може не бути лінійної кореляції між кількістю тромбоцитів і кровотечею. Частково причиною цього є те, що умови, які знижують кількість тромбоцитів, можуть також по-різному впливати на функцію тромбоцитів, що призводить до різного ризику кровотечі, незалежно від кількості тромбоцитів. Пацієнти з ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою, наприклад, зазвичай мають великі тромбоцити з нормальною або посиленою функцією, тому мають низький ризик кровотечі навіть при кількості тромбоцитів 20–30 × 109/л [19].

Навпаки, пацієнти з певними спадковими порушеннями тромбоцитів, такими як синдром Бернара — Сульє, можуть мати серйозне порушення функції тромбоцитів, що значно підвищує ризик кровотечі під час операції [20]. Тому функція тромбоцитів може бути так само важливою, як і кількість тромбоцитів, і її завжди слід враховувати.

Проте відомо, що ризик кровотечі підвищується при кількості тромбоцитів < 150 × 109/л у хірургічних пацієнтів [21], і в даний час у клінічній практиці перед інвазивними процедурами рекомендуються різні пороги. Ці рекомендації здебільшого ґрунтуються на висновках експертів, а не на твердих доказах (табл. 3). Отже, кількість тромбоцитів > 50 × 109/л рекомендується перед основними загальними хірургічними процедурами, а > 100 × 109/л рекомендовано до нейрохірургічних втручань і втручань на задньому оці [22, 23].

Нижчі пороги потрібні для пацієнтів, яким проводять люмбальну пункцію, за якої для пацієнтів з пурпурою або гематологічними злоякісними новоутвореннями кількість тромбоцитів 40 × 109/л або навіть нижче є безпечною з точки зору ризику нейроаксіальної гематоми [24, 25].

Аналогічно розміщення центрального катетера вимагає лише порога 20 × 109/л без додаткового переливання тромбоцитів [26]. Інтервенційні радіологічні процедури і бронхоскопію можна безпечно виконувати при кількості тромбоцитів > 50 × 109/л без підвищення ризику кровотечі [27, 28].

Хоча історично нейроаксіальні анестетики були протипоказані пацієнтам з кількістю тромбоцитів < 100 × 109/л, у ретроспективному дослідженні 20 244 пацієнток не було виявлено нейроаксіальних гематом у породіль з тромбоцитопенією (< 100 × 109/л) [29]. Крім того, в інших багатоцентрових дослідженнях ризик епідуральної гематоми становив 0,2 % в акушерських пацієнток з кількістю тромбоцитів від 70 до 100 × 109/л [30, 31]. Інший нещодавній метааналіз, що включає 131 дослідження пацієнтів з тромбоцитопенією, які проходили нейроаксіальну анестезію, також виявив низький ризик спінальних/епідуральних гематом при кількості тромбоцитів > 75 × 109/л, при цьому лише 5 нейроаксіальних гематом було описано в акушерських пацієнтів із супутніми захворюваннями [32]. Більшість акушерських анестезіологів вважають кількість тромбоцитів 80 × 109/л безпечною для виконання епідуральної пункції з огляду на фізіологічно наявну тромбоцитопенію під час вагітності.

Авторами пропонується цілеспрямований підхід з використанням тромбоеластографії як керівництва, що може бути корисним у пацієнтів з прееклампсією з додатковими коагулопатичними профілями і потенційно швидким зниженням кількості тромбоцитів. Крім того, немає доказів того, що переливання тромбоцитів до більш високого порога вплине на ризик кровотечі [33]. Хоча є деякі докази того, що нейроаксіальна анестезія може бути безпечною при нижчому рівні тромбоцитів у пацієнтів з ІТП, це не є загальноприйнятою практикою [34].

Враховуючи тонші голки, що використовуються для спинномозкової анестезії, і докази безпеки виконання поперекових проколів в онкологічних пацієнтів при кількості тромбоцитів > 40–50 × 109/л, поріг нижче за 70 × 109/л можна застосовувати як орієнтир при плануванні спінальної анестезії, однак це не схвалено чинними настановами [35].

Нещодавня консенсусна заява Товариства акушерської анестезії та перинатології свідчить про безпеку нейроаксіальної анестезії в пацієнтів з кількістю тромбоцитів > 70 × 109/л з гестаційною тромбоцитопенією, ІТП, гіпертонічним розладом вагітності або невідомої етіології, якщо немає кровотечі в анамнезі або поточної кровотечі [36].

Переливання тромбоцитів

Нещодавній систематичний огляд, у якому досліджувалося профілактичне переливання тромбоцитів перед хірургічним втручанням у пацієнтів з тромбоцитопенією, виявив, що немає достатніх доказів, які б визначали використання переливання тромбоцитів перед хірургічним втручанням у пацієнтів з низьким рівнем тромбоцитів [37]. Загальна якість доказів (GRADE) була дуже низькою. Жодне дослідження не розглядало користі профілактичного переливання тромбоцитів перед великою чи екстреною операцією.

Ризики, пов’язані з переливанням тромбоцитів, не є ні рідкісними, ні тривіальними [21]. З усіх продуктів крові тромбоцити вважаються найчастішою причиною сепсису після переливання [38]. Хоча прямий причинно-наслідковий зв’язок не з’ясований, періопераційне переливання тромбоцитів пов’язане зі збільшенням тривалості перебування в стаціонарі, післяопераційною вентиляцією та інфекціями [38]. Однак нещодавній систематичний огляд і метааналіз обсерваційних досліджень, у яких порівнювалися результати після переливання тромбоцитів під час кардіохірургії, не показали зв’язку з періопераційними ускладненнями після відповідного коригування ризику [39].

У пацієнтів з розладами споживання трансфузії тромбоцитів можуть збільшити ризик тромбозу — ускладнення внаслідок основної активації тромбоцитів [40]. Хоча до профілактичних трансфузій слід підходити з обережністю, вони, можливо, показані пацієнтам з кровотечею з ДВЗ-синдромом і кількістю тромбоцитів < 50 × 109/л, оскільки користь може переважати ризик [41–43].

Нерідко переливання тромбоцитів не призводить до належного підвищення кількості тромбоцитів в пацієнтів з тромбоцитопенією. Рефрактерність до переливання тромбоцитів, яка може спостерігатися в 14 % гематологічних пацієнтів, може бути наслідком алоімунізації або неалоімунних механізмів [44, 45].

Пацієнти з підтвердженою алоімунною рефрактерністю до людського лейкоцитарного антигену (Human Leukocyte Antigen, HLA) можуть лікуватися за допомогою переливань тромбоцитів, збіднених HLA [45]. У пацієнтів із тромбастенією Гланцмана, рідкісним автосомно-рецесивним розладом, спричиненим кількісними і/або якісними аномаліями інтегрину aIIbb3, може розвинутися рефрактерність через утворення ізоантитіл до aIIbb3. Тому при тромбастенії Гланцмана слід уникати переливання тромбоцитів [46]. Однак більшість випадків рефрактерності не є наслідком алоімунізації. Швидше за все, рефрактерність є результатом посиленої секвестрації в селезінці та споживання, пов’язаного з критичним захворюванням, якого неможливо уникнути і для якого немає сучасних варіантів лікування [44]. Навіть незважаючи на те, що кількість тромбоцитів може не збільшитися, перелиті тромбоцити все одно можуть забезпечувати деякий ступінь гемостазу відразу після переливання в пацієнтів з активною кровотечею.

Передопераційна оптимізація кількості тромбоцитів

Якщо дозволяє час, у деяких пацієнтів можливо збільшити кількість тромбоцитів протягом відносно короткого періоду часу, і в певних клінічних сценаріях можна розглянути такі варіанти лікування:

1. Стероїди.

Стероїди розглядаються як лікування першої лінії ІТП. Терапевтичні схеми дексаметазону або преднізону були успішними. Недавній метааналіз показав швидшу і кращу загальну відповідь через 2 тижні після дексаметазону 40 мг на день протягом 4 днів порівняно з преднізоном 1 мг/кг протягом 2–4 тижнів з меншою кількістю кровотеч [47].

Для запланованої хірургічної процедури прийом стероїдів має бути відповідним чином приурочений до реакції тромбоцитів. Отже, більшість пацієнтів реагують протягом 2–5 днів лікування з піком на 7–28-й день.

2. Внутрішньовенне введення імуноглобуліну.

Внутрішньовенний імуноглобулін (ВВІГ) є ще одним препаратом першої лінії для ІТП на додаток до стероїдів. Пацієнтам, які потребують невідкладних процедур, ВВІГ у дозі 1 мг/кг забезпечує швидку відповідь протягом 24–48 годин, перешкоджаючи захопленню макрофагами зв’язаних антитілом тромбоцитів без посилення тромбоемболічних подій [47, 48]. Імуноглобулін анти-D (RhoGAM) є альтернативою ВВІГ для пацієнтів з резус-конфліктом [49].

3. Агоністи рецепторів тромбопоетину.

Агоністи рецепторів тромбопоетину (Thrombopoietin Receptor Agonists, TPO-RA) стимулюють вироблення мегакаріоцитів у кістковому мозку. На сьогодні препарати цієї групи включають роміплостим, аватромбопаг і ельтромбопаг. Вони приводять до збільшення кількості тромбоцитів на 50 × 109/л протягом 5 днів, з піком на 12–14-й день від початку терапії в пацієнтів з ІТП і з поверненням тромбоцитів до початкового рівня після припинення прийому препарату. Отже, вони відіграють роль у пацієнтів з ІТП, яким необхідно тимчасово підвищити кількість тромбоцитів перед інвазивними процедурами [50–53]. Ельтромбопаг виявився таким же ефективним, як і ВВІГ, у пацієнтів з ІТП, але може бути підвищений ризик тромбозу [54].

Крім того, TPO-RA можуть бути корисними в пацієнтів із тромбоцитопенією і захворюваннями печінки (гепатит С або цироз). Аватромбопаг, ельтромбопаг і лусутромбопаг схвалені Управлінням з харчових продуктів і медикаментів США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) для лікування тромбоцитопенії в пацієнтів із хронічним захворюванням печінки [55]. Хоча офіційних рекомендацій щодо ельтромбопагу в періопераційному періоді немає, застосування аватромбопагу (40–60 мкл на добу) і лусутромбопагу (3 мг на добу) слід розпочинати за 10–14 днів до процедури, яку слід запланувати через 5–8 днів після останньої дози TPO-RA [56–58]. Недавній метааналіз підтверджує їхню ефективність у збільшенні передпроцедурної кількості тромбоцитів, зменшенні трансфузії тромбоцитів і перипроцедурної кровотечі без підвищеного ризику тромбозу [59].

4. Моноклональні антитіла.

Екулізумаб, антикомплементне моноклональне антитіло C5, на сьогодні досліджується як допоміжний засіб лікування пацієнтів, які отримали інтенсивну імунізацію HLA і не піддаються трансфузії тромбоцитів. Одноразова внутрішньовенна інфузія екулізумабу перед трансфузією подолала руйнування тромбоцитів під час трансфузії та підтримувала кількість тромбоцитів через 18–24 години після трансфузії [60].

Подібним чином каплацизумаб, ще одне антикомплементне моноклональне антитіло, на сьогодні схвалено Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів для лікування набутої ТТП, що призводить до тромбоцитопенії [61].

Інтраопераційні альтернативи й доповнення до переливання

Під час операції слід розглянути низку альтернатив і доповнень до трансфузії тромбоцитів для сприяння згортанню й посилення гемостатичної активності тромбоцитів.

1. Десмопресин.

Синтетичний аналог вазопресину — десмопресин взаємодіє з рецепторами вазопресину 2-го типу на тромбоцитах, викликаючи дегрануляцію тілець Вейбеля — Паладе з вивільненням високомолекулярних мультимерів фактора фон Віллебранда (von Willebrand factor, VWF), фактора VIII і тканинного активатора плазміногену [62]. Молекулярна маса мультимерів VWF є доречною, оскільки адгезивна активність VWF зростає з розміром мультимеру, у результаті чого саме високомолекулярні мультимери цього фактора є найбільш ефективними в підтримці здатності тромбоцитів зв’язувати колаген для сприяння гемостазу [63]. Крім того, десмопресин збільшує утворення прокоагулянтного фенотипу тромбоцитів, колаген- і тромбін-активованих тромбоцитів і посилює тромбоцитзалежне утворення тромбіну [62].

Унаслідок активації ендотелію, зокрема під час кардіохірургії, рівні VWF можуть бути значно підвищені під час і після операції [64]. Однак навіть у цьому випадку десмопресин зміг викликати подальше значне підвищення рівнів VWF (від 116 до 160 % у середньому), що, як було показано, ще більше поліпшує відкладення тромбоцитів і утворення тромбів на колагені при кровотечі [64].

Незважаючи на велику кількість досліджень, які демонструють сприятливий вплив на гемостаз у післяопераційному періоді, інші дослідження мали менш сприятливі результати, і остаточні докази на підтримку використання десмопресину залишаються невстановленими. Це значною мірою пов’язано з відсутністю великих рандомізованих контрольованих досліджень [65].

Застосування десмопресину може призвести до гіпертензії при швидкому введенні, але найбільш значущим побічним ефектом є гіпонатріємія. Це викликає особливе занепокоєння в пацієнтів зі значним порушенням функції нирок, тому що десмопресин зазвичай використовується для поліпшення функції тромбоцитів у пацієнтів, яким проводять біопсію нирок [66].

2. Антифібринолітичні засоби.

Антифібринолітичні засоби, такі як амінокапронова кислота й транексамова кислота, сприяють стабілізації тромбу шляхом запобігання активації плазміногену та шляхом прямого інгібування плазміну [67]. Ці агенти широко застосовуються під час операцій у кардіохірургії, ортопедичній хірургії та травматології для зменшення кровотечі й переливання крові, а також успішно використовуються після операції в пацієнтів із тромбоцитопенією [20]. Немає досліджень, які б конкретно оцінювали використання антифібринолітиків у пацієнтів з тромбоцитопенією в періопераційному періоді, але поточне рандомізоване контрольоване дослідження вивчає ефективність профілактичного застосування транексамової кислоти для зменшення кровотечі й переливань у пацієнтів зі злоякісними гематологічними захворюваннями й тромбоцитопенією [67].

3. Кріопреципітат/концентрат фібриногену.

Під час і в місці агрегації тромбоцитів під дією тромбіну циркулюючий розчинний фібриноген перетворюється на нерозчинну фібринову сітку, яка служить каркасом для уловлювання й стабілізації первинних гемостатичних тромбоцитарних пробок [68]. Як тромбоцити, так і фібриноген необхідні для стабільного утворення тромбу. Жодне клінічне випробування не оцінювало вплив ні концентрату фібриногену, ні кріопреципітату на тромбоцитопенію, але концентрат фібриногену справді поліпшував утворення тромбу й зменшував кровотечу у свиней із тромбоцитопенією [69]. Ретроспективні клінічні дослідження також свідчать про те, що пацієнти з тромбоцитопенією з високим рівнем фібриногену мають меншу ймовірність кровотечі [70, 71]. Повідомлялося про оптимальні порогові рівні для фібриногену, що становили близько 240 мг/дл [70, 71].

4. Рекомбінантний активований фактор VII.

Давно відомо, що високі дози рекомбінантного активованого фактора VII (rFVIIa) можуть скоротити час кровотечі й зменшити кровотечу в пацієнтів з тромбоцитопенією [72]. Кілька звітів з того часу задокументували успішне використання rFVIIa для полегшення операції в пацієнтів з набутою дисфункцією тромбоцитів [73] і для зменшення кровотечі в пацієнтів, резистентних до переливання тромбоцитів [74]. Однак з огляду на ризик тромботичних ускладнень і значну вартість rFVIIa найкраще використовувати для лікування кровотечі, яка загрожує життю, у ситуаціях, коли переливання або неефективне, або недоступне негайно [73].

5. Концентрати протромбінового комплексу.

Згідно з клітинною моделлю коагуляції комплекси факторів Xa/Va на поверхні активованих тромбоцитів генерують викид тромбіну, який потім запускає стійке гемостатичне утворення фібринового згустку [75] і залежить не лише від коливань рівня протромбіну, але й від кількості тромбоцитів [76]. Нещодавно було продемонстровано в експериментальних умовах, що порушення тромбоцитзалежних ланок гемостазу внаслідок тромбоцитопенії можна відновити шляхом додавання концентрату протромбінового комплексу з чотирма факторами [76]. Це експериментальне відкриття вимагає подальшої клінічної оцінки, щоб визначити, чи можна використовувати концентрат протромбінового комплексу для зменшення хірургічної кровотечі в пацієнтів з тромбоцитопенією.

6. Оптимальний гематокрит.

Результати дослідження PLADO показали, що в пацієнтів з гіпопроліферативною тромбоцитопенією рівень гематокриту < 25 % асоціювався зі збільшенням спонтанної кровотечі [77]. Це спостереження підтверджується попередніми дослідженнями, які показали, що зниження гематокриту призводить до оборотного збільшення часу кровотечі [78]. В експериментальних умовах швидкість адгезії тромбоцитів значно знижується зі зниженням гематокриту внаслідок зниження маргіналізації тромбоцитів [79]. Однак систематичний огляд досліджень, у яких порівнювали ліберальне й обмежувальне переливання еритроцитів, не продемонстрував збільшення кровотечі в обмежувальних групах [80].

Але у цих дослідженнях не вивчався ефект тромбоцитопенії.

Отже, існує достатньо запропонованих стратегій ведення пацієнтів з періопераційною тромбоцитопенією для досягнення безпечного позитивного результату лікування. На жаль, у наших умовах ми не завжди можемо обирати стратегію, спираючись тільки на клінічні міркування. Наприклад, використання рекомбінантного активованого фактора VII або концентрату протромбінового комплексу може бути обмеженим з економічних міркувань у зв’язку з високою вартістю, моноклональні антитіла відсутні, а кріопреципітат/концентрат фібриногену в ургентних випадках не завжди можна швидко доставити з банку крові. Але ми можемо успішно використовувати такі запропоновані стратегії, як призначення стероїдів, антифібринолітичних засобів, уведення внутрішньовенного глобуліну, застосування агоністів рецепторів тромбопоетину та оптимізація гематокриту. У наступних двох клінічних випадках ми показали можливості використання цих стратегій в умовах сумісної роботи мультидисциплінарної команди — анестезіологів, хірургів і гематологів.

Клінічний випадок 1

Пацієнтка К., 76 років, надійшла до лікарні зі скаргами на загальну слабкість, носову кровотечу, кровотечу з ясен, синці на шкірі, висип на нижніх кінцівках, збільшення підщелепних лімфовузлів. Встановлений діагноз: ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (Д69.03). Виявлена супутня патологія: гіпертонічна хвороба І ст., серцева недостатність ІІА ст. При надходженні оглянута неврологом, має місце хронічна вертеброгенна радикулопатія L5-S1 з больовим і м’язово-тонічним синдромом. В аналізах при надходженні: гемоглобін (Hb) 92 г/л, гематокрит (Ht) 0,38 л/л, тромбоцити 18,8 × 109/л.

Призначене планове лікування: етамзилат 500 мг в/в, транексамова кислота 1 г в/в, солу-медрол 250 мг в/в.

На 10-ту добу перебування в стаціонарі у хворої з’явилися скарги на помірний біль у животі й поперековому відділі. Оглянута черговим хірургом: перитонеальні симптоми негативні, перистальтика вислуховується, гази відходять, позитивний симптом Пастернацького з обох боків. Оглянута черговим урологом, даних за гостру урологічну патологію немає. Проведена комп’ютерна томографія органів черевної порожнини, за даними якої має місце ентеропатія та мезоденіт, надані додаткові рекомендації, проводиться інтенсивне спостереження. На ранок хвора висуває скарги на інтенсивний переймоподібний біль у животі. Об’єктивно живіт здутий, чутливий при пальпації в усіх відділах. Повторно оглянута хірургом, встановлене гостре захворювання органів черевної порожнини. За життєвими показаннями й симптомами гострого живота подана в операційну з діагнозом «Гострий перитоніт? Перфорація порожнистого органа, тонкокишкова непрохідність?». Анестезіологом встановлений передопераційний ризик за ASA IV E, вага 69 кг, зріст 164 см (індекс маси тіла 25,7 кг/м2), клас за Маллампаті ІІ.

Обрано анестезіологічне забезпечення у вигляді інгаляційної анестезії.

Премедикація Рreemptive-аналгезія — декскетопрофен 50 мг в/в і парацетамол 1000 мг в/в.

Інтраопераційна антибіотикотерапія — меропенем 1 г в/в, метронідазол 100 мл в/в, левофлоксацин 500 мг в/в.

Введення в анестезію: Sol. Phentanyli 0,05 мг/мл 2 мл, Sol. Propofoli 10 мг/мл 20 мл, інтубація трахеї з першої спроби після релаксації Sol. Ditilini 100 мг, у подальшому інтраопераційно нервово-м’язова блокада підтримувалася Sol. Atracurium сумарно 50 мг.

Підтримка анестезії севофлюраном 2–3 об’ємних відсотки під контролем мінімальної альвеолярної концентрації (minimum alveolar concentration) 0,5–0,6, знеболювання Sol. Phentanyli 0,05 мг/мл 12 мл. Під час операції гемодинаміка стабільна, діурез достатній.

Інтраопераційно проведений контроль показників червоної крові: Hb 81 г/л, Ht 0,21 л/л. Прийняте рішення про трансфузію 1 дози свіжозамороженої плазми (СЗП) і 1 дози одногрупних еритроцитів, також 200 мл альбуміну 10%.

Інтраопераційна крововтрата становила 500 мл, діурез — 200 мл, водний баланс — +200 мл.

Хірургами встановлений діагноз: множинні дивертикули тонкої кишки, перфорація дивертикулу, міжпетельний абсцес, обмежений перитоніт.

Виконана лапароскопія з переходом до лапаротомії, резекція тонкої кишки, розкриття міжпетельного абсцесу, дренування черевної порожнини.

Тривалість операції 1 год 40 хв, тривалість анестезії 2 год.

Після операції для подальшого лікування пацієнтка переведена до відділення інтенсивної терапії, призначене лікування, продовжена трансфузія 1 дози СЗП і 1 дози еритроцитарної маси. При лабораторному контролі: Hb 103 г/л, Ht 0,31 л/л, лейкоцити 22,6 × 109/л, паличкоядерні форми 19 %, лімфоцити 61 %, тромбоцити 15,8 × 109/л (5 ‰ за Фоніо). Гіпопротеїнемія 45 г/л, протромбіновий індекс (ПТІ) 78 %, фібриноген — 4,84 г/л, міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) — 1,2.

Хвора консультована гематологом, діагноз: ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, рецидивний перебіг, susp. лімфопроліферативне захворювання; до терапії рекомендовано додати:

— глюкокортикоїди за життєвими показаннями;

— імуноглобулін людини нормальний IgG 10% 200 мл в/в протягом 3 діб, 100 мл в/в упродовж наступних 3 діб;

— транексамова кислота 500 мг в/в 2 р/день, етамзилат 500 мг в/в 2 р/день.

На ранок 2-ї доби післяопераційного періоду на фоні повторної трансфузії 2 доз СЗП і 1 дози еритроцитарної маси зберігається анемія Hb 99 г/л, Ht 0,34 л/л, лейкоцити 18,5 × 109/л, паличкоядерні форми 9 %, лімфоцити 70 %, відзначається зростання рівня тромбоцитів до 51 × 109/л (17 ‰ за Фоніо); рівень загального білка зріс до 49 г/л, показники коагулограми — без значної динаміки. Втрати по дренажах зменшилися від 500 до 250 мл за добу. На 4-ту добу після операції хвора в стабільному стані переведена до профільного хірургічного відділення.

Клінічний випадок 2

Пацієнтка К., 56 років, надійшла до хірургічного відділення лікарні з діагнозом «кіста правого яєчника». Утворення знайдено під час планового обстеження. Має місце супутня патологія: ішемічна хвороба серця, гіпертонічна хвороба ІІ ступеня, ожиріння ІV ст. (138 кг, 174 см зросту), і найголовніше — хронічний мієлобластний лейкоз (з 2017 року), вторинна тромбоцитопенія (41 × 109/л). Інші лабораторні показники:

— загальний аналіз крові (ЗАК): Hb 103 г/л, еритроцити 2,89 × 1012/л, Ht 0,31 л/л, лейкоцити 3,79 × 109/л, тромбокрит 0,04 %;

— коагулограма: ПТІ 98,8 %, МНВ 1,01, активований частковий тромбопластиновий час 33,3 с, тромбіновий час 17,5 с;

— біохімічні показники: аланінамінотрансфераза 28,2 од/л, аспартатамінотрансфераза 30,1 од/л, білірубін 17,8 мкмоль/л, креатинін 88,5 мкмоль/л, сечовина 5,21 ммоль/л, глікемія 5,91 ммоль/л.

За даними ехокардіографії: фракція викиду 58 %, порожнини серця не розширені, фіброз і недостатність 1-го ступеня мітрального і трикуспідального клапанів, середній тиск у легеневій артерії 24 мм рт.ст.

За даними мультиспіральної комп’ютерної томографії: ознаки утворення правого яєчника (кістома?), гепатомегалія (краніокаудальний розмір — 250 мм), ознаки конкрементів жовчного міхура.

З огляду на супутню патологію та вкрай високий ризик інтраопераційної крововтрати оперативне втручання показане тільки за життєвими показаннями, рекомендована консультація гематолога і стабілізація рівня тромбоцитів вище за 65 × 109/л. Пацієнтка консультована гематологом, рекомендовано додати до терапії револад (ельтромбопаг) 50 мг 1 т/день протягом 7 днів з подальшим контролем ЗАК і кількості тромбоцитів за Фоніо через 7–10 діб, рішення про можливість оперативного втручання — за результатами аналізу.

Повторні ЗАК:

— 7-ма доба передопераційної підготовки: Hb 107 г/л, еритроцити 3,41 × 1012/л, Ht 0,33 л/л, лейкоцити 3,2 × 109/л, тромбоцити 61 × 109/л (18 ‰ за Фоніо);

— 10-та доба передопераційної підготовки: Hb 105 г/л, еритроцити 3,83 × 1012/л, Ht 0,32 л/л, лейкоцити 2,5 × 109/л, тромбоцити 65 × 109/л (23 ‰ за Фоніо).

Передбачуваний об’єм оперативного втручання — лапароскопічна кістаднексектомія, передбачуваний об’єм крововтрати не має перевищувати 300 мл, тому з огляду на показники рівня тромбоцитів оперативне втручання не протипоказано. Згода пацієнтки отримана.

Анестезіологом встановлений передопераційний ризик за ASA IІІ, клас за Маллампаті ІІ. Обрано анестезіологічне забезпечення у вигляді інгаляційної анестезії.

Премедикація за 40 хв — парацетамол 1000 мг в/в і декскетопрофен 50 мг в/в.

Антибіотикопрофілактика — цефтріаксон 1 г в/в.

Після індукції анестезії Sol. Phentanyli 0,05 мг/мл 2 мл, Sol. Sibazoni 0,5% 2 мл, Ditilini 200 мг, Sol. Propofoli 1% 30 мл пацієнтка інтубована трубкою № 7,5 з першої спроби. Розпочата штучна вентиляція легень у режимі IMV з параметрами: дихальний об’єм 680 мл, частота дихання 12/хв, позитивний тиск наприкінці видиху 3 мбар, I : E = 1 : 2, FiO2 = 55 %. Розпочата подача севофлюрану з метою досягнення цільових показників MAC 0,5–0,6.

Нейром’язова блокада підтримувалася Sol. Atracurium 60 мг (80 мг сумарно інтраопераційно). Аналгезія Sol. Phentanyli 0,05 мг/мл 10 мл сумарно інтраопераційно. Інтраопераційна гемодинаміка стабільна, артеріальний тиск 140–120/80–75 мм рт.ст., частота серцевих скорочень 80–90/хв, SpO2 98 %. Інтраопераційна крововтрата — 50 мл.

Після завершення операції пацієнтка в супроводі анестезіолога переведена до відділення анестезіології та інтенсивної терапії (ВАІТ). Екстубована через 20 хв після надходження у ВАІТ на тлі повного відновлення свідомості, нервово-м’язової провідності та рефлексів з верхніх дихальних шляхів. З огляду на виражену тромбоцитопенію терапія доповнена: дексаметазон 24 мг, транексамова кислота 3000 мг, не використовувалися низькомолекулярні гепарини, усі введення препаратів проводилися внутрішньовенно.

При контролі ЗАК після операції: Hb 102 г/л, еритроцити 3,13 × 1012/л, Ht 0,31 л/л, лейкоцити 4,5 × 109/л, тромбоцити 60 × 109/л. За 1-шу післяопераційну добу по дренажах отримано до 50 мл серозно-геморагічних виділень.

У стабільному стані пацієнтка переведена до профільного хірургічного відділення наступного ранку.

Висновки

Тромбоцитопенія — це лише грізний симптом дуже великої кількості гетерогенних розладів, що мають різні причини. Але якщо вона присутня перед операцією, наслідки — це підвищення ризику кровотечі й 30-денної смертності.

Наш заклад є великою багатопрофільною лікарнею. У зв’язку з наявністю великої кількості профільних відділень: гематологічного, хіміотерапевтичного, хірургічних з онкологічною патологією, ми в будь-який час можемо стикнутися з пацієнтами з ураженнями кісткового мозку, спленомегалією, медикаментозними пошкодженнями кісткового мозку, імунними тромбоцитопеніями і навіть гепарин-індукованими тромбоцитопеніями після застосування екстракорпоральних методик лікування. Для покращення результатів лікування хворих з тромбоцитопеніями і максимального зниження ризиків пацієнтів у періопераційному періоді ми рекомендуємо мультидисциплінарний підхід у підготовці й веденні таких хворих та індивідуальне застосування різних періопераційних стратегій для збільшення кількості тромбоцитів і зменшення інтраопераційної кровотечі у хворих з тромбоцитопеніями різної етіології.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Інформація про фінансування. Дослідження не має зовнішніх джерел фінансування.

Етика дослідження. Усі процедури, які виконувалися, відповідали етичним стандартам закладу щодо клінічної практики, Гельсінській декларації 1964 р. з поправками і Загальній декларації про біоетику та права людини (ЮНЕСКО). Робота схвалена комісією з питань біомедичної етики ДДМУ (протокол № 5 від 18.01.2023).

Внесок авторів. Площенко Ю.О. — концептуалізація, написання оригінального тексту, редагування; Новіков С.П. — концептуалізація, ресурси; Гавриш К.В., Кущ В.М., Карась Р.К. — ресурси.

Отримано/Received 11.04.2023

Рецензовано/Revised 25.04.2023

Прийнято до друку/Accepted 04.05.2023

Список литературы

Glance L.G., Blumberg N., Eaton M.P. et al. Preoperative thrombocytopenia and postoperative outcomes after noncardiac surgery. Anesthesiology. 2014. Vol. 120. P. 62-75. doi: 10.1097/ALN.0b013e3182a4441f.
Malpani R., Bovonratwet P., Clark M.G. et al. Preoperative high, as well as low, platelet counts correlate with adverse outcomes after elective total hip arthroplasty. J. Am. Acad. Orthop. Surg. Glob. Res. Rev. 2020. Vol. 4. P. e2000049. doi: 10.5435/JAAOSGlobal-D-20-00049.
Malpani R., Haynes M.S., Clark M.G. et al. Abnormally high, as well as low, preoperative platelet counts correlate with adverse outcomes and readmissions after elective total knee arthroplasty. J. Arthroplasty. 2019. Vol. 34. P. 1670-1676. doi: 10.1016/j.arth.2019.04.012.
Weil I.A., Kumar P., Seicean S. et al. Platelet count abnormalities and perioperative outcomes in adults undergoing elective, noncardiac surgery. PLoS One. 2019. Vol. 14. P. e0212191. doi: 10.1371/journal.pone.0212191.
Kertai M.D., Zhou S., Karhausen J.A. et al. Platelet counts, acute kidney injury, and mortality after coronary artery bypass grafting surgery. Anesthesiology. 2016. Vol. 124. P. 339-352. doi: 10.1097/ALN.0000000000000959.
Thachil J., Warkentin T.E. How do we approach thrombocytopenia in critically ill patients? Br. J. Haematol. 2017. Vol. 177. P. 27-38. doi: 10.1111/bjh.14482.
Dewitte A., Lepreux S., Villeneuve J. et al. Blood platelets and sepsis pathophysiology: a new therapeutic prospect in critically ill patients? Ann. Intensive Care. 2017. Vol. 7. P. 115. doi: 10.1186/s13613-017-0337-7.
Rahi M.S., Jindal V., Reyes S.P. et al. Hematologic disorders associated with COVID-19: a review. Ann. Hematol. 2021. Vol. 100. P. 309-320. doi: 10.1007/s00277-020-04366-y.
Afdhal N., McHutchison J., Brown R. et al. Thrombocytopenia associated with chronic liver disease. J. Hepatol. 2008. Vol. 48. P. 1000-1007. doi: 10.1016/j.jhep.2008.03.009.
Stasi R. How to approach thrombocytopenia. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2012. Vol. 2012. P. 191-197. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.191.
Reese J.A., Peck J.D., Deschamps D.R. et al. Platelet counts during pregnancy. N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 379. P. 32-43. doi: 10.1056/NEJMoa1802897.
van den Akker E.S., Oepkes D. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Best Pract. Res. Clin. Obstet Gynaecol. 2008. Vol. 22. P. 3-14. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2007.08.001.
Aster R.H., Curtis B.R., McFarland J.G. et al. Drug-induced immune thrombo- cytopenia: pathogenesis, diagnosis, and management. J. Thromb. Haemost. 2009. Vol. 7. P. 911-918. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03360.x.
Nagrebetsky A., Al-Samkari H., Davis N.M. et al. Perioperative thrombocytopenia: evidence, evaluation, and emerging therapies. Br. J. Anaesth. 2019. Vol. 122. P. 19-31. doi: 10.1016/j.bja.2018.09.010.
Arepally G.M. Heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2017. Vol. 129. P. 2864-2872. doi: 10.1182/blood-2016-11-709873.
Bobba R.K., Doll D.C. Platelet satellitism as a cause of spurious thrombocytopenia. Blood. 2012. Vol. 119. P. 4100. doi: 10.1182/blood-2011-08-369173.
Lo G.K., Juhl D., Warkentin T.E., Sigouin C.S. et al. Evaluation of pretest clinical score (4 T’s) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J. Thromb. Haemost. 2006. Vol. 4. P. 759-765. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01787.x.
Warkentin T.E., Smythe M.A., Ali M.A. et al. Serotonin-release assay-positive but platelet factor 4-dependent enzyme-immunoassay negative: HIT or not HIT? Am. J. Hematol. 2021. Vol. 96. P. 320-329. doi: 10.1002/ajh.26075.
Piel-Julian M.L., Mahévas M., Germain J. et al. Risk factors for bleeding, including platelet count threshold, in newly diagnosed immune thrombocytopenia adults. J. Thromb. Haemost. 2018. Vol. 16. P. 1830-1842. doi: 10.1111/jth.14227.
Orsini S., Noris P., Bury L. et al. Bleeding risk of surgery and its prevention in patients with inherited platelet disorders. Haematologica. 2017. Vol. 102. P. 1192-1203. doi: 10.3324/haematol.2016.160754.
Thiele T., Greinacher A. Platelet transfusion in perioperative medicine. Semin. Thromb. Hemost. 2020. Vol. 46. P. 50-61. doi: 10.1055/s-0039-1697951.
Estcourt L.J., Birchall J., Allard S. et al. Guidelines for the use of platelet transfusions. Br. J. Haematol. 2017. Vol. 176. P. 365-394. doi: 10.1111/bjh.14423.
Kaufman R.M., Djulbegovic B., Gernsheimer T. et al. Platelet transfusion: a clinical practice guideline from the AABB. Ann. Intern. Med. 2015. Vol. 162. P. 205-213. doi: 10.7326/M14-1589.
Vavricka S.R., Walter R.B., Irani S. et al. Safety of lumbar puncture for adults with acute leukemia and restrictive prophylactic platelet transfusion. Ann. Hematol. 2003. Vol. 82. P. 570-573. doi: 10.1007/s00277-003-0707-0.
van Veen J.J., Nokes T.J., Makris M. The risk of spinal haematoma following neuraxial anaesthesia or lumbar puncture in thrombocytopenic individuals. Br. J. Haematol. 2010. Vol. 148. P. 15-25. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07899.x.
Zeidler K., Arn K., Senn O. et al. Optimal preprocedural platelet transfusion threshold for central venous catheter insertions in patients with thrombocytopenia. Transfusion. 2011. Vol. 51. P. 2269-2276. doi: 10.1111/j.1537-2995.2011.03147.x.
Warner M.A., Woodrum D., Hanson A. et al. Preprocedural platelet transfusion for patients with thrombocytopenia undergoing interventional radiology procedures is not associated with reduced bleeding complications. Transfusion. 2017. Vol. 57. P. 890-898. doi: 10.1111/trf.13996.
Nandagopal L., Veeraputhiran M., Jain T. et al. Broncho-scopy can be done safely in patients with thrombocytopenia. Transfusion. 2016. Vol. 56. P. 344-348. doi: 10.1111/trf.13348.
Bernstein J., Hua B., Kahana M. et al. Neuraxial anesthesia in parturients with low platelet counts. Anesth. Analg. 2016. Vol. 123. P. 165-167. doi: 10.1213/ANE.0000000000001312.
Lee L.O., Bateman B.T., Kheterpal S. et al. Risk of epidural hematoma after neuraxial techniques in thrombocytopenic parturients: a report from the multicenter perioperative outcomes group. Anesthesiology. 2017. Vol. 126. P. 1053-1063. doi: 10.1097/ALN.0000000000001630.
Levy N., Goren O., Cattan A. et al. Neuraxial block for delivery among women with low platelet counts: a retrospective analysis. Int. J. Obstet. Anesth. 2018. Vol. 35. P. 4-9. doi: 10.1016/j.ijoa.2018.01.006.
Bauer M.E., Toledano R.D., Houle T. et al. Lumbar neuraxial procedures in thrombocytopenic patients across populations: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Anesth. 2020. Vol. 61. P. 109666. doi: 10.1016/j.jclinane.2019.109666.
Estcourt L.J., Malouf R., Hopewell S. et al. Use of platelet transfusions prior to lumbar punctures or epidural anaesthesia for the prevention of complications in people with thrombocytopenia. Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 4. Article No. CD011980. doi: 10.1002/14651858.CD011980.pub3.
Bailey L.J., Shehata N., De France B. et al. Obstetric neuraxial anesthesia at low platelet counts in the context of immune thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Can. J. Anaesth. 2019. Vol. 66. P. 1396-1414. doi: 10.1007/s12630-019-01420-w.
Ho A.M., Mizubuti G.B., Ho A.K. Safety of spinal anesthesia in thrombocytopenic patients: are there lessons to be learnt from oncology? Reg. Anesth. Pain Med. 2019. Vol. 44. P. 29-31. doi: 10.1136/rapm-2018-000011.
Bauer M.E., Arendt K., Beilin Y. et al. The Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology Interdisciplinary Consensus Statement on Neuraxial Procedures in Obstetric Patients With Thrombocytopenia. Anesth. Analg. 2021. Vol. 132(6). P. 1531-1544. doi: 10.1213/ANE.0000000000005355.
Estcourt L.J., Malouf R., Doree C. et al. Prophylactic platelet transfusions prior to surgery for people with a low platelet count. Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 9. Article No. CD012779. doi: 10.1002/14651858.CD012779.pub2.
Levy J.H., Rossaint R., Zacharowski K. et al. What is the evidence for platelet transfusion in perioperative settings? Vox Sang. 2017. Vol. 112. P. 704-712. doi: 10.1111/vox.12576.
Yanagawa B., Ribeiro R., Lee J. et al. Platelet transfusion in cardiac surgery: a systematic review and meta-analysis. Ann. Thorac. Surg. 2021. Vol. 111. P. 607-614. doi: 10.1016/j.athoracsur.2020.04.139.
Goel R., Ness P.M., Takemoto C.M. et al. Platelet transfusions in platelet consumptive disorders are associated with arterial thrombosis and in-hospital mortality. Blood. 2015. Vol. 125. P. 1470-1476. doi: 10.1182/blood-2014-10-605493.
Swisher K.K., Terrell D.R., Vesely S.K. et al. Clinical outcomes after platelet transfusions in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Transfusion. 2009. Vol. 49. P. 873-887. doi: 10.1111/j.1537-2995.2008.02082.x.
Hopkins C.K., Goldfinger D. Platelet transfusions in heparin-induced thrombocytopenia: a report of four cases and review of the literature. Transfusion. 2008. Vol. 48. P. 2128-2132. doi: 10.1111/j.1537-2995.2008.01822.x.
Squizzato A., Hunt B.J., Kinasewitz G.T. et al. Supportive management strategies for disseminated intravascular coagulation. An international consensus. Thromb. Haemost. 2016. Vol. 115. P. 896-904. doi: 10.1160/TH15-09-0740.
Belizaire R., Makar R.S. Non-alloimmune mechanisms of thrombocytopenia and refractoriness to platelet transfusion. Transfus. Med. Rev. 2020. Vol. 34. P. 242-249. doi: 10.1016/j.tmrv.2020.09.002.
Saris A., Pavenski K. Human leukocyte antigen alloimmunization and alloimmune platelet refractoriness. Transfus. Med. Rev. 2020. Vol. 34. P. 250-257. doi: 10.1016/j.tmrv.2020.09.010.
Nurden A.T. Acquired antibodies to alphaIIbbeta3 in glanzmann thrombasthenia: from transfusion and pregnancy to bone marrow transplants and beyond. Transfus. Med. Rev. 2018. Vol. 18. P. 30037-3. doi: 10.1016/j.tmrv.2018.05.002.
Mithoowani S., Gregory-Miller K., Goy J. et al. High-dose dexamethasone compared with prednisone for previously untreated primary immune thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Haematol. 2016. Vol. 3. P. e489-e496. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30109-0.
Ammann E.M., Haskins C.B., Fillman K.M. et al. Intravenous immune globulin and thromboembolic adverse events: a systematic review and meta-analysis of RCTs. Am. J. Hematol. 2016. Vol. 91. P. 594-605. doi: 10.1002/ajh.24358.
George J.N., Raskob G.E., Vesely S.K. et al. Initial management of immune thrombocytopenic purpura in adults: a randomized controlled trial comparing intermittent anti-D with routine care. Am. J. Hematol. 2003. Vol. 74. P. 161-169. doi: 10.1002/ajh.10424.
Kuter D.J. The biology of thrombopoietin and thrombopoietin receptor agonists. Int. J. Hematol. 2013. Vol. 98. P. 10-23. doi: 10.1007/s12185-013-1382-0.
Marshall A.L., Goodarzi K., Kuter D.J. Romiplostim in the management of the thrombocytopenic surgical patient. Transfusion. 2015. Vol. 55. P. 2505-2510. doi: 10.1111/trf.13181.
Ramakrishna R., Rehman A., Ramakrishna S. et al. Use of romiplostim in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura during perioperative period. Intern. Med. J. 2015. Vol. 45. P. 718-724. doi: 10.1111/imj.12794.
Al-Samkari H., Marshall A.L., Goodarzi K. et al. Romiplostim for the management of perioperative thrombocytopenia. Br. J. Haematol. 2018. Vol. 182. P. 106-113. doi: 10.1111/bjh.15280.
Arnold D.M., Heddle N.M., Cook R.J. et al. Perioperative oral eltrombopag versus intravenous immunoglobulin in patients with immune thrombocytopenia: a noninferiority, multicentre, randomised trial. Lancet Haematol. 2020. Vol. 7. P. e640-e648. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30227-1.
Saab S., Brown R.S. Management of thrombocytopenia in patients with chronic liver disease. Dig. Dis. Sci. 2019. Vol. 64. P. 2757-2768. doi: 10.1007/s10620-019-05615-5.
Michelson A.D., Smolensky Koganov E., Forde E.E. et al. Avatrombopag increases platelet count but not platelet activation in patients with thrombocytopenia resulting from liver disease. J. Thromb. Haemost. 2018. Vol. 16. P. 2515-2519. doi: 10.1111/jth.14295.
Khemichian S., Terrault N.A. Thrombopoietin receptor agonists in patients with chronic liver disease. Semin. Thromb. Hemost. 2020. Vol. 46. P. 682-692. doi: 10.1055/s-0040-1715451.
Saab S., Bernstein D., Hassanein T. et al. Treatment options for thrombocytopenia in patients with chronic liver disease undergoing a scheduled procedure. J. Clin. Gastroenterol. 2020. Vol. 54. P. 503-511. doi: 10.1097/MCG.0000000000001338.
Lindquist I., Olson S.R., Li A. et al. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in patients with chronic liver disease undergoing elective procedures: a systematic review and meta-analysis. Platelets. 2022. Vol. 33(1). P. 66-72. doi: 10.1080/09537104.2020.1859102.
Vo P., Purev E., West K.A. et al. A pilot trial of complement inhibition using eculizumab to overcome platelet transfusion refractoriness in human leukocyte antigen alloimmunized patients. Br. J. Haematol. 2020. Vol. 189. P. 551-558. doi: 10.1111/bjh.16385.
Scully M., Cataland S.R., Peyvandi F. et al. Caplacizumab treatment for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. P. 335-346. doi: 10.1056/NEJMoa1806311.
Colucci G., Stutz M., Rochat S. et al. The effect of desmopressin on platelet function: a selective enhancement of procoagulant COAT platelets in patients with primary platelet function defects. Blood. 2014. Vol. 123. P. 1905-1916. doi: 10.1182/blood-2013-04-497123.
Stockschlaeder M., Schneppenheim R., Budde U. Update on von Willebrand factor multimers: focus on high-molecular-weight multimers and their role in hemostasis. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2014. Vol. 25. P. 206-216. doi: 10.1097/MBC.0000000000000065.
Swieringa F., Lance M.D., Fuchs B. et al. Desmopressin treatment improves platelet function under flow in patients with postoperative bleeding. J. Thromb. Haemost. 2015. Vol. 13. P. 1503-1513. doi: 10.1111/jth.13007.
Desborough M.J., Oakland K., Brierley C. et al. Desmopressin use for mini-mising perioperative blood transfusion. Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 7. Article No. CD001884. doi: 10.1002/14651858.CD001884.pub3.
Lim C.C., Siow B., Choo J.C.J. et al. Desmopressin for the prevention of bleeding in percutaneous kidney biopsy: efficacy and hyponatremia. Int. Urol. Nephrol. 2019. Vol. 51. P. 995-1004. doi: 10.1007/s11255-019-02155-9.
Estcourt L.J., McQuilten Z., Powter G. et al. The TREATT Trial (TRial to EvaluAte Tranexamic acid therapy in Thrombocytopenia): safety and efficacy of tranexamic acid in patients with haematological malignancies with severe thrombocytopenia: study protocol for a double-blind randomised controlled trial. Trials. 2019. Vol. 20. P. 592. doi: 10.1186/s13063-019-3663-2.
Jarvis G.E., Atkinson B.T., Frampton J. et al. Thrombin-induced conversion of fibrinogen to fibrin results in rapid platelet trapping which is not dependent on platelet activation or GPIb. Br. J. Pharmacol. 2003. Vol. 138. P. 574-583. doi: 10.1038/sj.bjp.0705095.
Velik-Salchner C., Haas T., Innerhofer P. et al. The effect of fibrinogen concentrate on thrombocytopenia. J. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5. P. 1019-1025. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02481.x.
Xu M., Luo L., Du M. et al. Fibrinogen levels are associated with bleeding in patients with primary immune thrombocytopenia. Platelets. 2020. Vol. 31. P. 763-770. doi: 10.1080/09537104.2019.1678115.
Ranucci M., Baryshnikova E., Ranucci M. et al.; Surgical and Clinical Outcome Research Groupe. Fibrinogen levels compensation of thrombocytopenia-induced bleeding following cardiac surgery. Int. J. Cardiol. 2017. Vol. 249. P. 96-100. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.09.157.
Kristensen J., Killander A., Hippe E. et al. Clinical experience with recombinant factor VIIa in patients with thrombocytopenia. Haemostasis. 1996. Vol. 26 (Suppl. 1). P. 159-164. doi: 10.1159/000217260.
Brennan Y., Levade M., Ward C.M. Acquired platelet function disorders. Thromb Res. 2020. Vol. 196. P. 561-568. doi: 10.1016/j.thromres.2019.06.009.
Chu T., Tang Y., Wang H. et al. Efficacy of recombinant factor VIIa for severe bleeding complicated by platelet transfusion refractoriness in patients with hematologic malignancies. Thromb. Res. 2017. Vol. 160. P. 14-18. doi: 10.1016/j.thromres.2017.10.015.
Monroe D.M., Hoffman M., Roberts H.R. Platelets and thrombin generation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002. Vol. 22. P. 1381-1389. doi: 10.1161/01.atv.0000031340.68494.34.
Chowdary P., Hamid C., Slatter D. et al. Impaired platelet-dependent thrombin generation associated with thrombocytopenia is improved by prothrombin complex concentrates in vitro. Res. Pract. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 4. P. 334-342. doi: 10.1002/rth2.12310.
Uhl L., Assmann S.F., Hamza T.H. et al. Laboratory predictors of bleeding and the effect of platelet and RBC transfusions on bleeding outcomes in the PLADO trial. Blood. 2017. Vol. 130. P. 1247-1258. doi: 10.1182/blood-2017-01-757930.
Valeri C.R., Cassidy G., Pivacek L.E. et al. Anemia-induced increase in the bleeding time: implications for treatment of nonsurgical blood loss. Transfusion. 2001. Vol. 41. P. 977-983. doi: 10.1046/j.1537-2995.2001.41080977.x.
Spann A.P., Campbell J.E., Fitzgibbon S.R. et al. The effect of hematocrit on platelet adhesion: experiments and simulations. Biophys. J. 2016. Vol. 111. P. 577-588. doi: 10.1016/j.bpj.2016.06.024.
Carson J.L., Guyatt G., Heddle N.M. et al. Clinical practice guidelines from the aabb: red blood cell transfusion thresholds and sto-rage. JAMA. 2016. Vol. 316. P. 2025-2035. doi: 10.1001/jama.2016.9185.