Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 19, №6, 2023

Вернуться к номеру

Нові можливості корекції автоімунних порушень у хворих на цукровий діабет 1-го типу та розсіяний склероз*

Нові можливості корекції автоімунних порушень у хворих на цукровий діабет 1-го типу та розсіяний склероз*

Авторы: Кравчун П.П., Дунаєва І.П., Чернявська І.В., Олейнікова С.П., Кривошапка О.В.
Харківський національний медичний університет МОЗ України, м. Харків, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

У світі в цілому та в Україні зокрема невпинно продовжує зростати рівень захворюваності на автоімунні патології. Спостерігається збільшення кількості випадків цукрового діабету 1-го типу (ЦД1) та розсіяного склерозу (РС) у популяції. Обидві хвороби мають автоімунну природу та декілька спільних рис в плані дебюту, діагностики, відсутності ефективного лікування та розвитку загрозливих ускладнень, які є потенційно небезпечними для життя. Крім того, обидва захворювання мають генетичні фактори ризику, пов’язані з людським лейкоцитарним антигеном. Також існують інші генетичні фактори ризику, такі як Т-клітинні алелі IL-2 і протеїн тирозинфосфатаза, нерецепторний тип 22 при РС і ЦД1 відповідно. У свою чергу, навколишнє середовище теж відіграє значну роль у розвитку обох захворювань, причому куріння та вплив вірусів підвищують ризик як РС, так і ЦД1. До сьогодні запропоновані методи терапії обох захворювань не є повністю ефективними, а деякі з них навіть мають серйозні побічні ефекти. Автори розглядають можливість використання клемастину фумарату як антагоніста гістаміну H1 в менеджменті ЦД1 та РС. Цей антагоніст гістаміну H1 легше проникає через гематоенцефалічний бар’єр і внаслідок цього призводить до седативного ефекту. Ефективність клемастину фумарату для посилення ремієлінізації при РС нещодавно була доведена в подвійному сліпому перехресному клінічному дослідженні. Крім того, ця сполука в низці експериментальних досліджень показала ефективність у лікуванні ЦД1 та його ускладнень. Наявні натепер дані дозволяють рекомендувати клемастину фумарат як препарат вибору у комплексному менеджменті хворих на РС. Акцентується увага на необхідності клінічних досліджень для доведення ефективності клемастину фумарату в лікуванні хворих на ЦД1.

In the world as a whole and in Ukraine in partmicular, the incidence of autoimmune pathologies continues to grow steadily. There is an increase in the number of type 1 diabetes mellitus (T1DM) and multiple sclerosis (MS) cases in the population. Both diseases have an autoimmune nature and several common features in terms of onset, diagnosis, lack of effective treatment and deve­lopment of complications that are potentially life-threatening. In addition, both diseases have genetic risk factors associated with human leukocyte antigen. There are also other genetic risk factors, such as T-cell alleles of interleukin-2 and protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22 in MS and T1DM, respectively. The environment also plays a significant role in the development of both diseases, with smoking and exposure to viruses increasing the risk of MS and T1DM. To date, the proposed methods of therapy for both diseases are not completely effective, and some of them even have serious side effects. The authors consider the possibility of using clemastine fumarate as a histamine H1 antagonist in the management of T1DM and MS. This histamine H1 antagonist penetrates the blood-brain barrier more easily and thus leads to a sedative effect. The efficacy of clemastine fumarate to enhance remyelination in MS was recently demonstrated in a double-blind crossover clinical trial. In addition, this compound was effective in the treatment of T1DM and its complications in a number of experimental studies. The currently available data allow us to recommend clemastine fumarate as the drug of choice in the comprehensive management of patients with MS. Attention is focused on the need for clinical studies to prove the effectiveness of clemastine fumarate in the treatment of patients with T1DM.


Ключевые слова

цукровий діабет 1-го типу; розсіяний склероз; автоімунні розлади; антагоністи гістаміну H1

type 1 diabetes mellitus; multiple sclerosis; autoimmune disorders; histamine H1 antagonists

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.19.6.2023.1316
Автоімунні захворювання вражають близько 10 % популяції, причому в середньому 1 з 200 людей в усьому світі страждає на розсіяний склероз (РС) або цукровий діабет 1-го типу (ЦД1). У той час як задіяні різні таргетні системи органів, РС і ЦД1 мають схожість з точки зору автореактивних імунних клітин, які відіграють вирішальну роль у патогенезі. Обидва захворювання не можна вилікувати, лише забезпечити стан ремісії, а варіанти підтримуючої терапії і досі залишаються обмеженими та неспецифічними [1]. 
При ЦД1 автоімунність часто проявляється в ранньому дитинстві, у світі близько 490 000 дітей віком до 15 років страждають на цю хворобу. Рідше він починається пізніше, в дорослому віці [2, 3]. Захворюваність на ЦД1 невпинно зростає, за поточними оцінками, лише в Сполучених Штатах Америки щорічно діагностується майже 40 000 нових випадків. В Україні цей показник сягає 7,1 % серед дорослого населення [3]. ЦД1 характеризується гіперглікемією внаслідок нестачі інсуліну, що призводить до таких клінічних проявів, як поліурія, полідипсія, втрата ваги, нудота, блювання, біль у животі, втома та ін. Наслідки хронічного гіперглікемічного стану включають діабетичну нейропатію, ретинопатію, нефропатію, виразки та васкулопатії, які зрештою можуть закінчитися ампутацією. Введення в організм хворої людини екзогенного інсуліну є основним методом лікування ЦД1 [4]. 
Попри те, що інсулінотерапія у більшості випадків забезпечує компенсацію захворювання, у пацієнтів із ЦД1 виникають хронічні ускладнення, які включають хронічну, потенційно небезпечну для життя хворобу нирок у близько 30 % пацієнтів і в майже десять разів вищий ризик розвитку серцево-судинних захворювань [5–7].
ЦД1 класично характеризується опосередкованим руйнуванням CD4+ і CD8+ Т-клітинами інсулінпродукуючих β-клітин (β-К) у підшлунковій залозі. Початкова стадія пов’язана з наявністю автореактивних клітин і втратою β-К, подальша стадія перебігає з автореактивними клітинами, втратою β-К і виникненням гіперглікемії. Третя стадія характеризується втратою β-К, гіперглікемією та клінічними симптомами. Початкові стадії можуть тривати роками до появи симптомів, що ускладнює виявлення хвороби до критичної втрати β-клітин внаслідок автоімунної атаки. Обізнаність про генетичні фактори ризику та прогрес у діагностичних процедурах зробили можливим профілактичне лікування до знищення критичної маси β-К [8]. Зокрема, діти з гаплотипами HLA-DR4-DQ8 і HLA-DR3-DQ2 частіше генерують автоантитіла до 65-кДа ізоформи інсуліну та декарбоксилази глутамінової кислоти (GAD65).
Розсіяний склероз (РС) — автоімунне захворювання, що вражає центральну нервову систему (ЦНС), зазвичай маніфестує у віці 20–30 років і частіше трапляється у жінок, ніж у чоловіків [1, 9–11]. За даними Національного товариства РС, на сьогодні майже 1 мільйон людей з РС зареєстровано у США і 2,3 мільйона людей у світі. В Україні поширеність РС станом на 2020 р. становила 48 випадків на 100 тис. населення [41]. Патологія РС полягає в автоімунній демієлінізації, за якої імунні клітини руйнують мієлінову оболонку, оточуючу аксони, і олігодендроцити, продукуючі мієлін [12, 13]. 
Це призводить до клінічних симптомів, включаючи оніміння, поколювання, втому та, зрештою, параліч. Рецидивно-ремітуючий РС, при якому клінічне захворювання проявляється у вигляді рецидивів і ремісій із поступовим погіршенням стану, є найпоширенішою формою РС, яка діагностується у понад 85 % пацієнтів. При первинно-прогресуючому РС симптоми швидко погіршуються після початку захворювання [14]. Патогенез РС з’ясований тільки частково. Спочатку гематоенцефалічний бар’єр стає проникним, що є етапом інфільтрації імунних клітин у ЦНС, оскільки проникність гематоенцефалічного бар’єра пов’язана зі збільшенням трансендотеліальної міграції активованих імунних клітин. Хоча механізм, що призводить до проникності, незрозумілий, запальні цитокіни пов’язані з цим процесом внаслідок порушення міжклітинних з’єднань [1]. У свою чергу, хемокінові рецептори CCR2, CCR5 і CCR6 пов’язані з міграцією імунних клітин у ЦНС. Ця інфільтрація імунних клітин призводить до уражень білої речовини, які розширюються з кожним рецидивом [14]. 
Відомо, що руйнування ЦНС опосередковується прозапальними Т-клітинами, макрофагами, активованою мікроглією та астроцитами, а також β-К [1, 12]. Резидентні астроцити ЦНС і мікроглія сприяють прогресуванню захворювання шляхом вироблення запальних цитокінів і нейротоксичних факторів. Фенотип інфільтрованих імунних клітин змінюється залежно від того, наскільки прогресує хвороба, з більш високим рівнем Т-клітин і β-К на початку хвороби та «тліючим запаленням», що призводить до розвитку третинних лімфоїдних структур з активованою мікроглією/макрофагами в ЦНС при хронічних стадіях [14]. У мікроглії ЦНС рекрутовані макрофаги, дендритні клітини і β-К представляють автоантиген Т-клітинам [10, 11]. CD4+ Т-клітини кластера диференціювання зазвичай є Т-хелперами (Th) 17 і Th1, і реагують на автоантигени, які є частиною ЦНС, як-от глікопротеїн олігодендроцитів мієліну і основний білок мієліну. Токсичність Тh-клітин може бути прямою — через вивільнення нейротоксичних цитокінів або опосередкованою — через активацію макрофагів. Т-клітини CD8 можуть секретувати запальні цитокіни, як-от гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор, або безпосередньо вбивати олігодендроцити за допомогою механізму, опосередкованого гранзимом B [14]. 
Існує декілька подібностей у прогресуванні та патогенезі РС та ЦД1. Діагноз у багатьох випадках вчасно не встановлюється, оскільки клінічні прояви виникають значно пізніше після виникнення самого захворювання [15]. Також ЦД1 і аналогічно РС зазвичай діагностують лише після їх першого клінічного дебюту [16]. З цієї причини до появи симптомів і проведення діагностики у багатьох хворих часто вже існують тривалі пошкодження організму, спричинені імунною системою, які значно ускладнюють перебіг ЦД1 і РС. Доволі часто зустрічається поєднання цих автоімунних захворювань [17]. Загальнонаціональне дослідження в Данії показало, що пацієнти з ЦД1 мають утричі більший ризик розвитку РС, ніж здорові люди [49]. Відповідно до цього обидва захворювання мають генетичні фактори ризику, пов’язані з людським лейкоцитарним антигеном (HLA), хоча гаплотипи залежать від захворювання [41]. Існують також не пов’язані з HLA генетичні фактори ризику, як-от Т-клітинні алелі IL-2 і протеїн тирозинфосфатаза, нерецепторний тип 22 (PTPN22) при РС і ЦД1 відповідно. З точки зору патогенезу, в обох захворюваннях автореактивні Т-клітини відіграють важливу роль, націлюючи автоантигени на β-К підшлункової залози при ЦД1 та на мієлін у ЦНС при РС [14]. Вироблення автоантитіл вказує на внесок β-K в обидва захворювання. Також це підтверджується наявністю макрофагів і дендритних клітин, що оточують острівці Лангерганса при ЦД1, і інфільтруючими макрофагами, які відіграють роль у руйнуванні мієліну при РС.
Для деяких форм РС терапевтичні можливості досить обмежені, основна мета існуючої терапії — перевести захворювання із активної фази в стан ремісії. Кортикостероїди можуть забезпечити тимчасове полегшення запалення під час рецидиву. Імунодепресанти не завжди придатні для тривалого лікування через погану переносимість, неефективний контроль захворювання, сприйнятливість до опортуністичних інфекцій та розвиток ускладнень [16–19]. Інші підходи спрямовані на обмеження трафіку імунних клітин у ЦНС шляхом зменшення їх утворення та переходу через гематоенцефалічний бар’єр або запобігання виходу із вторинних лімфоїдних органів [20, 21]. Лікування інтерфероном β (І-β), який має відомі імунорегуляторні властивості, призводить до зниження трафіка лімфоцитів через гематоенцефалічний бар’єр [22]. Більшість досліджень підкреслюють захисний ефект препаратів І-β [23–25]. Цей факт був простежений щодо біологічних властивостей цих ендогенних противірусних препаратів, які є попередниками хворобомодифікуючої терапії (ХМТ) РС, були схвалені майже тридцять років тому, пов’язані з гіпотезою вірусної етіології РС [26]. Проте рівень терапевтичної відповіді на цей клас препаратів залишається низьким, адже зниження частоти рецидивів коливається на рівні приблизно 30–50 % [22]. Препарати із групи моноклональних антитіл, наприклад наталізумаб, який належить до ХМТ другої лінії, націлені на інтегрин α4 — мембранний білок, глікопротеїн із надродини інтегринів, є ще однією можливостю, яка перешкоджає переміщенню лейкоцитів у ЦНС і призводить до значного зниження кількості рецидивів порівняно з плацебо та з препаратами І-β [27]. Лікування фінголімодом, який є інгібітором рецептора сфінгозин-1-фосфату, блокує вихід лейкоцитів із лімфатичних вузлів, зупиняючи потрапляння автореактивних клітин у ЦНС, а лікування знижує частоту рецидивів до 15 % протягом дворічного дослідження [28, 29]. Слід зауважити, що одним із протипоказань до призначення цього препарату є наявність новоутворень. Також під час терапії фінголімодом слід ретельно контролювати онкологічні маркери у хворих [30]. Крім того, наталізумаб або фінголімод можуть спричинити прогресуючу багатовогнищеву лейкоенцефалопатію, опортуністичну вірусну інфекцію ЦНС, яка загрожує життю [19, 30, 31]. Серед терапії із застосуванням антитіл до CD20, які виснажують циркулюючі незрілі та зрілі β-К, але не плазматичні клітини, заслуговує на особливу увагу порівняно новий препарат — окрелізумаб, гуманізоване моноклональне антитіло, який продемонстрував успіх, зокрема, в уповільненні прогресування РС, оскільки частота рецидивів була на 46 % нижчою, ніж при лікуванні препаратами I-β [32]. Водночас окрелізумаб підвищує ризик інфекцій верхніх дихальних шляхів на 40 % порівняно з 33 % при лікуванні препаратами І-β, має вищий ризик вірусу орального герпесу (2,3 проти 0,4 % у групі плацебо), а також вищий ризик розвитку раку молочної залози (2,3 порівняно із 0,8 % у групі плацебо) [33]. Додаткова терапія РС за допомогою антитіл, включно з анти-CD52 (деплеція β- і T-клітин) і анти-CD25 (націлені на рецептор IL-2 і клітини Treg), є багатообіцяючою для тривалої ремісії РС, але всі відомі зараз препарати цієї групи мають побічні ефекти, пов’язані з пригніченням імунітету, наприклад інфекції головного мозку [34, 35]. 
На сьогодні основною метою клініцистів залишається компенсація ЦД1, запобігання виникненню та лікування вже існуючих ускладнень. Проте чимало імунологічних методів терапії було досліджено з обмеженим успіхом. Клінічні випробування намагалися встановити імунну толерантність шляхом використання первинного автоантигена інсуліну [36]. Інші варіанти лікування включають моноклональні антитіла, які використовувалися в багатьох клінічних дослідженнях, включно з анти-CD20 [37] і анти-CD3 (виснаження Т-клітин) [38]. У клінічному дослідженні з використанням анти-CD20 у пацієнтів діагностували ЦД1, якщо було присутнє хоча б одне циркулююче автоантитіло, і лікування було розпочато через 90 днів після встановлення діагнозу та складалося з чотирьох загальних курсів протягом одного року. Через 1 рік після терапії анти-CD20 рівень С-пептиду підвищився до 0,56 пмоль/мл порівняно з 0,47 пмоль/мл у групі, яка отримувала плацебо. Таким чином, пацієнти потребували нижчих рівнів екзогенного інсуліну, ніж у групі плацебо [37]. У дослідженні з використанням анти-CD3 також брали участь пацієнти із ЦД1, які були визначені за наявності автоантитіл і потреби в ін’єкції інсуліну на початку лікування протягом 12 тижнів після встановлення діагнозу. Лікування призвело до більш повільного зниження рівня С-пептиду порівняно з плацебо, причому у 40 % пацієнтів, які отримували анти-CD3, було збережено початковий рівень С-пептиду [38]. Інші види імуномодулюючої терапії містили гібрид антитіл, що складався зі злиття анти-CTLA4 з ділянкою Fc [39]. 
Результати нещодавніх клінічних досліджень свідчать про те, що лікувальна імуномодулююча терапія без необхідності системної імуносупресії можлива завдяки використанню антигенспецифічної стратегії як в лікуванні РС, так і при ЦД1. Привертають увагу вже існуючі в арсеналі лікарів протягом багатьох років лікарські засоби. Декілька років тому в подвійному сліпому перехресному клінічному дослідженні під назвою ReBUILD було показано ефективність клемастину фумарату для посилення ремієлінізації при РС. Дослідження включало 50 пацієнтів, які отримували 5,3 мг клемастину фумарату перорально протягом 90 днів, потім плацебо протягом 60 днів або навпаки, загальна тривалість дослідження становила 150 днів. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута у групі паціентів, які отримували лікування клемастину фумаратом [51, 54]. 
Антигістамінні препарати ранніх поколінь легше проникають через гематоенцефалічний бар’єр, який захищає ЦНС від периферичних негативних факторів, і таким чином викликають седативний ефект. Клемастин також є зворотним агоністом рецептора H1, який зв’язується з тим самим рецептором, що й агоніст, але викликає протилежну фармакологічну відповідь, тому його використовують для лікування тяжких форм алергії [44]. Водночас показано, що клемастин пригнічує дегрануляцію тучних клітин, що може сприяти реперфузійному пошкодженню міокарда внаслідок ішемії [45] і зниженню артеріального тиску, тому слід із обережністю використовувати цей засіб у хворих на серцево-судинну патологію [46]. У хворих на неврит зорового нерва на тлі прийому клемастину протягом трьох місяців на відміну від групи контролю не спостерігалося зниження товщини шару нервових волокон сітківки [53]. Щодо ЦД, то, використовуючи індуковану стрептозотоцином діабетичну мишачу модель, було сформовано штучний дефіцит мієліну разом із порушеним складом клітин олігодендрогліальної лінії в зоровому нерві на тлі ЦД. Відкладення нового мієліну як безперервний процес, що триває протягом дорослого віку, було зменшено під час розвитку захворювання із значним сповільненням передачі сигналу по дорослому зоровому нерву. У свою чергу, клемастин сприяє відновленню олігодендроглії та зорового нерва у мишей з ЦД [47]. Нещодавні дослідження свідчать про те, що клемастину фумарат може протистояти пошкодженню шкіри, викликаному високими рівнями глюкози, і сприяти проліферації, утворенню трубочок і міграції ендотеліальних клітин і фібробластів [48]. Це значною мірою має позитивний вплив на лікування ускладнень ЦД, зокрема синдрому діабетичної стопи. 
З імунологічної точки зору регенерація також може бути необхідною при ЦД1. У цьому плані перепрограмування α-клітин за допомогою факторів транскрипції, гомеобоксного протеїну 1 підшлункової залози/дванадцятипалої кишки і гомолога A (MAFA) м’язово-апоневротичної фібросаркоми V-maf для вироблення інсуліну потебує дослідження. Коли α-клітини людини трансдукуються такими факторами транскрипції, це дозволяє цим клітинам виробляти інсулін [52]. Тобто ключ до розблокування тривалого лікування може бути через поєднання антигенспецифічної імунотерапії з регенерацією. 
Таким чином, фармакологічні властивості представника групи антагоністів гістаміну H1 клемастину та його доведені позитивні клінічні ефекти роблять цю сполуку потенційним кандидатом щодо комплексної терапії автоімунної патології. Оскільки попередні спостереження проведено на досить невеликій вибірці пацієнтів, необхідні більш масштабні клінічні дослідження. Подібна стратегія лікування, при якій буде відсутня системна імуносупресія, також є важливою і перспективною для пацієнтів з ЦД1. Отримані результати експериментальних досліджень ефективності клемастину при ускладненнях ЦД потребують подальших клінічних досліджень для розширення показань щодо його застосування.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даного матеріалу.
 
Отримано/Received 04.07.2023
Рецензовано/Revised 06.09.2023
Прийнято до друку/Accepted 20.09.2023

Список литературы

  1. Kwiatkowski A.J., Stewart J.M., Cho J.J., Avram D., Kese–low–sky B.G. Nano and Microparticle Emerging Strategies for Treatment of Autoimmune Diseases: Multiple Sclerosis and Type 1 Diabetes. Adv. Healthc Mater. 2020 Jun. 9(11). e2000164. doi: 10.1002/adhm.202000164. Epub 2020 Apr 27. PMID: 32519501; PMCID: PMC7588284.
  2. Gale E.A. Type 1 diabetes in the young: The harvest of sorrow goes on. Diabetologia. 2005. 48. 1435-1438.
  3. Mayer-Davis E.J., Lawrence J.M., Dabelea D., Divers J., Isom S., Dolan L., et al.; SEARCH for Diabetes in Youth Study. Incidence Trends of Type 1 and Type 2 Diabetes among Youths, 2002-2012. N. Engl. J. Med. 2017 Apr 13. 376(15). 1419-1429. doi: 10.1056/NEJMoa1610187. PMID: 28402773; PMCID: PMC5592722.
  4. Katsarou A., Gudbjörnsdottir S., Rawshani A., Dabelea D., Bonifacio E., Anderson B.J., et al. Type 1 diabetes mellitus. Nat. Rev. Dis. Primers. 2017 Mar 30. 3. 17016. doi: 10.1038/nrdp.2017.16. PMID: 28358037.
  5. Bluestone J.A., Herold K., Eisenbarth G. Genetics, pathogenesis and clinical interventions in type 1 diabetes. Nature. 2010 Apr 29. 464(7293). 1293-300. doi: 10.1038/nature08933. PMID: 20432533; PMCID: PMC4959889. 
  6. Laing S.P., Swerdlow A.J., Slater S.D., Burden A.C., Morris A., Waugh N.R., et al. Mortality from heart disease in a cohort of 23,000 patients with insulin-treated diabetes. Diabetologia. 2003 Jun. 46(6). 760-5. doi: 10.1007/s00125-003-1116-6. Epub 2003 May 28. PMID: 12774166. 
  7. Groop P.H., Thomas M.C., Moran J.L., Wadèn J., Thorn L.M., Mäkinen V.P., et al.; FinnDiane Study Group. The presence and severity of chronic kidney disease predicts all-cause mortality in type 1 diabetes. Diabetes. 2009 Jul. 58(7). 1651-8. doi: 10.2337/db08-1543. Epub 2009 Apr 28. PMID: 19401416; PMCID: PMC2699848.
  8. Watkins R.A., Evans-Molina C., Blum J.S., DiMeglio L.A. Established and emerging biomarkers for the prediction of type 1 dia–betes: a systematic review. Transl. Res. 2014 Aug. 164(2). 110-21. doi: 10.1016/j.trsl.2014.02.004. Epub 2014 Mar 4. PMID: 24662515; PMCID: PMC4452380.
  9. Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008 Oct 25. 372(9648). 1502-17. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7. PMID: 18970977. 
  10. Kobelt G., Berg J., Atherly D., Hadjimichael O. Costs and quality of life in multiple sclerosis: a cross-sectional study in the United States. Neurology. 2006 Jun 13. 66(11). 1696-702. doi: 10.1212/01.wnl.0000218309.01322.5c. PMID: 16769943. 
  11. Lublin F.D., Reingold S.C., Cohen J.A., Cutter G.R., Søren–sen P.S., Thompson A.J., et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014 Jul 15. 83(3). 278-86. doi: 10.1212/WNL.0000000000000560. Epub 2014 May 28. PMID: 24871874; PMCID: PMC4117366.
  12. Dendrou C.A., Fugger L., Friese M.A. Immunopathology of multiple sclerosis. Nat. Rev. Immunol. 2015 Sep 15. 15(9). 545-58. doi: 10.1038/nri3871. Epub 2015 Aug 7. PMID: 26250739. 
  13. Nylander A., Hafler D.A. Multiple sclerosis. J. Clin. Invest. 2012 Apr. 122(4). 1180-8. doi: 10.1172/JCI58649. Epub 2012 Apr 2. PMID: 22466660; PMCID: PMC3314452.
  14. Filippi M., Bar-Or A., Piehl F., Preziosa P., Solari A., Vukusic S., et al. Multiple sclerosis. Nat. Rev. Dis. Primers. 2018 Nov 8. 4(1). 43. doi: 10.1038/s41572-018-0041-4. Erratum in: Nat. Rev. Dis. Primers. 2018 Nov 22. 4(1). 49. PMID: 30410033.
  15. Codarri L., Gyülvészi G., Tosevski V., Hesske L., Fontana A., Magnenat L., et al. RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation. Nat. Immunol. 2011 Jun. 12(6). 560-7. doi: 10.1038/ni.2027. Epub 2011 Apr 24. PMID: 21516112.
  16. Wingerchuk D.M., Carter J.L. Multiple sclerosis: current and emerging disease-modifying therapies and treatment stra–tegies. Mayo Clin. Proc. 2014 Feb. 89(2). 225-40. doi: 10.1016/j.mayocp.2013.11.002. PMID: 24485135.
  17. Goodin D.S., Frohman E.M., Garmany G.P. Jr, Halper J., Likosky W.H., Lublin F.D., et al.; Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Disease modifying the–rapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology. 2002 Jan 22. 58(2). 169-78. doi: 10.1212/wnl.58.2.169. Erratum in: Neurology. 2002 Aug13. 59(3). 480. PMID: 11805241.
  18. Bloomgren G., Richman S., Hotermans C., Subramanyam M., Goelz S., Natarajan A., et al. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N. Engl. J. Med. 2012 May 17. 366(20). 1870-80. doi: 10.1056/NEJMoa1107829. PMID: 22591293.
  19. Berger J.R., Cree B.A., Greenberg B., Hemmer B., Ward B.J., Dong V.M., et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after fingolimod treatment. Neurology. 2018 May 15. 90(20). e1815-e1821. doi: 10.1212/WNL.0000000000005529. Epub 2018 Apr 18. PMID: 29669908; PMCID: PMC5957303.
  20. Kieseier B.C. The mechanism of action of interferon-β in relapsing multiple sclerosis. CNS Drugs. 2011 Jun 1. 25(6). 491-502. doi: 10.2165/11591110-000000000-00000. PMID: 21649449.
  21. Goodin D.S., Reder A.T., Ebers G.C., Cutter G., Kremenchutzky M., Oger J., et al. Survival in MS: a randomized cohort study 21 years after the start of the pivotal IFNβ-1b trial. Neurology. 2012 Apr 24. 78(17). 1315-22. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182535cf6. Epub 2012 Apr 11. PMID: 22496198; PMCID: PMC3335454.
  22. Bellucci G., Albanese A., Rizzi C., Rinaldi V., Salvetti M., Ristori G. The value of Interferon β in multiple sclerosis and no–vel opportunities for its anti-viral activity: a narrative literature review. Front. Immunol. 2023 Jun 2. 14. 1161849. doi: 10.3389/fimmu.2023.1161849. PMID: 37334371; PMCID: PMC10275407.
  23. Sormani M.P., De Rossi N., Schiavetti I., Carmisciano L., Cordioli C., Moiola L., et al. Disease-modifying therapies and coronavirus disease 2019 severity in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2021. 89. 780-9. doi: 10.1002/ana.26028.
  24. Iaffaldano P., Lucisano G., Manni A., Paolicelli D., Patti F., Capobianco M., et al. Risk of getting COVID-19 in people with multiple sclerosis. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2022. 9. 1141. doi: 10.1212/NXI.0000000000001141.
  25. Sormani M.P., Salvetti M., Labauge P., Schiavetti I., Zep–hir H., Carmisciano L., et al. DMTs and covid-19 severity in MS: a pooled analysis from Italy and France. Ann. Clin. Trans. Neurol. 2021. 8(8). 1738-44. doi: 10.1002/ACN3.51408.
  26. Jakimovski D., Kolb C., Ramanathan M., Zivadinov R., Weinstock-Guttman B. Interferon b for multiple sclerosis. Cold Spring Harbor Perspect Med. 2018. 9(1). e1105. doi: 10.1101/CSHPERSPECT.A032003.
  27. Chappuis M., Rousseau C., Bajeux E., Wiertlewski S., Laplaud D., Le Page E., et al. Discontinuation of second-versus first-line disease-modifying treatment in middle-aged patients with multiple sclerosis. J. Neurol. 2023 Jan. 270(1). 413-422. doi: 10.1007/s00415-022-11341-2. Epub 2022 Sep 16. PMID: 36121558.
  28. Gasperini C., Ruggieri S. Development of oral agent in the treatment of multiple sclerosis: how the first available oral therapy, fingolimod will change therapeutic paradigm approach. Drug Des. Devel. Ther. 2012. 6. 175-86. doi: 10.2147/DDDT.S8927. Epub 2012 Jul 19. PMID: 22888218; PMCID: PMC3414371.
  29. Ferrè L., Clarelli F., Pignolet B., Mascia E., Frasca M., Santoro S., et al. Combining Clinical and Genetic Data to Predict Response to Fingolimod Treatment in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis Patients: A Precision Medicine Approach. Journal of Personalized Medicine. 2023. 13(1). 122. https://doi.org/10.3390/jpm13010122.
  30. Gulec B., Everest E., Gorkey O.D., Koc M., Tutuncu M., Saip S., et al. Comparison of multiple sclerosis patients with or without rebound activity after fingolimod cessation: Five-year clinical outcomes. Eur. J. Neurol. 2023 Sep. 30(9). 2745-2751. doi: 10.1111/ene.15913. Epub 2023 Jun 23. PMID: 37300847.
  31. Sriwastava S., Chaudhary D., Srivastava S., Beard K., Bai X., Wen S., et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy and sphingosine 1-phosphate receptor modulators used in multiple sclerosis: an updated review of literature. J. Neurol. 2022 Mar. 269(3). 1678-1687. doi: 10.1007/s00415-021-10910-1. Epub 2021 Nov 20. PMID: 34800168.
  32. Montalban X., Matthews P.M., Simpson A., Petrie J.L., Sammon C., Ramagopalan S., et al. Real-world evaluation of ocrelizumab in multiple sclerosis: A systematic review. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2023 Mar. 10(3). 302-311. doi: 10.1002/acn3.51732. Epub 2023 Feb 2. PMID: 36728340; PMCID: PMC10014013.
  33. Mulero P., Midaglia L., Montalban X. Ocrelizumab: a new milestone in multiple sclerosis therapy. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2018 May 10. 11. 1756286418773025. doi: 10.1177/1756286418773025. PMID: 29774057; PMCID: PMC5952271.
  34. Feinstein A., Freeman J., Lo A.C. Treatment of progressive multiple sclerosis: what works, what does not, and what is needed. Lancet Neurol. 2015 Feb. 14(2). 194-207. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70231-5. PMID: 25772898.
  35. Hilas O., Patel P.N., Lam S. Disease modifying agents for multiple sclerosis. Open Neurol. J. 2010 May 26. 4. 15-24. doi: 10.2174/1874205X01004010015. PMID: 21258574; PMCID: PMC3024587.
  36. Walter M., Philotheou A., Bonnici F., Ziegler A.G., Jime–nez R.; NBI-6024 Study Group. No effect of the altered peptide ligand NBI-6024 on beta-cell residual function and insulin needs in new-onset type 1 dia–betes. Diabetes Care. 2009 Nov. 32(11). 2036-40. doi: 10.2337/dc09-0449. Epub 2009 Aug 18. PMID: 19690081; PMCID: PMC2768201.
  37. Pescovitz M.D., Greenbaum C.J., Krause-Steinrauf H., Bec–ker D.J., Gitelman S.E., Goland R., et al.; Type 1 Diabetes TrialNet Anti-CD20 Study Group. Rituximab, B-lymphocyte depletion, and preservation of beta-cell function. N. Engl. J. Med. 2009 Nov 26. 361(22). 2143-52. doi: 10.1056/NEJMoa0904452. PMID: 19940299; PMCID: PMC6410357.
  38. Sherry N., Hagopian W., Ludvigsson J., Jain S.M., Wah–len J., Ferry R.J. Jr, et al.; Protégé Trial Investigators. Teplizumab for treatment of type 1 diabetes (Protégé study): 1-year results from a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2011 Aug 6. 378(9790). 487-97. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60931-8. Epub 2011 Jun 28. PMID: 21719095; PMCID: PMC3191495.
  39. Orban T., Bundy B., Becker D.J., DiMeglio L.A., Gitelman S.E., Goland R., et al.; Type 1 Diabetes TrialNet Abatacept Study Group. Co-stimulation modulation with abatacept in patients with recent-onset type 1 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2011 Jul 30. 378(9789). 412-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60886-6. Epub 2011 Jun 28. PMID: 21719096; PMCID: PMC3462593.
  40. The Lancet Diabetes Endocrinology. Ukraine: diabetes on the front line. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Apr. 10(4). 231. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00084-5. Epub 2022 Mar 9. PMID: 35278354.
  41. Walton C., King R., Rechtman L., Kaye W., Leray E., Mar–rie R.A., et al. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS, third edition. Mult. Scler. 2020 Dec. 26(14). 1816-1821. doi: 10.1177/1352458520970841. Epub 2020 Nov 11. PMID: 33174475; PMCID: PMC7720355.
  42. Chen Y., Pei P., Yang Y., Zhang H., Zhang F. Noninvasive Early Diagnosis of Allograft Rejection by a Granzyme B Protease Responsive NIR-II Bioimaging Nanosensor. Angew Chem. Int. Ed. Engl. 2023 Jun 5. 62(23). e202301696. doi: 10.1002/anie.202301696. Epub 2023 May 3. PMID: 37052894.
  43. Conrad N., Misra S., Verbakel J.Y., Verbeke G., Molen–berghs G., Taylor P.N., et al. Incidence, prevalence, and co-occurrence of autoimmune disorders over time and by age, sex, and socioeconomic status: a population-based cohort study of 22 million individuals in the UK. Lancet. 2023 Jun 3. 401(10391). 1878-1890. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00457-9. Epub 2023 May 5. PMID: 37156255.
  44. Zhu J., Ma R., Li G. Drug repurposing: Clemastine fumarate and neurodegeneration. Biomed. Pharmacother. 2023 Jan. 157. 113904. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113904. Epub 2022 Nov 9. PMID: 36370521.
  45. Meng S., Sun X., Juan Z., Wang M., Wang R., Sun L., et al. Clemastine Fumarate Attenuates Myocardial Ischemia Reperfusion Injury Through Inhibition of Mast Cell Degranulation. Front. Pharmacol. 2021 Aug 27. 12. 704852. doi: 10.3389/fphar.2021.704852. PMID: 34512339; PMCID: PMC8430029.
  46. Yao C., Ye W., Chen M. Inhibition of Mast Cell Degranulation in Atopic Dermatitis by Celastrol through Suppressing MRGPRX2. Dis. Markers. 2023 Jan 18. 2023. 9049256. doi: 10.1155/2023/9049256. PMID: 36712922; PMCID: PMC9876689.
  47. Wu H., Chen X., Yu B., Zhang J., Gu X., Liu W., et al. Deficient deposition of new myelin impairs adult optic nerve function in a murine model of diabetes. Glia. 2023 May. 71(5). 1333-1345. doi: 10.1002/glia.24341. Epub 2023 Jan 20. PMID: 36661098.
  48. Zuo R., Shi J., Jiang S., Chu M., Wang Q., Kong L., et al. Promotion of the genipin crosslinked chitosan-fiber hydrogel loaded with sustained release of clemastine fumarate in diabetic wound repair. Int. J. Biol. Macromol. 2023 Jan 31. 226. 900-914. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2022.12.022. Epub 2022 Dec 8. PMID: 36502950.
  49. Zareini B., Sørensen K.K., Eiken P.A., Fischer T.K., Kristensen P.L., Lendorf M.E., et al. Association of COVID-19 and Development of Type 1 Diabetes: A Danish Nationwide Register Study. Diabetes Care. 2023 Aug 1. 46(8). 1477-1482. doi: 10.2337/dc23-0428. PMID: 37276529.
  50. Giannopapas V., Palaiodimou L., Kitsos D., Papagiannopoulou G., Stavrogianni K., Chasiotis A., et al. The Prevalence of Diabetes Mellitus Type II (DMII) in the Multiple Sclerosis Population: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Clin. Med. 2023 Jul 27. 12(15). 4948. doi: 10.3390/jcm12154948. PMID: 37568348; PMCID: PMC10420178.
  51. Green A.J., Gelfand J.M., Cree B.A., Bevan C., Boscardin W.J., Mei F., et al. Clemastine fumarate as a remyelinating therapy for multiple sclerosis (ReBUILD): a randomised, controlled, double-blind, crossover trial. Lancet. 2017 Dec 2. 390(10111). 2481-2489. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32346-2. Epub 2017 Oct 10. PMID: 29029896.
  52. Mahoney A.L.G., Nassif N.T., O’Brien B.A., Simpson A.M. Pancreatic Transdifferentiation Using β-Cell Transcription Factors for Type 1 Diabetes Treatment. Cells. 2022 Jul 8. 11(14). 2145. doi: 10.3390/cells11142145. PMID: 35883588; PMCID: PMC9315695.
  53. Moghaddasi M., Nabovvati M., Koushki A., Soltansanjari M., Sardarinia M., Mohebi N., et al. Randomized control trial of evaluation of Clemastine effects on visual evoked potential, nerve fiber layer and ganglion cell layer complex in patients with optic neuritis. Clin. Neurol. Neurosurg. 2020 Jun. 193. 105741. doi: 10.1016/j.clineuro.2020.105741. Epub 2020 Feb 17. PMID: 32145678.
  54. Sapko K., Jamroz-Wiśniewska A., Rejdak K. Novel Drugs in a Pipeline for Progressive Multiple Sclerosis. J. Clin. Med. 2022 Jun 10. 11(12). 3342. doi: 10.3390/jcm11123342. PMID: 35743410; PMCID: PMC9225445.

Вернуться к номеру