Международный неврологический журнал Том 19, №5, 2023

Цереброваскулярна патологія, зокрема інсульт в осіб молодого віку, має тенденцію до зростання поширеності з кожним роком та чинить вагомий соціально-економічний вплив на суспільство через високі витрати на охорону здоров’я та втрату молодого працездатного населення [1]. Захворюваність на цереброваскулярну патологію у молодих людей становить приблизно 6–26 випадків на 100 000 населення у всьому світі [2], зокрема в Європі цей показник становить 7–8 випадків на 100 000 населення та зростає до 100 випадків на 100 000 населення в Африці [1].

У літературі не вказано офіційно встановленого віку, який відповідає поняттю «інсульт молодого віку», проте є дані, що це особи віком від 18 до 50 років. В інших дослідженнях описано нижню межу віку 15–18 років, а верхню — 45–55 років [3, 4].

Інсульт у молодому віці частіше зустрічається в осіб жіночої статі віком до 35 років і в осіб чоловічої статі віком від 35 до 50 років. Така закономірність обумовлена гендерними факторами ризику молодих жінок, а саме вагітністю, післяпологовим періодом, прийомом оральних контрацептивів, а у чоловіків у середньому віці відмічено посилення судинних факторів ризику [5, 6]. З-поміж низки етіологічних факторів та факторів ризику ішемічного інсульту в молодих пацієнтів особливу увагу приділяють мігрені з аурою, спадковій тромбофілії, гіпергомоцистеїнемії, кардіоваскулярним та злоякісним захворюванням [5]. 

Тромбофілія — це патологічний стан, що виникає внаслідок зміни якісних та кількісних властивостей крові та призводить до розвитку тромбоемболічних ускладнень (переважно венозних) і рецидивуючих тромбозів. Антифосфоліпідний синдром (АФС) (синдром Х’юза) як провідну причину набутої тромбофілії описав британський вчений G. Hughes у 1983 році та назвав цей стан «синдромом липкої крові». АФС характеризується хронічним вазооклюзивним процесом, який супроводжується розвитком поліорганної ішемії, а в низці випадків — поліорганної недостатності внаслідок рецидивуючого тромбоутворення у дрібних судинах внутрішніх органів на тлі циркуляції в крові вовчакових чи антифосфоліпідних антитіл (АФА). У 20 % випадків АФС є причиною невиношування вагітності. АФА у 2–5 разів частіше зустрічаються у жінок, проте їх наявність у сироватці крові не завжди свідчить про наявність патології. Клінічні прояви цього синдрому спостерігаються у 30 % хворих із вовчаковими антитілами і у 30–50 % пацієнтів із помірним або підвищеним рівнем АФА. Тому однократне виявлення АФА у крові не є підставою для встановлення остаточного діагнозу [7].

Виділяють клінічні та лабораторні критерії встановлення діагнозу (табл. 1).

Важливе значення має тривалість наявності позитивних результатів лабораторних тестів, оскільки висловлені припущення щодо можливого транзиторного підвищення титру АФА, які не мають патогенетичного зв’язку з АФС. Безсимптомне носійство АФА не є рідкістю в клінічній практиці, що призводить до гіпердіагностики АФС, тому в Сіднейських критеріях інтервал між повторними дослідженнями подовжений до 12 тижнів. Отже, діагноз АФС є не правомірним, якщо між результатами позитивних тестів на АФА і клінічними ознаками є інтервал менше за 12 тижнів та/або більше за 5 років [9].

Відповідно до діагностичних критеріїв діагноз АФС може бути встановлений за наявності однієї клінічної ознаки (тромбоз або втрата плода) і одного із серологічних маркерів: IgG або IgM антитіл до кардіоліпіну, IgG або IgM антитіл до β2-глікопротеїну 1 або вовчакового антикоагулянту, що виявляються двічі з проміжком 12 тижнів [10].

Умовно виділяють первинний і вторинний АФС, асоційований з іншими автоімунними захворюваннями, найчастіше із системним червоним вовчаком. Високий ризик рецидиву тромбозів (незважаючи на антикоагулянтну терапію) відмічають у пацієнтів із «потрійною позитивністю» за АФА (вовчаковий антикоагулянт + антитіла до кардіоліпіну + антитіла до β2-глікопротеїну 1), «подвійною позитивністю» за АФА (у будь-якій комбінації) і позитивністю за вовчаковим антикоагулянтом у двох і більше дослідженнях [11–13].

На сьогодні обґрунтовано виділяють ймовірний АФС, або преАФС [14]. Цей діагноз може бути верифікований у пацієнтів з високими або середніми рівнями АФА у крові і з такими ознаками, як тромбоцитопенія або ураження клапанів серця (неінфекційне), або сітчасте ліведо, або нефропатія, але без тромбозу, акушерська патологія та за відсутності іншого альтернативного захворювання [9]. У зв’язку з цим запропонований термін «некритеріальний АФС», який об’єднує пацієнтів, що не мають повних класифікаційних критеріїв АФС [15]. Серонегативний АФС був спочатку визначений у «пацієнтів з мігренню, інсультом, кількома попередніми викиднями, тромбоцитопенією та сітчастим ліведо, тести яких на АФА є категорично негативними» [16]. Пізніше J.L. Rodriguez-Garcia зі співавторами [17] описали серонегативний АФС як наявність основних клінічних проявів (тромбоз судин та/або патологія вагітності) та негативне тестування на АФА у двох окремих випадках, але що вимагає додатково наявності принаймні двох «некритеріальних» проявів: сітчасте ліведо, феномен Рейно, мігрень, когнітивна дисфункція, судоми, хорея, ураження білої речовини за даними магнітно-резонансної томографії (МРТ) головного мозку, подібні до розсіяного склерозу, ураження мітрального, аортального клапана, один або два спонтанні аборти до 10 тижнів вагітності та тромбоцитопенія. 

Клінічний некритеріальний АФС включає насамперед ураження шкіри у вигляді сітчастого ліведо, виразок шкіри, тромбоцитопенію, тромбоз поверхневих вен, гемолітичну анемію, позитивний тест Кумбса, нефропатію, ураження серцевих клапанів, легеневу гіпертензію, аваскулярні некрози кісток, мігрень, раптову втрату зору, хорею, когнітивні порушення, судоми, поперечний мієліт та зміни на МРТ, що імітують розсіяний склероз [18–20].

Неповний лабораторний АФС стосується пацієнтів з клінічними проявами, що відповідають міжнародним критеріям АФС (2006) плюс 2 або більше визначення (з інтервалом не менше 12 тижнів) антитіл до кардіоліпіну між 95-м та 99-м процентилями та/або 2 або більше визначення (з інтервалом щонайменше 12 тижнів) + антитіла до β2-глікопротеїну 1. Лабораторний некритеріальний АФС стосується пацієнтів з клінічними проявами, що відповідають АФС, з критеріями негативного/низького титру АФА плюс позитивні результати тестування на «некритеріальні» АФА [9].

Критеріальні та некритеріальні АФА 

Критеріальні

1. Антикардіоліпінові антитіла.

2. Вовчаковий антикоагулянт.

3. Антитіла до β2-глікопротеїну 1.

Некритеріальні

1. Антитіла до фосфоліпідів (фосфатидилсерину, фосфатидилетаноламіду).

2. Антитромбінові антитіла.

3. Антитромбоцитарні антитіла.

4. Антиендотеліальні антитіла.

5. Антитіла до анексину V.

6. Антитіла до білка С.

7. Антитіла до білка S.

8. Антитіла до тромбомодуліну.

9. Антитіла до гепарансульфату протеоглікану.

10. Антитіла до CD36.

11. Антитіла до високо- і низькомолекулярного кініногену.

12. Антитіла до фосфоліпази А2.

Першим кроком у веденні пацієнтів з АФС, які мають АФА за відсутності тромбозу, є стратифікація ризику за віком, профілем АФА, супутніми факторами ризику тромбозу та іншими системними автоімунними захворюваннями (табл. 2) [19].

Низькі дози аспірину 75–100 мг/добу рекомендуються АФА-позитивним пацієнтам з високим ризиком на основі нещодавно проведеного метааналізу щодо ролі аспірину як профілактичної терапії в безсимптомних АФА-позитивних осіб, у якому ефект був значний для артеріального тромбозу та граничний для венозного тромбозу [21]. Пацієнтам із системним червоним вовчаком і позитивним вовчаковим антикоагулянтом рекомендується первинна тромбопрофілактика гідроксихлорохіном і низькими дозами аспірину [22]. 

Вторинна профілактика тромбозу у пацієнтів з АФС з наявністю венозного та/або артеріального тромбозу полягає у застосуванні для початкової терапії нефракціонованого або низькомолекулярного гепарину з наступною тривалою антикоагулянтною терапією антагоністом вітаміну К (варфарин) на рівні міжнародного нормалізаційного відношення (МНВ) 2–3 [19, 21], але треба пам’ятати, що АФА можуть викликати артефактне подовження протромбінового часу, що призводить до помилково підвищених результатів МНВ на субтерапевтичних дозах варфарину [19], що, у свою чергу, може призвести до помилкового розрахунку дози цього препарату.

Прямі пероральні антикоагулянти не є ефективними у всіх пацієнтів з АФС і їх не слід регулярно застосовувати у таких пацієнтів [23]. 

На основі недавно зрозумілих механізмів АФС для лікування були запропоновані імуномодулюючі підходи, спрямовані на mTOR-рецептори (сиролімус), B-клітини (ритуксимаб) та комплементи (екулізумаб), а також традиційні імуномодулюючі агенти (азатіоприн і мікофенолату мофетил) [19]. 

Нижче наводимо власне клінічне спостереження у вигляді опису клінічного випадку пацієнтки молодого віку з ішемічним інсультом унаслідок первинного критеріального АФС, який вперше виявлено. 

Пацієнтка Б., 22 роки, 10.09.20 р. ввечері звернулася у приймальне відділення КНП «Центральна міська лікарня» Рівненської міської ради в супроводі знайомого у зв’язку із раптовим погіршенням загального стану, скарги не висловлювала через дизартрію. З анамнезу захворювання відомо, що пацієнтка захворіла близько 22 год 30 хв, коли знайомий відмітив порушення мовлення, викликав бригаду швидкої медичної допомоги; хвора доставлена у лікувальний заклад. В анамнезі життя відмічено в 2018 році наявність тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок, приймала ксарелто 20 мг. Вживання оральних контрацептивів було заперечено. Туберкульоз, венеричні хвороби та вірусні гепатити родичі заперечували. Хронічні захворювання відсутні. 

В неврологічному статусі на момент надходження: у свідомості, мовленнєвому контакту доступна з труднощами, інструкції виконує за бажанням. Черепно-мозкова іннервація (ЧМІ): очні щілини D = S, зіниці D = S, фотореакції жваві. Поля зору в нормі. Рухи очних яблук не обмежені. Диплопія (–). Ністагм (–). Пальпація тригемінальних точок не болюча. Обличчя симетричне. Язик по середній лінії. Помірно виражена дизартрія. Ковтання збережене. Глоткові рефлекси жваві двобічно. М’язова сила в лівих кінцівках — 5 балів, у правих кінцівках знижена: 2 бали в руці, 0 балів у нозі. Сухожильні та періостальні рефлекси з верхніх кінцівок D > S, жваві; з нижніх кінцівок: D > S, жваві. Симптом Бабінського (+) справа. Чутливих порушень не виявлено. Координаторні проби виконує задовільно зліва, не виконує правими кінцівками через парез. Менінгеальні знаки (–).

Хворій проведено комп’ютерну томографію (КТ) головного мозку (10.09.20 р.) (на момент обстеження наявні ймовірні КТ-ознаки ішемічного інсульту в басейні середньої мозкової артерії зліва) та встановлено клінічний діагноз: ішемічний інсульт у лівій гемісфері головного мозку (10.09.20 р.) з правобічним глибоким парезом руки, плегією в нозі, дизартрією. 

Пацієнтка госпіталізована у відділення судинної неврології КНП «Центральна міська лікарня» Рівненської міської ради. Під час перебування в стаціонарі хворій проведено низку лабораторно-інструментальних обстежень з метою верифікації етіології ішемічного інсульту. 

Загальний аналіз крові (10.09.20 р.): лейкоцити 7,4 Г/л, еритроцити 4,05 Т/л, гемоглобін 108 г/л, тромбоцити 93 Г/л. 

Загальний аналіз сечі: питома вага 1011, рН 5,0, білок 0,133, клітини плоского епітелію 2–3 у полі зору, лейкоцити 1–3 у полі зору, еритроцити незмінені 0–1 у полі зору, солі одиничні оксалати. 

Реакція мікропреципітації негативна. 

Біохімічний аналіз крові (10.09.2020 р.): аланінамінотрансфераза (АЛТ) 7,9 Од/л, аспартатамінотрансфераза (АСТ) 14,5 Од/л, сечовина 7,7 ммоль/л, креатинін 99 мкмоль/л, глюкоза 6,86 ммоль/л, калій 3,50 ммоль/л, натрій 135 ммоль/л, хлор 103,2 ммоль/л, С-реактивний білок 1,88 мг/л. 

Коагулограма (10.09.20 р): активований частковий тромбопластиновий час 34,9 с, протромбіновий час 14,5 с, міжнародне нормалізаційне співвідношення 1,28, протромбін 71,4 %. 

Гормони щитоподібної залози: тиреотропний гормон (ТТГ) 3,01 мкМО/мл, Т3 вільний 3,42 пмоль/л, Т4 вільний 15,17 пмоль/л. 

Електрокардіографія (10.09.20 р.): синусовий ритм, електрична вісь серця не відхилена. 

МРТ головного мозку (11.09.20 р.): МР-ознаки порушення мозкового кровообігу в лівій півкулі головного мозку (в задньолобно-скронево-тім’яній ділянці кортикально з охопленням центральної частки та базальних ядер) за ішемічним типом у підгострій стадії (басейн середньої мозкової артерії). 

Допплерехокардіографія (12.09.20 р.): дефект овального вікна міжпередсердної перегородки. Ущільнення та потовщення задньої стулки мітрального клапана із незначною регургітацією, трикуспідальна регургітація незначна. Параметри камер серця та скоротлива здатність міокарда лівого шлуночка збережені (фракція викиду 68 %).

УЗД щитоподібної залози (15.09.20 р.): щитоподібна залоза правильної форми, розміщена в типовому місці, з чітким рівним контуром, перешийок товщиною 2,4 мм. Сумарний об’єм залози за Brunn — 7,3 см3 (норма 13,00 ± 2,08 см3), не збільшена. Ехоструктура залози однорідна, ехогенність не змінена. 

УЗД органів черевної порожнини та заочеревинного простору (15.09.20 р.). Печінка: товщина лівої частки 39 мм (норма до 60 мм), товщина хвостатої частки 18 мм (норма до 35 мм), правої частки 121 мм (норма до 125 мм), не потовщена, контур печінки чіткий, рівний, кути гострі, ехоструктура однорідна, ехогенність не змінена, внутрішньопечінкові жовчні ходи не розширені, судинний рисунок не змінений. Ворітна вена діаметром 10 мм (норма до 12 мм), не розширена, швидкість кровотоку 20 см/м (норма 16–28 см/с). Жовчний міхур розміром 64 × 24 мм, деформація в ділянці шийки, стінки ущільнені рівномірно, товщина 2 мм, не потовщені, вміст рідинний, конкременти не виявлені. Підшлункова залоза: головка 22 мм, тіло 9 мм, хвіст 13 мм (норма 32 × 20 × 30 мм), контур чіткий. Селезінка 112 × 40 мм (норма 120 × 50 мм), не збільшена, ехоструктура однорідна. Права нирка розміщена атипово, нефроптоз І ступеня, розміром 92 × 37 мм. Ліва нирка розміщена типово, розміром 89 × 38 мм. Чашково-мискова система не розширена, ущільнена за рахунок дрібних ехопозитивних включень розміром до 3–4 мм. У проєкції наднирників гіперплазії та вогнищевих змін не виявлено. 

Дуплексне сканування артерій нижніх кінцівок (15.09.20 р.): тромбів не виявлено. 

Дуплексне сканування вен нижніх кінцівок (15.09.20 р.): тромбів не виявлено. 

КТ органів грудної клітки (09.20 р.): даних щодо органічної патології легень та середостіння не виявлено, ознаки гіпостатичних явищ у легенях. 

Аналіз крові на наявність антифосфоліпідного синдрому (17.09.20 р.): фосфоліпіди, антитіла IgG 91,84 Од/мл (норма до 10), фосфоліпіди, антитіла IgМ 7,23 Од/мл (норма до 10), β2-глікопротеїн 1, антитіла IgG > 160 Од/мл (норма < 20, негативний результат), β2-глікопротеїн 1, антитіла IgМ 4,54 Од/мл (норма < 5, негативний результат), вовчаковий антикоагулянт, скринінговий тест 123,4 с (норма 31,0–44,0 с), підтверджуючий тест 41,5 с (норма 30,0–38,0 с), індекс LA-AUTO 2,9735 (більше ніж 2,0 — сильно виражений ризик). 

Консультація кардіолога. Діагноз: дефект овального вікна міжпередсердної перегородки. Артеріальна гіпотензія. 

Під час лікування хвора отримувала антикоагулянтну, протинабрякову, антиоксидантну, нейропротекторну терапію. 

У неврологічному статусі на момент виписки: у свідомості, мовленнєвий контакт малопродуктивний через афатичні розлади, інструкції виконує, інколи не чітко. ЧМІ: зіниці D = S, очні щілини D = S, фотореакції жваві. Рухи очних яблук не обмежені. Диплопія (–). Ністагм (–). Обличчя асиметричне, згладжена носогубна складка справа. Язик по середній лінії. Ковтання збережене. Помірна моторна, легка сенсорна афазія. М’язовий тонус у правій руці різко підвищений за спастичним типом. М’язова сила в лівих кінцівках — 5 балів, у правих кінцівках 0 балів у руці, 0 балів у нозі. Сухожильні та періостальні рефлекси з кінцівок D > S, жваві. Клонус правої стопи. Симптом Бабінського (+) справа, Чеддока (+) справа, Гросмана (+) справа. Геміанестезія справа. М’язово-суглобове відчуття важко оцінити через мовленнєві розлади. Менінгеальні знаки (–). Функція тазових органів порушена частково. 

Клінічний діагноз. Ішемічний інсульт у басейні лівої середньої мозкової артерії (10.09.20 р.) з наявністю центральної правобічної геміплегії, помірно вираженої моторної, легкої сенсорної афазії, геміанестезії справа. Антифосфоліпідний синдром, уперше виявлений. 

Після виписки зі стаціонару хвора продовжила ней-рореабілітаційне лікування у реабілітаційному центрі, де в динаміці взято загальний аналіз крові (06.10.20 р.): лейкоцити 4,3 Г/л, еритроцити 3,86 Т/л, гемоглобін 103 г/л, тромбоцити 103 Г/л, паличкоядерні 4 %, сегментоядерні 58 %, моноцити 6 %, лімфоцити 28 %, еозинофіли 4 %. 

Під час проходження відновного лікування хворій проведено сеанс терапії ботулотоксином у спастичні м’язи нижньої кінцівки (m. gastrochemius medialis et lateralis) сумарно 500 ОД. 

Хвора скерована на подальшу консультацію та лікування до ревматолога. 

Отже, комплексне клініко-параклінічне обстеження пацієнтки дозволило нам, враховуючи наявність тромбозу глибоких вен в анамнезі без видимої кардіоваскулярної патології, необтяженого сімейного анамнезу щодо раптових кардіоваскулярних подій, верифікованої тромбоцитопенії, розвиток ішемічного інсульту, запідозрити у неї наявність АФС. 

На сьогодні ішемічний інсульт в особи молодого віку не рідкість, а етіологічних факторів, що можуть спричинити судинну катастрофу в мозку, стає дедалі більше. АФС як один із факторів привертає увагу не тільки акушерів-гінекологів, але й лікарів інших спеціальностей, що підтверджується продемонстрованим клінічним випадком. Ґрунтуючись на ретельному зборі анамнезу, вивченні ключових клінічних та лабораторних показників пацієнта молодого віку, слід зіставити отримані дані із затвердженими клініко-лабораторними критеріями діагностики критеріального та некритеріального АФС, що значно полегшить встановлення істинної причини ішемічного інсульту. 

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

 

Отримано/Received 01.07.2023

Рецензовано/Revised 25.07.2023

Прийнято до друку/Accepted 31.07.2023