Мобильная версия

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 19, №6, 2023

Роль лептинорезистентності в розвитку неоплазій щитоподібної залози

Авторы: Мірошниченко О.С.
ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України», м. Харків, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Лептин чинить вплив на енергетичний обмін, оскільки здатний інформувати центральну нервову систему про запаси жирової тканини, а також є важливим нейроендокринним регулятором. Тому підвищення рівня лептину викликає стимуляцію секреції тиреотропін-рилізинг-гормону, що призводить до зростання тиреотропного гормону при нормальних або дещо підвищених рівнях тироксину (Т4) і трийодтироніну (Т3). Дисбаланс лептину призводить до лептинорезистентності, яка розвивається внаслідок порушення чутливості рецепторів гіпоталамуса до лептину, проникнення його через гематоенцефалічний бар’єр, пошкодження чи дисфункції цих рецепторів, дисфункції транспортних білків, супроводжується підвищенням рівня медіаторів запалення, що впливають на лептинові рецептори і, у свою чергу, пошкоджують їх. Мета дослідження: встановлення взаємозв’язку гіперлептинемії та лептинорезистентності в осіб з різною масою тіла з розвитком вузлових утворень щитоподібної залози. Матеріали та методи. Обстежено 123 пацієнти, які з метою визначення рівнів лептину, інсуліну, ступеня інсулінорезистентності (ІР) залежно від значення індексу маси тіла (ІМТ) були розподілені на чотири групи: перша — особи з надлишком маси тіла (n = 22); друга — особи з ожирінням I ступеня (n = 28); третя — пацієнти з ожирінням II ступеня (n = 32); четверта — хворі з ожирінням III ступеня (n = 21). Контрольну групу становили особи з нормальною масою тіла (n = 20). Результати. Встановлено, що в усіх обстежених хворих відзначається гіперлептинемія — рівень цього показника становив 34,5 нг/мл, а також гіперінсулінемія та ІР (індекс НОМА-IR 8,3 ум.од.). У пацієнтів з неоплазіями щитоподібної залози концентрація лептину в сироватці крові була значуще вищою (у 1,3 раза) порівняно з особами з нормальною масою тіла (p < 0,05; p < 0,001). У процесі дослідження доведено, що рівень лептинемії прямо пов’язаний з ІМТ (r = 0,66; p < 0,001), окружністю талії (r = 0,54; p < 0,001) і окружністю стегон (r = 0,51; p < 0,001). Висновки. У пацієнтів з лептинорезистентністю й інсулінорезистентністю на тлі ожиріння різного ступеня спостерігається наявність новоутворень щитоподібної залози у 28 % випадків. Лептинорезистентність нарівні з інсулінорезистентністю може розглядатися як незалежний фактор ризику неоплазій. Особи з абдомінальним ожирінням потребують обов’язкового визначення структурно-функціонального стану щитоподібної залози з метою раннього виявлення вузлових новоутворень.

Background. Leptin influences energy metabolism, as it is able to inform the central nervous system about adipose tissue reserves, and is also an important neuroendocrine regulator. Therefore, an increase in leptin stimulates thyrotropin-releasing hormone secretion, which leads to an increase of thyroid-stimulating hormone with normal or slightly elevated levels of thyroxine and triiodothyronine. Leptin imbalance leads to leptin resistance, which develops as a result of impaired sensitivity of hypothalamic receptors to leptin, its penetration through the blood-brain barrier, damage or dysfunction of these receptors, dysfunction of transport proteins accompanied by an increased content of inflammatory mediators that affect leptin receptors and, in turn, damage them. The purpose of the study was to reveal the relationship between hyperleptinemia and leptin resistance in people with different body weight and thyroid nodules. Materials and methods. One hundred and twenty-three patients were examined, who were divided into four groups depending on the body mass index to determine the levels of leptin, insulin, and degree of insulin resistance: group 1 — excess body weight (n = 22); group 2 — class 1 obesity (n = 28); group 3 — class 2 obesity (n = 32); group 4 — class 3 obesity (n = 21). The control group consisted of persons with normal body weight (n = 20). Results. It was found that all examined patients had hyperleptinemia (34.5 ng/ml) simultaneously with hyperinsulinemia and insulin resistance (HOMA-IR was 8.3 units). Patients with thyroid neoplasia compared to individuals with normal body weight had significantly higher (by 1.3 times) serum leptin concentrations (p < 0.05; p < 0.001). The research proved that the level of leptinemia is directly related to the body mass index, waist circumference (r = 0.54; p < 0.001) and hip circumference (r = 0.51; p < 0.001). Conclusions. Among patients with leptin resistance and insulin resistance against the background of obesity of various classes, thyroid neoplasms occur in 28 % of cases. Leptin resistance along with insulin resistance can be considered as independent risk factor for neoplasia. People with abdominal obesity need a mandatory examination of the structural and functional state of the thyroid gland for early detection of nodular neoplasms.

Ключевые слова

лептин; лептинорезистентність; інсулінорезистентність; неоплазії; щитоподібна залоза

leptin; leptin resistance; insulin resistance; neoplasia; thyroid gland

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.19.6.2023.1313

Вступ

Патофізіологічна роль лептину полягає в тому, що він регулює апетит, масу тіла, відновлює імунні порушення: підвищує фагоцитарну активність макрофагів, збільшує кількість Т-лімфоцитів. Лептин чинить вплив на енергетичний обмін, оскільки здатний інформувати центральну нервову систему про запаси жирової тканини, а також є важливим нейроендокринним регулятором [1].

На сьогодні доведено, що лептин, як цитокіновий рецептор, активує специфічний сигнальний шлях JAK/STAT, і завдяки цьому підтримується експресія тиреотропін-рилізинг-гормону (ТРГ) у гіпоталамусі й у нормі виробляється тиреотропний гормон (ТТГ) й тиреоїдні гормони. Лептин діє на ТТГ безпосередньо через зв’язок дугоподібних нейронів гіпофіза з нейронами гіпоталамуса, що мають рецептори до лептину на своїй поверхні. Активація гена-промоутера ТРГ відбувається за його допомогою. За відсутності лептину порушується зворотний зв’язок у системі «гіпоталамус — гіпофіз — щитоподібна залоза» [2, 3].

Підвищення рівня лептину викликає стимуляцію секреції ТРГ, що призводить до зростання ТТГ при нормальних або дещо підвищених рівнях тироксину (Т4) і трийодтироніну (Т3). Є дослідження, що засвідчують існування прямої кореляції сироваткової концентрації лептину з ТТГ і оберненої — з Т3 [4, 5].

Дисбаланс лептину призводить до лептинорезистентності, яка розвивається внаслідок порушення чутливості рецепторів гіпоталамуса до лептину, проникнення його через гематоенцефалічний бар’єр, пошкодження чи дисфункції цих рецепторів, дисфункції транспортних білків, супроводжується підвищенням рівня медіаторів запалення, що впливають на лептинові рецептори і, у свою чергу, пошкоджують їх [6].

Незважаючи на те, що лептин знижує апетит, в осіб з ожирінням його концентрація в периферичній крові значно підвищена. Такі пацієнти резистентні до дії лептину, що виділяється з жирових депо, і цей процес призводить до розвитку лептинорезистентності.

Дослідженнями останніх років продемонстровано, що метаболічні порушення в осіб з абдомінальним ожирінням характеризуються наявністю лептинорезистентності, а саме нечутливістю рецепторів аркуатних ядер гіпоталамуса до анорексигенної дії лептину. Лептин сигналізує щодо харчової та енергетичної рівноваги, впливає на гіпоталамічні центри. Втрата лептином здатності чинити властиву йому біологічну дію супроводжується переїданням, ожирінням і його прогресуванням [7].

Отже, в осіб з ожирінням, метаболічними порушеннями, що характеризуються інсулінорезистентністю (ІР), гіперлептинемією і лептинорезистентністю, спостерігається тенденція до підвищеного ризику розвитку неоплазії, а з огляду на патогенетичний вплив лептину на систему «гіпоталамус — гіпофіз — щитоподібна залоза» — саме в щитоподібній залозі (ЩЗ).

Метою даного дослідження стало встановлення взає–мозв’язку гіперлептинемії та лептинорезистентності в осіб з різною масою тіла з розвитком вузлових утворень щитоподібної залози.

Матеріали та методи

Обстежені 123 пацієнти, які перебували в клініці Державної установи «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Національної академії медичних наук України», акредитованій головною акредитаційною комісією Міністерства охорони здоров’я України, що підтверджується акредитаційним сертифікатом вищої категорії, серія МЗ № 014531.

Визначення клінічних і біохімічних показників у дослідженого контингенту проведено в клініко-діаг–ностичній лабораторії та лабораторії імунологічних та імуноферментних досліджень, які атестовані на проведення вимірювань у сфері поширення державного метрологічного нагляду (свідоцтво про атестацію № 01-0137/2021 від 03.12.2021; термін дії до 03.12.2024).

Дослідження проведено відповідно до основних положень Конвенції Ради Європи про права людини та біомедицину (від 04.04.1997), Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації про етичні принципи проведення наукових медичних досліджень за участю людини (1964–2004 рр.), вимог належної медичної практики (ПСЗ від 1996 р.) і наказу МОЗ України № 690 від 23.09.2009.

Концентрацію імунореактивного інсуліну (ІРІ) визначали імунохемілюмінесцентним методом з використанням набору Insulin Elisa (ELISA DRG Diagnostics, CILIA).

У всіх пацієнтів також було визначено індекс інсулінорезистентності (НОМА-IR). Нормальним цей показник вважається на рівні до 2,7. При значенні HOMA-IR від 2,7 до 4,0 діагностувалося помірне, а понад 4,0 — суттєве зниження чутливості тканини до інсуліну.

Рівень лептину в крові визначали імуноферментним методом на апараті Immunno CHEM 2000 на базі ТОВ «Медичний центр «МТМ».

Антропометричні дослідження: вимірювання росту (м) хворих проводили за допомогою медичного механічного ростоміра Харпендена, маси тіла (кг) — на електронних вагах Beurer GS 20 Summer Sky з точністю вимірювання до 100 г (максимальна вага 180 кг).

Вимірювання окружності талії (ОТ) (см) проводили у вертикальному положенні хворого на середині відстані між нижнім краєм грудної клітки і гребенем здухвинної кістки по середньопахвинній лінії; окружності стегон (ОС) (см) — на рівні великого вертлюга за допомогою сантиметрової стрічки. Індекс ОТ/ОС (ум.од.) розраховували як відношення ОТ до ОС. Абдомінальний тип ожиріння визначали в жінок при значенні індексу ОТ/ОС > 0,85, у чоловіків > 0,9.

ІМТ (кг/м2) розраховували як відношення маси тіла (кг) до зросту (м2). Для діагностики надлишкової маси тіла, ожиріння і його ступеня застосовували класифікаційні критерії ВООЗ (2000 р.): ІМТ 19,0–24,9 кг/м2 — нормальна маса тіла; 25,0–29,9 кг/м2 — надлишкова маса тіла; 30,0–34,9 кг/м3 — ожиріння І ступеня; 35,0–39,9 кг/м2 — ожиріння II ступеня; > 40 кг/м3 — ожиріння III ступеня.

Для визначення рівнів лептину, інсуліну, ступеня ІР залежно від значення ІМТ було сформовано чотири групи пацієнтів:

— особи з надлишком маси тіла — n = 22 (ІМТ 25,0–29,9 кг/м2);

— особи з ожирінням I ступеня — n = 28 (ІМТ 30,0–34,9 кг/м2);

— пацієнти з ожирінням II ступеня — n = 32 (ІМТ 35,0–39,9 кг/м2);

— хворі з ожирінням III ступеня — n = 21 (ІМТ > 40,0 кг/м2).

Контрольну групу становили особи з нормальною масою тіла (n = 20).

Статистична обробка результатів була виконана за допомогою програм Excel (Microsoft) i Statistica: Package for Social Sciences v.16.0 (SPSS Inc., Chicago, Il., USA). Нормальність розподілу змінних визначали за допомогою тесту Шапіро — Вілка. Для порівняння декількох груп з ненормальним розподілом змінних застосовували критерій Крускала — Волліса. Для виявлення зв’язку між дослідженими показниками з нормальним розподілом змінних використовували регресійний аналіз. Для статистичного опису зв’язку між різними параметрами обчислювався коефіцієнт рангової кореляції Спірмена (rs). Оцінювали непараметричні показники: медіану (Ме) [25-й; 75-й процентилі]; кількісні значення ознак подані у вигляді Ме [25-й; 75-й]. Отримані результати подано в таблицях у вигляді Х ± s, де Х — середнє арифметичне, s — стандартне відхилення. Перевірка нульових гіпотез на рівні значущості Р < 0,05.

Результати

Встановлено, що в усіх обстежених хворих відзначалася гіперлептинемія — рівень цього показника становив 34,5 нг/мл одночасно з гіперінсулінемією та ІР (індекс НОМА-IR 8,3 ум.од.).

Отримані дані по групах обстежених подані в табл. 1.

Визначено, що в пацієнтів з надмірною масою тіла концентрація лептину в сироватці крові була значуще вищою (у 1,3 раза) порівняно з особами з нормальною масою тіла (p < 0,05; p < 0,001).

У процесі дослідження доведено, що рівень лептинемії прямо пов’язаний з ІМТ (r = 0,66; p < 0,001), ОТ (r = 0,54; p < 0,001) та ОС (r = 0,51; p < 0,001).

Оскільки сьогодні ОТ вважається найбільш значущим антропометричним показником, який впливає на гормонально-метаболічний дисбаланс, було проведено кореляційний аналіз показника ОТ з рівнем лептину. Встановлено значущий кореляційний зв’язок між цими показниками (r = 0,74; p < 0,01).

Побудована математична модель кореляційних зв’язків ОТ з рівнями лептину й тригліцеридів у крові обстежених пацієнтів (рис. 1).

Обговорення

Результати проведеного дослідження засвідчують взаємовплив рівня лептину і ступеня накопичення жирової тканини. На підставі визначення частоти ново–утворень щитоподібної залози, які діагностовані на момент обстеження хворого або впродовж останніх п’яти років, отримані дані щодо їх наявності у 28 % пацієнтів з ожирінням різного ступеня, у той же час в осіб групи контролю їх виявлено не було.

Вплив ТТГ на рецептори клітин жирової тканини викликає диференціювання преадипоцитів в адипоцити, що, у свою чергу, стимулює адипогенез і виділення адипоцитокінів, зокрема лептину. Лептин не тільки регулює енергетичний гомеостаз, інформуючи центральну нервову систему про запаси жирової тканини, він також є важливим нейроендокринним регулятором осі «гіпоталамус — гіпофіз — щитоподібна залоза», регулюючи експресію гена ТРГ у паравентрикулярних ядрах гіпоталамуса. Тому підвищення рівня лептину викликає стимуляцію секреції тиреоліберину, що веде до зростання рівня ТТГ при нормальному чи дещо підвищеному рівні Т3 і Т4 [8–10].

Отримані нами дані узгоджуються з результатами інших дослідників, які засвідчують наявність взаємовпливу лептинорезистентності й розвитку неоплазій щитоподібної залози [11, 12].

Висновки

У пацієнтів з лептинорезистентністю й інсулінорезистентністю на тлі ожиріння різного ступеня відзначається наявність новоутворень щитоподібної залози у 28 % випадків. Лептинорезистентність нарівні з інсулінорезистентністю може розглядатися як незалежний фактор ризику неоплазій.

Особи з абдомінальним ожирінням потребують обов’язкового обстеження структурно-функціонального стану щитоподібної залози з метою раннього виявлення вузлових новоутворень.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Отримано/Received 29.06.2023

Рецензовано/Revised 22.08.2023

Прийнято до друку/Accepted 01.09.2023

Список литературы

Zhang Y., Chua S. Jr. Leptin Function and Regulation. Compr. Physiol. 2017 Dec 12. 8(1). 351-369. doi: 10.1002/cphy.c160041. PMID: 29357132.
Münzberg H., Morrison C.D. Structure, production and signaling of leptin. Metabolism. 2015 Jan. 64(1). 13-23. doi: 10.1016/j.metabol.2014.09.010. Epub 2014 Sep 28. PMID: 25305050; PMCID: PMC4267896.
Zhang F., Chen Y., Heiman M., Dimarchi R. Leptin: structure, function and biology. Vitam. Horm. 2005. 71. 345-72. doi: 10.1016/S0083-6729(05)71012-8. PMID: 16112274.
Feldt-Rasmussen U. Thyroid and leptin. Thyroid. 2007 May. 17(5). 413-9. doi: 10.1089/thy.2007.0032. PMID: 17542671.
Martelli D., Brooks V.L. Leptin Increases: Physiological Roles in the Control of Sympathetic Nerve Activity, Energy Balance, and the Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis. Int. J. Mol. Sci. 2023 Jan 31. 24(3). 2684. doi: 10.3390/ijms24032684. PMID: 36769012; PMCID: PMC9917048.
Liu J., Yang X., Yu S., Zheng R. The Leptin Resistance. Adv. Exp. Med. Biol. 2018. 1090. 145-163. doi: 10.1007/978-981-13-1286-1_8. PMID: 30390289.
Seth M., Biswas R., Ganguly S., Chakrabarti N., Chaudhuri A.G. Leptin and obesity. Physiol. Int. 2020 Dec 22. 107(4). 455-468. doi: 10.1556/2060.2020.00038. PMID: 33355539.
Zhou X., Zhang J., Lv W., Zhao C., Xia Y., Wu Y., Zhang Q. The pleiotropic roles of adipocyte secretome in remodeling breast cancer. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2022 Jun 14. 41(1). 203. doi: 10.1186/s13046-022-02408-z. PMID: 35701840; PMCID: PMC9199207.
Sotak Š. Adipocytokines and thyreopathies. Vnitr. Lek. 2020 Spring. 66(2). 47-52. English. PMID: 32942887.
Demetriou E., Fokou M., Frangos S., Papageorgis P., Econo–mides P.A., Economides A. Thyroid Nodules and Obesity. Life (Basel). 2023 May 31. 13(6). 1292. doi: 10.3390/life13061292. PMID: 37374075; PMCID: PMC10305406.
Orlenko V., Tronko M., Yelizarova O. Insulin and leptin levels in type 1 and type 2 diabetes patients with diabetes-associated osteoarthritis. Міжнародний ендокринологічний журнал. 2019. 15(2). 80-87. https://doi.org/10.22141/2224-0721.15.2.2019.166096.
Grover A., Quaye E., Brychta R.J., Christensen J., Start–zell M.S., Meehan C.A. et al. Leptin Decreases Energy Expenditure Despite Increased Thyroid Hormone in Patients With Lipodystrophy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021 Sep 27. 106(10). e4163-e4178. doi: 10.1210/clinem/dgab269. PMID: 33890058; PMCID: PMC8475236.