Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 13, №3, 2023

Вернуться к номеру

Вплив пероральних антикоагулянтів на стан кісткової тканини (систематичний огляд літератури)

Вплив пероральних антикоагулянтів на стан кісткової тканини (систематичний огляд літератури)

Авторы: Мостбауер Г.В. (1), Карасевська Т.А. (1), Антоненко Л.П. (2), Руденко Ю.В. (1), Безродний А.Б. (1)
(1) — Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна
(2) — КНП «Олександрівська клінічна лікарня м. Києва», м. Київ, Україна

Рубрики: Ревматология, Травматология и ортопедия

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Остеопороз є актуальним питанням сьогодення, оскільки впливає на якість і тривалість життя хворих, підвищує ризик низькоенергетичних переломів, що призводить до значних медичних, соціальних і економічних проблем. Однією з причин розвитку вторинного остеопорозу є застосування антагоністів вітаміну К і нових пероральних антикоагулянтів, використання яких зростає. Метою цього систематичного огляду був аналіз літературних даних стосовно впливу пероральних антикоагулянтів на стан кісткової тканини, ризик розвитку остеопорозу та його ускладнень з метою поліпшення поінформованості лікарів різного фаху. Матеріали та методи. Огляд наукової літератури проводили на основі аналізу міжнародних електронних наукометричних баз даних PubMed, Google Scolar, Scopus за період 2013–2023 рр., але з нього не виключали основні роботи, опубліковані раніше. Пошук здійснювали два незалежні автори. Для аналізу було відібрано 160 джерел, з них використано 53, які відповідали критеріям пошуку. Результати. Аналіз наукових робіт продемонстрував, що вплив антагоністів вітаміну К і нових пероральних антикоагулянтів на кісткову тканину та ризик розвитку низькоенергетичних переломів суперечливий. При порівнянні антагоністів вітаміну К і нових пероральних антикоагулянтів показано, що при використанні останніх спостерігали менший ризик розвитку малотравматичних переломів. Висновки. Більшість досліджень продемонстрували несприятливий вплив антагоністів вітаміну К на стан кісткової тканини. При прийомі нових пероральних антикоагулянтів спостерігали нижчий ризик переломів, ніж при використанні антагоністів вітаміну К, зокрема варфарину. З огляду на проаналізовані дані літератури рекомендовано при призначенні антагоністів вітаміну К чи нових пероральних антикоагулянтів також оцінювати ризик виникнення низькоенергетичних переломів.

Background. Osteoporosis is actually today's problem, as it affects the quality and length of life, and increases the risk of fragility fractures, which leads to significant medical, social, and economic problems. One of the reasons for the development of secondary osteoporosis is the use of vitamin K and new oral anticoagulants, the use of which is increasing. The purpose of this review was to analyze of literature data regarding the impact of oral anticoagulants on the bone state, the risk of osteoporosis and its complications in order to improve the awareness of doctors of various specialties. Materials and methods. The lite­rature review was carried out based on the analysis of scientometric databases PubMed, Google Scholar, and Scopus using the keywords “vitamin K antagonists”; “warfarin; “osteoporosis”; “osteoporotic fracture”; “non-vitamin K antagonist oral anticoagulants”; “systematic review” for the period 2013-2023, but it did not exclude key works that were published earlier. The search was performed by two independent authors. 160 sources were selec­ted for analysis, of which 53 were used that met the search criteria. ­Results. The ana­lysis of researches showed that the effects of vitamin K antagonists and new oral anticoagulants on bone and the risk of fragility fractures are controversial. Nevertheless, the new oral anticoagulants in comparison to vitamin K antagonists seem to have a less negative effect on bone and the lowest risk of fragility fractures. The mechanism of such influence is still under examination. Conclusions. Most studies have demonstrated the adverse effects of vitamin K antagonists on bone health. A lower risk of fractures was observed with new oral anticoagulants than with vitamin K antagonists, in particular, warfarin. Taking into account the analyzed data of the literature, it is recommended to also assess the risk of fragility fractures when prescribing vitamin K antagonists or new oral anticoagulants.


Ключевые слова

антагоністи вітаміну К; варфарин; остеопороз; низькоенергетичні переломи; нові пероральні антикоагулянти; систематичний літературний огляд

vitamin K antagonists; warfarin; osteoporosis; osteoporotic fracture; non-vitamin K antagonist oral anticoagulants; systematic literature review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/pjs.13.3.2023.386

Вступ

Остеопороз є серйозною проблемою для здоров’я, оскільки впливає на якість і тривалість життя та призводить до значних медичних, соціальних і економічних збитків [1, 2]. Захворювання характеризується порушенням мікроархітектоніки кісткової тканини зі зменшенням кількості та/або якості трабекул і зниженням мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) [3]. Розрізняють первинний (інволюційний/постменопаузальний) і вторинний остеопороз, який розвивається внаслідок прийому лікарських препаратів, хвороб ендокринної системи, захворювань крові, нирок, шлунково-кишкового тракту тощо [4]. Вторинний остеопороз, викликаний прийомом ліків, не є рідкістю [3]. Як відомо, за умови остеопорозу підвищується ризик низькоенергетичних переломів [1], які все частіше спостерігаються через значне постаріння населення [2], вони є причиною інвалідності й погіршення якості життя [3], призводять до зростання захворюваності та смертності (особливо в осіб літнього віку), що є значним соціально-економічним тягарем [5]. Варто підкреслити, що зменшити частоту виникнення атравматичних переломів можливо, але лише невелика частка осіб з групи ризику обстежується й отримує антиостеопоротичне лікування [1]. 
Однією з причин розвитку вторинного остеопорозу та зростання ризику низькоенергетичних переломів є прийом антагоністів вітаміну К (АВК), зокрема варфарину й нових пероральних антикоагулянтів (НПАК) [6, 7]. Ці препарати широко використовують для профілактики й лікування тромбоемболічних ускладнень [8, 9], а збільшення їх застосування зумовлює важливість оцінки безпеки їх прийому [9]. Незважаючи на вивчення протягом тривалого часу впливу антикоагулянтів на кісткову тканину, основні механізми досі залишаються до кінця не з’ясованими [8]. Оскільки ці препарати зазвичай призначають літнім пацієнтам, уразливим як до фібриляції передсердь (ФП), так і до малотравматичних переломів, знання можливих наслідків прийому АВК, зокрема варфарину й НПАК, щодо ризику розвитку остеопорозу надзвичайно важливе [10].
Мета нашого огляду — систематичний аналіз літературних даних стосовно впливу пероральних антикоагулянтів на стан кісткової тканини, ризик розвитку остеопорозу та його ускладнень з метою поліпшення поінформованості лікарів різних спеціальностей. 

Матеріали та методи

Огляд наукової літератури проводили на ґрунті аналізу міжнародних електронних наукометричних баз даних PubMed, Google Scolar, Scopus за ключовими словами «антагоністи вітаміну К»; «варфарин»; «остеопороз»; «низькоенергетичні переломи»; «нові пероральні антикоагулянти»; «систематичний огляд». Він охоплював 2013–2023 рр., але з нього не виключали основні роботи, які були опубліковані раніше. Пошук здійснювали два незалежні автори. Для аналізу було відібрано 160 джерел, з них використано 53, які відповідали критеріям пошуку. 

Результати 

Вплив антагоністів вітаміну К на стан кісткової тканини
Варфарин і НПАК широко використовуються з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, зокрема, й при фібриляції передсердь (ФП) [11, 12], і для лікування тромбоемболічних подій [8]. Відомо, що варфарин та інші АВК пригнічують утворення вітамін-К-залежних факторів згортання крові, а вітамін K є важливим кофактором, необхідним для γ-карбоксилювання вітамін-K-залежних білків, включно з факторами згортання крові, остеокальцином (Bone Gla Protein, BGP, ключовий фактор формування кісткової матриці), матричним Gla-білком (MGP, інгібітор кальцифікації м’яких тканин у стінці судин) і білком Gas6 (запобігає апоптозу гладком’язових клітин судин) [13–16]. АВК перешкоджають γ-карбоксилюванню вітамін-K-залежних білків, тому спричиняють пригнічення активації білків кісткової тканини, зокрема остеокальцину, основного білка неколагенового кісткового матриксу [13]. Відомо, що остеокальцин зазнає посттрансляційного γ-карбоксилювання для активації кальцій-зв’язувальної функції білка, якому властива значна спорідненість із гідроксиапатитом і кальцієм. Остеокальцин діє як стимулятор диференціації та мінералізації кістки завдяки підвищенню активності фактора транскрипції родини Runx2 і лужної фосфатази. У разі недостатності вітаміну К або зниження активності ферменту вітамін-К-залежної карбоксилази остеокальцин може бути недокарбоксильованим (ucOC) і мати нижчу спорідненість із гідроксиапатитом і спроможність зв’язуватися з кальцієм [14]. Окрім того, остеокальцин вважається маркером активності остеобластів, формування кісткової тканини й загалом її метаболізму [17]. Роль остеокальцину в кістковому матриксі є складною та залишається до кінця не з’ясованою [18].
Встановлено, що АВК підвищують циркулюючі рівні ucOC [12, 19], що може призводити до погіршення кількості та якості кісткової тканини, зниження МЩКТ і збільшення ризику переломів [13, 20]. До того ж зміна рівня вітамін-К-залежного матричного білка MGP (відомий як потужний інгібітор кальцифікації артерій і остеопорозу) під впливом терапії варфарином, ймовірно, може впливати на мінеральний метаболізм кістки, кальцифікацію судин і дисфункцію їх ендотелію. Таким чином, зниження рівня вітаміну К у крові може призводити до розвитку остеопорозу, кальцифікації судин і пригнічення ангіогенезу [12].
Окрім наведених вище білків наразі відомі й інші вітамін-K-залежні протеїни, серед яких білки, що впливають на стан кісткової тканини, як-от: специфічний білок блокування росту-6 (growth arrest-specific protein 6, Gas6), білок, багатий на Gla (GRP), який бере участь у ремоделюванні кісткової тканини й мінералізацїї судин; періостин і періостиноподібний фактор, два багаті на пролін білки Gla та два трансмембранні білки Gla, кістковий Gla-білок [21]. Дані літератури свідчать про те, що вітамін К також сприяє формуванню кістки та пригнічує її резорбцію [22], отже, впливає на кісткову тканину не тільки через зміну рівня Gla-білків. До того ж вітамін К позитивно впливає на формування кісткової тканини шляхом збільшення диференціації остеобластів і зниження апоптозу остеоцитів [23]. Крім того, вітамін К регулює позаклітинну мінералізацію матриці через γ-глутамілкарбоксилювання [24] та зменшує резорбцію кісткової тканини шляхом пригнічення диференціації остеокластів [23].
Відомо також, що варфарин не тільки погіршує вітамін-K-залежний баланс кальцію, але й порушує синергізм дії з вітаміном D у процесі формування кісткової тканини [25]. Однак питання про те, чи впливають такі зміни в синтезі білків кісткового матриксу при прийомі АВК на ризик переломів чи МЩКТ, залишається відкритим [8, 11, 26]. При порівнянні даних пацієнтів, які приймали варфарин, з тими, хто його не застосовував, отримані протилежні результати щодо впливу на кісткову тканину та частоту переломів. Одні науковці не продемонстрували зв’язку між прийомом варфарину й розвитком остеопорозу та низькоенергетичних переломів [27, 28], і навпаки, інші дослідники таку асоціацію встановили [29–31].
У дослідженні, проведеному B.F. Gage та співавт. за участі 4461 пацієнта із ФП (тривалість прийому варфарину > 1 року), скориговане відношення шансів (ВШ) переломів становило 1,25 (95% довірчий інтервал (ДІ): 1,06–1,48) порівняно з даними осіб, які не приймали варфарин. Незалежними предикторами низькоенергетичних переломів були: збільшення віку (ВШ = 1,63; 95% ДІ: 1,47–1,80) на десятиліття; високий ризик падіння (ВШ = 1,78; 95% ДІ: 1,42–2,21); гіпертиреоз (ВШ = 1,77; 95% ДІ: 1,16–2,70); нервово-психічні захворювання (ВШ = 1,51; 95% ДІ: 1,28–1,78); зловживання алкоголем (ВШ = 1,50; 95% ДІ: 1,01–2,24). Фактори, для яких виявлений знижений ризик низькоенергетичних переломів, включали: афроамериканську расу (ВШ = 0,30; 95% ДІ: 0,18–0,51); чоловічу стать (ВШ = 0,54; 95% ДІ: 0,46–0,62) і застосування β-адреноблокаторів (ВШ = 0,84; 95% ДІ: 0,70–1,00) [30]. Ці дані підтверджують результати популяційного фармакоепідеміологічного дослідження типу «випадок — контроль». Після коригування поточне використання АВК асоціювалося з підвищеним ризиком будь-якого перелому (ВШ = 1,10; 95% ДІ: 1,03–1,18) [29]. A.H. Abdulameer та співавт. встановили, що пацієнти, які приймали варфарин, вдвічі частіше мали вищий ризик остеопорозу порівняно з контрольною групою (КГ). Також встановлена негативна кореляція МЩКТ з віком та прийомом більшої дози варфарину й позитивна — з індексом маси тіла [31], що узгоджується з даними S. Yokoyama та співавт.: за умови застосування варфарину встановлено вірогідний зв’язок з остеопорозом незалежно від статі [2]. За даними іншого дослідження, довгострокова терапія варфарином пов’язана із втратою МЩКТ і кальцифікацією судин у пацієнтів віком 60–80 років з артеріальною гіпертензією. Як маркери кісткового метаболізму визначали кісткову лужну фосфатазу (BAP), ucOC і ліганд рецепторного активатора ядерного фактора каппа B (RANKL). У групі пацієнтів, які приймали варфарин протягом принаймні 12 місяців, рівні ucOC (10,3 ± 0,8 проти 3,4 ± 0,9 нг/мл; р < 0,01), RANKL (0,60 ± 0,06 проти 0,37 ± 0,05 нг/мл; p = 0,007) були вірогідно вищими, ніж у КГ. Окрім того, індекс реактивної гіперемії, що відображає функцію ендотелію, був значно нижчим у пацієнтів, які приймали варфарин (1,48 ± 0,11 проти 1,88 ± 0,12; р = 0,017) [12]. Метою іншого перехресного дослідження було вивчення впливу довгострокового (у середньому 10 років) використання аценокумаролу на МЩКТ. Встановлено, що довгострокова антикоагуляція аценокумаролом вірогідно знижувала концентрацію остеокальцину порівняно з показниками в КГ (4,94 ± 2,22 проти 10,68 ± 4,5 нг/мл; p < 0,001), але не впливала на інші маркери кісткового метаболізму чи МЩКТ [32].
Протилежні результати були отримані N. Veronese та співавт. [33]. Відповідно до результатів цього дослідження АВК не підвищували проспективно оцінений ризик переломів (після коригування) порівняно з групою медичного контролю (із захворюваннями) і не знижували МЩКТ. Результати дослідження, проведеного D. Misra та співавт. за участі понад 20 000 пацієнтів із ФП, показали, що тривале застосування варфарину літніми людьми (≥ 65 років) не пов’язане з підвищеним ризиком низькоенергетичних переломів стегнової кістки, тіл хребців і кісток передпліччя: при застосуванні варфарину ≥ 1 року відносний ризик (ВР) = 0,92 (95 % ДІ: 0,77–1,10), а при прийомі ≥ 3 років ВР = 1,12 (95 % ДІ: 0,88–1,43) [28]. Також за даними метааналізу [27] 23 досліджень не отримано підвищення ризику переломів у пацієнтів, які приймали АВК порівняно з КГ (об’єднане ВШ = 1,01; 95% ДІ: 0,89–1,14) або з тими пацієнтами, які застосовували НПАК (об’єднане ВШ = 0,95; 95% ДІ: 0,78–1,15). Однак при прийомі АВК порівняно з КГ ризик переломів був незначно підвищений у жінок (об’єднане ВШ = 1,11; 95% ДІ: 1,02–1,21) і у осіб ≥ 65 років (об’єднане ВШ = 1,07; 95% ДІ: 1,01–1,14).
Варто зазначити, що клінічні дослідження мали певні обмеження, як-от: різна тривалість лікування варфарином, відмінності досліджуваних популяцій, оцінка МЩКТ і переломів у різних ділянках скелета [26].
Вплив нових пероральних антикоагулянтів на стан кісткової тканини
Застосування НПАК значно розширило можливості антикогулянтної терапії [34]. НПАК, включно з інгібіторами тромбіну або інгібіторами фактора Ха (дабігатран, апіксабан, ривароксабан і едоксабан), рекомендовані, зокрема, як препарати першої лінії для тромбопрофілактики у хворих на ФП [25]. До того ж прийом НПАК асоціювався з меншим ризиком ішемічного інсульту/системної емболії та великої кровотечі порівняно з варфарином [35]. З часу широкого використання НПАК у людей літнього віку дослідження ризику переломів при їх прийомі стало важливою клінічною проблемою [36]. Проте механізми впливу НПАК на кістковий метаболізм не з’ясовані [11]. Оскільки НПАК не впливають на метаболізм вітаміну К [15], зокрема й на остеокальцин, чи підвищують вони ризик переломів, остаточно ще не визначено [25].
Варто відзначити, що власне ФП визначається як самостійний фактор ризику низькоенергетичних переломів і смерті після перелому. Протягом періоду спостереження (у середньому 48 міс.) частота переломів була вищою у пацієнтів з ФП порівняно з хворими без ФП (3,20 проти 2,18 на 100 людино-років відповідно). У багатофакторному регресійному аналізі Кокса ФП асоціювалася з переломом незалежно від інших факторів ризику (скориговане ВР = 1,21; 95% ДІ: 1,0–1,41; р = 0,03). Рівень смертності після перелому був значно вищим у пацієнтів з ФП, ніж у хворих без ФП (скориговане ВР = 1,92; 95% ДІ: 1,35–3,27; р = 0,016). У пацієнтів з ФП літній вік, жіноча стать, недостатня маса тіла (індекс маси тіла < 18,5 кг/м2), знижена фізична активність (вправи < 3 разів на тиждень), інсульт або транзиторна ішемічна атака в анамнезі, застосування тіазидних діуретиків, седативних засобів та вищі показники за шкалою CHA2DS2-VASc (≥ 2 бали) були пов’язані з більшою частотою переломів [37].
Деякі дослідження продемонстрували, що НПАК не впливають на кістковий метаболізм, зокрема, й на збільшення ризику переломів кісток порівняно з варфарином [6, 7, 36, 38, 39] і не спричиняють розвитку остеопорозу [38]. Ці дані підтверджені результатами мультиметодологічного аналізу, відповідно до якого використання варфарину, а не НПАК вірогідно пов’язане з розвитком остеопорозу незалежно від статі [2]. Водночас існують дослідження, які не виявили вірогідної різниці у ризику виникнення переломів при прийомі варфарину і НOAК [35, 40, 41].
У табл. 1 наведені результати досліджень щодо впливу на стан кісткової тканини й ризик низькоенергетичних переломів при застосуванні АВК і НПАК.
Дослідження на тваринах зв’язку НПАК з розвитком остеопорозу показали, що НПАК чинять менший негативний вплив на стан кісткової тканини, ніж варфарин [15, 19, 46]. Експериментальне дослідження на щурах продемонструвало перевагу дабігатрану над варфарином щодо маркерів ремоделювання кісткової тканини. Гістоморфометричний аналіз стегнової кістки та хребців показав вірогідне зменшення об’єму кістки та значне розділення трабекул у щурів, які отримували варфарин. При аналізі кісткової тканини хребців трабекулярне число було вищим у щурів, які отримували дабігатран. Активність остеобластів і параметри резорбції були подібними у групах, за винятком глибини максимальної ерозії, яка була більшою у щурів, які отримували варфарин, що може свідчити про вищу активність остеокластів. Лікування варфарином також асоціювалося з підвищеною швидкістю формування кісткової тканини/кісткової поверхні, при цьому посилення обміну кісткової тканини характеризувалося збільшенням циклів ремоделювання з підвищеною активністю остеокластів. Ці результати свідчать про те, що дабігатран має кращий профіль безпеки щодо стану кісткової тканини порівняно з варфарином, оскільки останній призводить до зменшення розміру та структури трабекул, посилення швидкості обміну кісткової тканини та зменшення мінералізації. Потенційно такі відмінності можуть зумовлювати меншу частоту переломів у пацієнтів, які приймають дабігатран. Окрім того, не було виявлено відмінностей між експериментальними групами щодо відкладення кальцію в аорті чи клубових артеріях [15].
Результати іншого експериментального дослідження показали, що ривароксабан не погіршував консолідацію переломів стегнових кісток у щурів. У групі лікування ривароксабаном у зоні перелому реєстрували більшу кісткову мозоль і незначне підвищення крайової МЩКТ порівняно з КГ [46]. Також встановлено, що едоксабан не впливав на продукцію Gla-остеокальцину у щурів [19]. 
Цікавими є результати деяких клінічних досліджень, що порівнювали вплив НПАК і варфарину на біохімічні показники ремоделювання кісткової тканини. Зміна варфарину на ривароксабан була пов’язана зі збільшенням рівня маркерів формування кісткової тканини та зниженням рівня маркерів кісткової резорбції у пацієнтів з ФП. Також спостерігали значне підвищення рівня BAP у сироватці порівняно з вихідним рівнем (від 12,5 ± 4,6 до 13,4 ± 4,1 ОД/л, р < 0,01) і навпаки — значне зниження рівня ucOC у сироватці крові (від 9,5 ± 5,0 до 2,7 ± 1,3 нг/мл, р < 0,01). Окрім того, отримано вірогідну негативну кореляцію між базовими значеннями та 6-місячними змінами рівня ucOC у групі з високим ucOC (r = –0,97, р < 0,01). Також продемонстровано зниження сироваткового рівня остеопонтину (з 268,3 ± 46,8 до 253,4 ± 47,1 нг/мл, р < 0,01), індексу аугментації та швидкості поширення пульсової хвилі після 6 місяців лікування ривароксабаном (з 33,9 ± 18,4 до 24,7 ± 18,4 %, р = 0,04; з 1638,8 ± 223,0 до 1613,0 ± 250,1 м/с, р = 0,03 відповідно) [16]. У дослідженні C. Treceсo-Lobato та спів–авт. встановлено зв’язок із прийомом АВК (особливо аценокумаролу) і остеопорозом, чого не знайдено при застосуванні НПАК (коефіцієнт помилкових результатів, FDR < 0,001) [38]. Ці дані підтверджують результати ретроспективного когортного дослідження, проведеного на Тайвані. Продемонстровано, що прийом НПАК асоційований з нижчим ризиком остеопорозу, ніж при застосуванні варфарину. Окрім того, значно нижчий ризик розвитку остеопорозу спостерігали у підгрупах, які отримували ривароксабан (скориговане ВР = 0,68; 95% ДІ 0,55–0,83) та апіксабан (скориговане ВР = 0,38; 95% ДІ 0,22–0,66), але не в підгрупі дабігатрану (скориговане ВР = 1,04; 95% ДІ 0,85–1,27) [43].
За даними рандомізованого контрольованого дослідження the Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrit fibrillation–Tthrombolysis in Myocardial Infarction 48 (ENGAGE AF-TIMI 48), при прийомі високих доз едоксабану порівняно з варфарином спостерігали зниження ризику переломів (ВР = 0,88; 95% ДІ: 0,75–1,03) у пацієнтів з ФП та підвищеним ризиком падіння [47]. Результати іншого випробування показали зниження ризику переломів при лікуванні дабігатраном, ривароксабаном і апіксабаном порівняно з варфарином [10].
У когортному дослідженні вивчали вплив варфарину й НOAК (дабігатрану етексилат, ривароксабан і апіксабан) у 167 275 пацієнтів із ФП. При використанні регресійної моделі пропорційних ризиків Кокса, скоригованої за багатьма параметрами, встановлено, що пацієнти, які перебували на прийомі НПАК, порівняно з тими, хто приймав варфарин, мали менший ризик переломів, що потребували госпіталізації (ВР = 0,87; 95% ДІ: 0,79–0,96), і всіх клінічних переломів (ВР = 0,93; 95% ДІ: 0,88–0,98), тоді як зв’язок із переломами стегнової кістки (ВР = 0,91; 95% ДІ: 0,78–1,07) не був статистично значущим. При порівнянні окремих НПАК із варфарином кращі результати були отримані для апіксабану (для переломів стегнової кістки: ВР = 0,67; 95% ДІ: 0,45–0,98; для переломів, що потребували госпіталізації: ВР = 0,60; 95% ДІ: 0,47–0,78; для всіх переломів: ВР = 0,86; 95% ДІ: 0,75–0,98). Таким чином, використання НOAК, зокрема апіксабану, порівняно з варфарином було пов’язане з меншим ризиком переломів. Необхідно зазначити, що цей зв’язок був більш виражений у хворих з остеопорозом. Враховуючи потенційний несприятливий вплив варфарину на здоров’я кісток, такі результати свідчать про те, що слід з обережністю призначати варфарин пацієнтам з ФП та високим ризиком переломів [11]. Ці висновки про те, що варфарин пов’язаний із більшим ризиком переломів порівняно з НПAК, узгоджуються з даними ретроспективного когортного дослідження, проведеного в Гонконзі, які продемонстрували вищий ризик переломів при застосуванні варфарину, ніж дабігатрану, у пацієнтів з ФП. Результати регресійного аналізу Пуассона показали, що застосування дабігатрану було пов’язане зі значно нижчим ризиком низькоенергетичних переломів порівняно з варфарином (0,7 проти 1,1 на 100 людино-років; різниця абсолютних ризиків (absolute risk difference, ARD) на 100 людино-років –0,68 (95% ДІ: від –0,38 до –0,86); коефіцієнт частоти захворюваності 0,38 (95% ДІ: 0,22–0,66)). Зв’язок із нижчим ризиком переломів був статистично значущим в осіб з падіннями, переломами або обома в анамнезі (дабігатран проти варфарину, 1,6 проти 3,6 на 100 людино-років; ARD на 100 людино-років –3,15 (95% ДІ: від –2,40 до –3,45); коефіцієнт частоти захворюваності 0,12 (95% ДІ: 0,04–0,33)) [39]. 
При порівнянні різних НПАК у популяційному когортному дослідженні після 2-річного спостереження не отримано вірогідних відмінностей частоти остеопорозу, переломів тіл хребців чи стегнової кістки серед тих пацієнтів із ФП, хто отримував дабігатран, ривароксабан або апіксабан. Проте аналіз у підгрупах показав, що хворі, які приймали дабігатран, мали вищу частоту остеопорозу та переломів стегнової кістки порівняно тими, хто застосовув ривароксабан і апіксабан (у випадках супутнього захворювання периферичних артерій або перелому стегнової кістки в анамнезі, p для взаємодії: 0,004 та 0,03 відповідно) [48]. Дані інших досліджень і метааналізів підтверджують нижчий ризик будь-яких переломів та низькоенергетичних переломів при застосуванні НПАК порівняно з варфарином у пацієнтів з ФП [49–51]. Проте P. Mongkhon та співавт. при порівнянні НПАК не спостерігали жодних відмінностей щодо ризику переломів [49]. Цікаві результати отримали науковці, які показали сприятливий вплив НПАК на остеогенез і ендотеліальну функцію. L. Dalle Carbonare та співавт. продемонстровано суттєве підвищення експресії остеогенних генів RUNX2 (5,5-кратне збільшення, p < 0,05) і SPARC (2,6-кратне збільшення, p < 0,05) через три місяці після початку терапії НПАК [52].
Протилежні результати отримані у перехресному обсерваційному дослідженні, у якому показано, що АВК та НПАК негативно впливають на кісткову тканину. Пацієнти, які приймали ці антикоагулянти, мали нижчу МЩКТ і показник якості кісткової тканини (trabecular bone score — TBS) порівняно з КГ. Цей негативний вплив на кісткову тканину був більш виражений при застосуванні варфарину, але також спостерігався і при прийомі НПАК. Середній показник TBS прогресивно знижувався від КГ до групи пацієнтів, які приймали НПАК, і до тих, хто використовував варфарин (1,32 ± 0,112, 1,264 ± 0,138 і 1,203 ± 0,112 од. відповідно; p < 0,001) [42].
Слід відзначити, що у випадках, коли призначення інших антикоагулянтів є можливим варіантом, докази щодо впливу варфарину на стан кісткової тканини, хоч і суперечливі, можуть бути використані при виборі антикоагулянту: варфарин чи НПАК. Як зазначено вище, вплив варфарину на кісткову тканину пов’язаний зі зниженням МЩКТ і підвищеним ризиком переломів, але питання, чи різні антикоагулянти негативно впливають на кісткову тканину, залишаються зоною невизначеності [15, 26, 34, 46]. Відсутність суттєвого впливу НПАК на розвиток остеопорозу дає підстави вважати їх безпечнішими, ніж АВК [12, 38]. Наведені вище результати зумовлюють необхідність проведення рандомізованих контрольованих досліджень для подальшого з’ясування впливу НПАК (при порівнянні з АВК) на стан кісткової тканини, оскільки наразі неможливо зробити висновок через розрізнені докази й обмеження досліджень [53]. Окрім того, слід мати на увазі, що кожний НПАК може чинити свій власний вплив на процеси ремоделювання кісткової тканини, а не тільки не мати АВК-негативного ефекту [43].

Висновки

Дані літератури щодо впливу АВК і НПАК на метаболізм кісткової тканини, ризик виникнення остеопорозу та низькоенергетичних переломів суперечливі. Більшість досліджень продемонстрували несприятливий вплив АВК на стан кісткової тканини. Так, АВК знижують МЩКТ і підвищують ризик переломів. При прийомі НПАК спостерігали нижчий ризик переломів, ніж при використанні варфарину. На сьогодні НПАК є безпечнішими щодо впливу на стан кісткової тканини порівняно з АВК, зокрема варфарином. При призначенні антикоагулянтної терапії вибір препарату повинен базуватися й на оцінці ризику низькоенергетичних переломів. Для пацієнтів, у яких високий ризик переломів і необхідне тривале лікування антикоагулянтами, НПАК є кращою альтернативою варфарину. Однак необхідні подальші дослідження щодо впливу АВК і НПАК на кістковий метаболізм, розвиток остеопорозу та його ускладнень.
Конфлікт інтересів та фінансування. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Інформація про внесок кожного автора. Мостбауер Г.В. — концепція і дизайн огляду, збір і аналіз отриманих даних, написання і редагування статті; Карасевська Т.А. — збір і аналіз отриманих даних, редагування статті; Антоненко Л.П. — аналіз отриманих даних та інтерпретація; Руденко Ю.В. — аналіз отриманих даних і редагування статті; Безродний А.Б. — оформлення і редагування статті.
 
Отримано/Received 27.07.2023
Рецензовано/Revised 27.08.2023
Прийнято до друку/Accepted 31.08.2023

Список литературы

  1. Camacho P.M., Petak S.M., Binkley N. et al. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis-2020 Update. Endocrine Рractice. 2020 May. 26(Suppl 1). 1-46. doi: 10.4158/GL-2020-0524SUPPL.
  2. Yokoyama S., Ieda S., Nagano M. et al. Association between oral anticoagulants and osteoporosis: Real-world data mining using a multi-methodological approach. Int. J. Med. Sci. 2020 Feb 4. 17(4). 471-479. doi: 10.7150/ijms.39523.
  3. Sobh M.M., Abdalbary M., Elnagar S. et al. Secondary Osteoporosis and Metabolic Bone Diseases. J. Clin. Med. 2022 Apr 24. 11(9). 2382. doi: 10.3390/jcm11092382.
  4. Вторинний остеопороз: монографія. Під ред. Поворознюка В.В., Григор’євої Н.В., Дєдух Н.В. Кропивницький: Поліум, 2021. 524 с.
  5. Bliuc D., Alarkawi D., Nguyen T.V., Eisman J.A., Center J.R. Risk of subsequent fractures and mortality in elderly women and men with fragility fractures with and without osteoporotic bone density: the Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study. J. Bone Miner. Res. 2015 Apr. 30(4). 637-646. doi: 10.1002/jbmr.2393.
  6. Xie X., Liu Y., Li J. et al. Fracture risks in patients with atrial fibrillation treated with different oral anticoagulants: a meta-analysis and systematic review. Age Ageing. 2022 Jan 6. 51(1). afab264. doi: 10.1093/ageing/afab264.
  7. Khanra D., Mukherjee A., Deshpande S. et al. A Network Meta-Analysis Comparing Osteoporotic Fracture among Different Direct Oral Anticoagulants and Vitamin K Antagonists in Patients with Atrial Fibrillation. J. Bone Metab. 2021 May. 28(2). 139-150. doi: 10.11005/jbm.2021.28.2.139.
  8. Signorelli S.S., Scuto S., Marino E., Giusti M., Xourafa A., Gaudio A. Anticoagulants and Osteoporosis. Int. J. Mol. Sci. 2019 Oct 24. 20(21). 5275. doi: 10.3390/ijms20215275.Franchini M., Liumbruno G.M., Bonfanti C., 
  9. Lippi G. The evolution of anticoagulant therapy. Blood Transfus. 2016 Mar. 14(2). 175-84. doi: 10.2450/2015.0096-15.
  10. Huang H.K., Liu P.P., Hsu J.Y. et al. Fracture risks among patients with atrial fibrillation receiving different oral anticoagulants: a real-world nationwide cohort study. Eur. Heart J. 2020 Mar 7. 41(10). 1100-1108. doi: 10.1093/eurheartj/ehz952.
  11. Lutsey P.L., Norby F.L., Ensrud K.E. et al. Association of Anticoagulant Therapy With Risk of Fracture Among Patients With Atrial Fibrillation. JAMA Intern. Med. 2020 Feb 1. 180(2). 245-253. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.5679.
  12. Namba S., Yamaoka-Tojo M., Hashikata T. et al. Long-term warfarin therapy and biomarkers for osteoporosis and atherosclerosis. BBA Clin. 2015 Aug 12. 4. 76-80. doi: 10.1016/j.bbacli.2015.08.002.
  13. Watts N.B. Adverse bone effects of medications used to treat non-skeletal disorders. Osteoporos Int. 2017 Oct. 28(10). 2741-2746. doi: 10.1007/s00198-017-4171-4.
  14. Нішкумай О.І., Мостбауер Г.В., Алексєєнко О.О., Москаленко К.І., Лазарєв П.О., Шевчук М.І. Артеріальна жорсткість, кальцифікація судин та остеопороз — спільні механізми взаємодії. Біль. Суглоби. Хребет. 2022. 12(2). 81-91. doi: 0.22141/pjs.12.2.2022.333.
  15. Fusaro M., Dalle Carbonare L., Dusso A. et al. Differential Effects of Dabigatran and Warfarin on Bone Vo–lume and Structure in Rats with Normal Renal Function. PLoS One. 2015 Aug 4. 10(8). e0133847. doi: 10.1371/journal.pone.0133847.
  16. Namba S., Yamaoka-Tojo M., Kakizaki R. et al. Effects on bone metabolism markers and arterial stiffness by switching to rivaroxaban from warfarin in patients with atrial fibrillation. Heart Vessels. 2017 Aug. 32(8). 977-982. doi: 10.1007/s00380-017-0950-2.
  17. Shetty S., Kapoor N., Bondu J.D., Thomas N., Paul T.V. Bone turnover markers: Emerging tool in the management of osteoporosis. Indian J. Endocrinol. Metab. 2016 Nov-Dec. 20(6). 846-852. doi: 10.4103/2230-8210.192914.
  18. Zoch M.L., Clemens T.L., Riddle R.C. New insights into the biology of osteocalcin. Bone. 2016 Jan. 82. 42-9. doi: 10.1016/j.bone.2015.05.046.
  19. Morishima Y., Kamisato C., Honda Y., Furugohri T., Shibano T. The effects of warfarin and edoxaban, an oral direct factor Xa inhibitor, on gammacarboxylated (Gla-osteocalcin) and undercarboxylated osteocalcin (uc-osteocalcin) in rats. Thromb. Res. 2013 Jan. 131(1). 59-63. doi: 10.1016/j.thromres.2012.08.304.
  20. Azuma K., Shiba S., Hasegawa T. et al. Osteoblast-Specific γ-Glutamyl Carboxylase-Deficient Mice Display Enhanced Bone Formation With Aberrant Mineralization. J. Bone Miner. Res. 2015 Jul. 30(7). 1245-54. doi: 10.1002/jbmr.2463.
  21. Fusaro M., Cianciolo G., Brandi M.L. et al. Vitamin K and Osteoporosis. Nutrients. 2020 Nov 25. 12(12). 3625. doi: 10.3390/nu12123625.
  22. Akbari S., Rasouli-Ghahroudi A.A. Vitamin K and Bone Metabolism: A Review of the Latest Evidence in Preclinical Studies. Biomed Res. Int. 2018 Jun 27. 2018. 4629383. doi: 10.1155/2018/4629383.
  23. Villa J.K.D., Diaz M.A.N., Pizziolo V.R., Martino H.S.D. Effect of vitamin K in bone metabolism and vascular calcification: A review of mechanisms of action and evidences. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017 Dec 12. 57(18). 3959-3970. doi: 10.1080/10408398.2016.1211616.
  24. Lombardi G., Perego S., Luzi L., Banfi G. A four-season molecule: osteocalcin. Updates in its physiological roles. Endocrine. 2015 Mar. 48(2). 394-404. doi: 10.1007/s12020-014-0401-0.
  25. Wu X., Hu L., Liu J., Gu Q. Association of Direct Oral Anticoagulants vs. Vitamin K Antagonists With Fractures in Atrial Fibrillation Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Cardiovasc. Med. 2021 Jul 22. 8. 713187. doi: 10.3389/fcvm.2021.713187.
  26. Trost S., Tesfaye N., Harindhanavudhi T. The interplay between bone and heart health as reflected in medication effects: A narrative review. Womens Health (Lond). 2023 Jan-Dec. 19. 17455057231165549. doi: 10.1177/17455057231165549.
  27. Fiordellisi W., White K., Schweizer M. A Systema–tic Review and Meta-analysis of the Association Between Vitamin K Antagonist Use and Fracture. J. Gen. Intern. Med. 2019 Feb. 34(2). 304-311. doi: 10.1007/s11606-018-4758-2.
  28. Misra D., Zhang Y., Peloquin C., Choi H.K., Kiel D.P., Neogi T. Incident long-term warfarin use and risk of osteoporotic fractures: propensity-score matched cohort of elders with new onset atrial fibrillation. Osteoporos. Int. 2014 Jun. 25(6). 1677-84. doi: 10.1007/s00198-014-2662-0.
  29. Rejnmark L., Vestergaard P., Mosekilde L. Fracture risk in users of oral anticoagulants: a nationwide case-control study. Int. J. Cardiol. 2007 Jun 12. 118(3). 338-44. doi: 10.1016/j.ijcard.2006.07.022.
  30. Gage B.F., Birman-Deych E., Radford M.J., Nilasena D.S., Binder E.F. Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2. Arch. Intern. Med. 2006 Jan 23. 166(2). 241-6. doi: 10.1001/archinte.166.2.241.
  31. Abdulameer A.H., Sulaiman S.A.B.S., Ka–der M.B.S.A. An Assessment of Osteoporotic Conditions among Users and Non-Users of Warfarin: A Case-Control Study. J. Clin. Diagn. Res. 2017 Mar. 11(3). OC21-OC24. doi: 10.7860/JCDR/2017/23829.9483.
  32. Sawicka-Powierza J., Jablonska E., Ratajczak-Wrona W. et al. Bone Metabolism Markers and Bone Mineral Density in Patients on Long-Term Acenocoumarol Treatment: A Cross-Sectional Study. J. Clin. Med. 2018 Oct 20. 7(10). 372. doi: 10.3390/jcm7100372.
  33. Veronese N., Bano G., Bertozzo G. et al. Vitamin K antagonists' use and fracture risk: results from a systematic review and meta-analysis. J. Thromb. Haemost. 2015 Sep. 13(9). 1665-75. doi: 10.1111/jth.13052.
  34. Huisman M.V., Rothman K.J., Paquette M. et al. GLORIA-AF Investigators. The Changing Landscape for Stroke Prevention in AF: Findings From the GLORIA-AF Registry Phase 2. J. Am. Coll. Cardiol. 2017 Feb 21. 69(7). 777-785. doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.061.
  35. Chan Y.H., Lee H.F., See L.C. et al. Effectiveness and Safety of Four Direct Oral Anticoagulants in Asian Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Chest. 2019 Sep. 156(3). 529-543. doi: 10.1016/j.chest.2019.04.108.
  36. Gu Z.C., Zhou L.Y., Shen L. et al. Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants vs. Warfarin at Risk of Fractures: A Systematic Review and Meta-Analysis of Rando–mized Controlled Trials. Front Pharmacol. 2018 Apr 10. 9. 348. doi: 10.3389/fphar.2018.00348.
  37. Kim D., Yang P.S., Kim T.H. et al. Effect of Atrial Fibrillation on the Incidence and Outcome of Osteoporotic Fracture — A Nationwide Population-Based Study. Circ. J. 2018 Jul 25. 82(8). 1999-2006. doi: 10.1253/circj.CJ-17-1179.
  38. Treceño-Lobato C., Jiménez-Serranía M.I., Martínez-García R., Corzo-Delibes F., Martín Arias L.H. New Anticoagulant Agents: Incidence of Adverse Drug Reactions and New Signals Thereof. Semin. Thromb. Hemost. 2019 Mar. 45(2). 196-204. doi: 10.1055/s-0038-1657783.
  39. Lau W.C., Chan E.W., Cheung C.L. et al. Association Between Dabigatran vs Warfarin and Risk of Osteoporotic Fractures Among Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. JAMA. 2017 Mar 21. 317(11). 1151-1158. doi: 10.1001/jama.2017.1363.
  40. Bengtson L.G.S., Lutsey P.L., Chen L.Y., MacLehose R.F., Alonso A. Comparative effectiveness of dabigatran and rivaroxaban versus warfarin for the treatment of non-valvular atrial fibrillation. J. Cardiol. 2017 Jun. 69(6). 868-876. doi: 10.1016/j.jjcc.2016.08.010.
  41. Lucenteforte E., Bettiol A., Lombardi N., Mugelli A., Vannacci A. Risk of bone fractures among users of oral anticoagulants: An administrative database cohort study. Eur. J. Intern. Med. 2017 Oct. 44. e30-e31. doi: 10.1016/j.ejim.2017.07.022.
  42. Nalevaiko J.Z., Marques J.V.O., Oliveira M.F. et al. Bone density and quality in patients treated with direct-acting oral anticoagulants versus warfarin. Bone. 2021 Sep. 150. 116000. doi: 10.1016/j.bone.2021.116000.
  43. Huang H.K., Liu P.P., Hsu J.Y. et al. Risk of Osteoporosis in Patients With Atrial Fibrillation Using Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants or Warfarin. J. Am. Heart Assoc. 2020 Jan 21. 9(2). e013845. doi: 10.1161/JAHA.119.013845.
  44. Huang H.K., Peng C.C., Lin S.M. et al. Fracture Risks in Patients Treated With Different Oral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Am. Heart Assoc. 2021 Apr 6. 10(7). e019618. doi: 10.1161/JAHA.120.019618.
  45. Tsai S.H.L., Hu C.W., Shao S.C. et al. Comparative Risks of Fracture Among Direct Oral Anticoagulants and Warfarin: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Front. Cardiovasc. Med. 2022 May 23. 9. 896952. doi: 10.3389/fcvm.2022.896952.
  46. Kluter T., Weuster M., Brüggemann S. et al. Rivaroxaban does not impair fracture healing in a rat femur fracture model: an experimental study. BMC Musculoskelet Disord. 2015 Apr 9. 16. 79. doi: 10.1186/s12891-015-0502-9.
  47. Steffel J., Giugliano R.P., Braunwald E. et al. Edo–xaban Versus Warfarin in Atrial Fibrillation Patients at Risk of Falling: ENGAGE AF-TIMI 48 Analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2016 Sep 13. 68(11). 1169-1178. doi: 10.1016/j.jacc.2016.06.034.
  48. Kuo L.T., Lin S.J., Wu V.C., Chang J.J., Chu P.H., Lin Y.S. Direct oral anticoagulants and the risk of osteoporotic fractures in patients with non-valvular atrial fibrillation. Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 2021 Apr 27. 13. 1759720X211011374. doi: 10.1177/1759720X211011374.
  49. Mongkhon P., Fanning L., Wong K.H.T.W., Man K.K.C., Wong I.C.K., Lau W.C.Y. Non-vitamin K oral anticoagulants and risk of fractures: a systematic review and meta-analysis. Europace. 2021 Jan 27. 23(1). 39-48. doi: 10.1093/europace/euaa242.
  50. Yang N., Zhao Y., Bai Z. et al. The association of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants vs. warfarin and the risk of fractures for patients with atrial fibrillation: a systematic review and meta-ana–lysis. Acta Cardiol. 2023 May. 78(3). 298-310. doi: 10.1080/00015385.2022.2030555.
  51. Chen J., Lyu L., Shen J., Zeng C., Chen C., Wei T. The association of fracture risk in atrial fibrillation patients and long-term anticoagulant therapy category: a systematic review and meta-analysis. PeerJ. 2021 Jan 25. 9. e10683. doi: 10.7717/peerj.10683.
  52. Dalle Carbonare L., Mottes M., Brunelli A. et al. Effects of Oral Anticoagulant Therapy on Gene Expression in Crosstalk between Osteogenic Progenitor Cells and Endothelial Cells. J. Clin. Med. 2019 Mar 8. 8(3). 329. doi: 10.3390/jcm8030329.
  53. Rodríguez-Olleros Rodríguez C., Díaz Curiel M. Vitamin K and Bone Health: A Review on the Effects of Vitamin K Deficiency and Supplementation and the Effect of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants on Different Bone Parameters. J. Osteoporos. 2019 Dec 31. 2019. 2069176. doi: 10.1155/2019/2069176.

Вернуться к номеру