Международный эндокринологический журнал Том 19, №6, 2023

Рідкісний випадок медулярної карциноми

Авторы: Ліщук О.З., Суслик Г.І., Урбанович А.М.
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

На частку медулярного раку щитоподібної залози (МРЩЗ) припадає 5–10 % від усіх випадків раку щитоподібної залози. Більшість випадків (75 %) мають спорадичний характер, однак частка пацієнтів з МРЩЗ і синдромом сімейної схильності є найвищою серед хворих з будь-яким синдромом спадкового раку (близько 25 %), і цю можливість слід ураховувати при оцінці пацієнта з МРЩЗ. До сімейних синдромів належать множинна ендокринна неоплазія (MEН) 2A, MEН 2B і сімейний не-MEН МРЩЗ (сімейний МРЩЗ). Сімейні синдроми МРЩЗ трапляються приблизно в одному випадку на 30 тис. населення. Знижена пенетрантність і клінічна мінливість є загальновизнаними особливостями багатьох моногенних розладів, зокрема фенотипів, пов’язаних з RET-протоонкогеном. Вони потребують індивідуальної оцінки патогенних ефектів і клінічного значення будь-якої ідентифікованої нової послідовності RET-варіанта як передумови індивідуального генетичного консультування і планування медичного спостереження і лікування. Висвітлено діагностичні критерії захворювання, розглянуто молекулярно-генетичні аспекти, визначено тактику лікування і подальшого спостереження. У статті описаний клінічний випадок рідкісного варіанта МРЩЗ. Розглядається лікування даної патології з проведенням радикальної екстрафасціальної тиреоїдектомії. З огляду на неефективність радіойод- і хіміотерапії основним завданням у лікуванні МРЩЗ є рання діагностика, радикальне хірургічне втручання, активний моніторинг з метою раннього виявлення рецидиву хвороби. При плануванні профілактичної тиреоїдектомії рекомендовано орієнтуватися на стратифікацію рівня мутацій гена RET і терміни проведення профілактичної тиреоїдектомії, запропоновані Американською тиреоїдною асоціацією. Упровадження в клінічну практику молекулярно-генетичного дослідження з метою діагностики МРЩЗ дає змогу об’єктивізувати генетичну лінію захворювання в біологічної родини. Своєчасно встановлений діагноз МРЩЗ дає змогу призначити адекватне лікування на етапі доклінічних проявів захворювання, що може значно поліпшити якість і тривалість життя.

Medullary thyroid cancer (MTC) accounts for 5–10 % of all thyroid cancers. Most cases (75 %) are sporadic, but the proportion of patients with MTC and a familial predisposition syndrome is the highest among those with any hereditary cancer syndrome (about 25 %), and this possibility should be considered when examining a patient with MTC. Familial syndromes include multiple endocrine neoplasia (MEN) 2A, MEN 2B, and non-MEN familial MTC (familial MTC). Familial MTC syndromes occur in approximately one case per 30,000 of the population. Reduced penetrance and clinical variability are well-established features of many monogenic disorders, particularly phenotypes associated with the RET proto-oncogene. They require an individual assessment of the pathogenic effects and clinical significance of any identified new sequence of the RET variant as prerequisites for individual genetic counseling and planning of medical monitoring and treatment. Diagnostic criteria for the disease have been outlined, molecular and genetic aspects have been discussed, and the determination of treatment and further observation has been addressed. The article describes a clinical case of a rare variant of MTC. Treatment of this pathology with radical extrafascial thyroidectomy is under consideration. Given the ineffectiveness of radioiodine and chemotherapy, the main task in the treatment of MTC is early diagnosis, radical surgical intervention, and active monitoring aimed at early detection of disease recurrence. When planning prophylactic thyroidectomy, it is recommended to focus on the stratification of the level of RET gene mutations and the timing of prophylactic thyroidectomy proposed by the American Thyroid Association. The introduction of molecular genetic research into clinical practice for the purpose of diagnosing MTC allows for the objective assessment of the genetic lineage of the disease within a biological family. A timely diagnosis of MTC makes it possible to prescribe an adequate treatment at the stage of preclinical manifestations of the disease, which can significantly increase the quality and duration of life.

Ключевые слова

медулярна карцинома; кальцитонін; щитоподібна залоза; RET-протоонкоген

medullary carcinoma; calcitonin; thyroid gland; RET proto-oncogene

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.19.6.2023.1317

Вступ

Медулярна карцинома щитоподібної залози (МКЩЗ) — це рідкісна злоякісна пухлина нейроендокринного походження, що виникає з С-клітин щитоподібної залози. Належить до специфічного варіанта тиреоїдної онкології і становить близько 5–10 % усіх випадків раку щитоподібної залози. Оскільки С-клітини продукують кальцитонін, підвищений рівень цього пептиду вважається чутливим онкомаркером для діагностики пухлини [1].

МРЩЗ був уперше описаний у літературі як «зло–якісний зоб з амілоїдом» у 1906 році [2]. У 1959 році захворювання було описане з гістологічної точки зору [3]. У 1968 р. англійський гістолог Е. Пірс запропонував концепцію існування в організмі APUD-системи — особливої високоорганізованої дифузної системи клітин, специфічною функцією якої є продукція біогенних амінів і пептидних гормонів. Будь-який тип клітин, що входить в APUD-систему, може стати джерелом розвитку пухлини [4]. Причини виникнення пухлин, що походять із клітин APUD-системи і мають гормональну активність, до сьогодні ще не з’ясовані [5].

Розрізняють спорадичну і спадкову форми МРЩЗ. Спорадична становить 70–80 % випадків МРЩЗ, спадкова — 20–30 % [6]. Ці форми суттєво розрізняються за особливостями походження, клінічними проявами тощо [7]. Співвідношення чоловіків і жінок при спорадичному виникненні пухлини становить 1 : 1,4; у генетично зумовлених випадках — 1 : 1 [8].

Спорадична форма МРЩЗ розвивається у хворих 40–60 років і характеризується однофокусним ураженням ЩЗ [9]. У третини пацієнтів відмічається стійка діарея, що викликана підсиленою секрецією і роботою шлунково-кишкового тракту внаслідок дії гормону, що виділяє МРЩЗ [10].

Спадкова форма (множинна ендокринна неоплазія 2-го типу, МЕН 2) уражає приблизно 1 з 30 000 осіб до 30 років [11] і представлена трьома клінічними варіантами: сімейним МРЩЗ і МРЩЗ у складі синдромів множинних ендокринних неоплазій — МЕН 2А (синдром Сіппла) і МЕН 2В [12].

Опис клінічного випадку

Пацієнт А., 36 років, у лютому 2023 р. звернувся по медичну допомогу на кафедру ендокринології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького. З анамнезу відомо, що хворіє близько трьох місяців, коли стали турбувати задишка, втрата маси тіла, виражена загальна слабкість і осиплість голосу.

Результати гормональних досліджень: тиреотропний гормон — 1,93 мкМО/мл (норма 0,27–4,2 мкМО/мл), вільний тироксин — 1,14 нг/дл (норма 0,93–1,7 нг/дл); антитіла до тиреоїдної пероксидази — 7,20 МО/мл (норма < 34 МО/мл); кальцитонін — 31,8 пг/мл (норма 2,0–18,2 пг/мл), тиреоглобулін — 1,56 нг/мл (норма 3,5–77,0 нг/мл), іонізований кальцій — 1,28 ммоль/л (норма 1,05–1,30 ммоль/л), паратгормон — 55,5 пг/мл (норма 15–65 пг/мл). Ультразвукове дослідження щитоподібної залози: у правій частці в середній третині виявлено вузол зниженої ехогенності розміром 7 × 6 мм із центральним кальцинатом до 4 мм з підсиленим кровопостачанням по периферії та в центрі вузла, у лівій частці виявлено тканинний вузол розміром 5 × 3 мм без ознак кровопостачання. За результатами комп’ютерної томографії, ультразвукового дослідження черевної порожнини віддалених метастазів не виявлено. За інструментально-лабораторними змінами встановлено попередній діагноз: нетоксичний багатовузловий зоб І ст. Підозра на злоякісний процес щитоподібної залози (медулярний процес?).

За результатами цитологічного аналізу препаратів тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії вузла правої частки визначено підозру на МРЩЗ. У цитологічних мазках гіперцелюлярного аспірату виявлено велику кількість клітин фолікулярного епітелію з ознаками поліморфізму й атипії. Клас 3 за Bethesda Thyroid Classification 2017.

Після проведення клінічного обстеження згідно з міжнародними настановами [13] хворому проведено хірургічне втручання — екстрафасціальну тиреоїдектомію з білатеральною та центральною лімфодисекцією шиї. Результат інтраопераційного експрес-гістологічного дослідження: вузол діаметром 5 мм розташований у межах тканин щитоподібної залози, за будовою — медулярний рак з амілоїдозом строми і зонами кальцинозу в пухлині. За межами пухлини в тканині щитоподібної залози помірно виражений дифузний склероз. Результат патогістологічного дослідження: медулярний рак, дрібноклітинний варіант з амілоїдозом строми. Післяопераційний період перебігав без ускладнень. Рівень кальцитоніну після операції < 2 пг/мл (норма 2,0–18,2 пг/мл). Хворому в подальшому було призначено замісну гормональну терапію та рекомендовано дослідження рівня кальцитоніну в динаміці, результати якого дадуть можливість визначити тактику подальшого лікування. У задовільному стані пацієнта виписано з хірургічного відділення з рекомендацією скринінгу біологічної родини на предмет МРЩЗ.

На сьогодні розроблений алгоритм діагностики МРЩЗ, молекулярно-генетичні методи якого дозволяють не тільки встановити характер мутаційних змін і підтвердити діагноз, але й, зважаючи на спадковий характер МРЩЗ, простежити можливу трансмісію мутацій у сім’ї хворого і вчасно виконати тиреоїдектомію як превентивний захід. Цьому обстеженню підлягають усі хворі на МРЩЗ, оскільки в 4–10 % пацієнтів, навіть з негативним сімейним анамнезом, можна виявити RET-мутацію [14].

Усі пацієнти зі встановленим діагнозом медулярного раку щитоподібної залози потребують проведення генетичного тестування. Генетичне тестування є частиною лікувального стандарту і проводиться не в науково-дослідницьких цілях. При виявленні в пацієнта спадкової форми медулярної карциноми слід провести генетичне обстеження його прямих родичів з метою виявлення в них можливих генетичних факторів, пов’язаних з розвитком медулярного раку щитоподібної залози. Тестування сфокусоване на RET-протоонкогені. У разі виявлення характерних генетичних мутацій у родичів пацієнта (включно з дітьми й немовлятами) їм рекомендується профілактичне видалення щитоподібної залози, щоб не дати раку можливості розвинутись у даної особи. У майже 100 % пацієнтів, у яких виявлено мутацію RET-протоонкогена, з часом розвивається медулярний рак щитоподібної залози [15–17].

Висновки

Дослідження останнього десятиріччя [16, 17] довели, що скринінг МРЩЗ шляхом визначення рівня базального кальцитоніну в крові всіх хворих з вузловими утвореннями в щитоподібній залозі є надійним інструментом пошуку цієї досить рідкісної форми злоякісної пухлини з парафолікулярного тиреоїдного епітелію. За даними Американської асоціації клінічних ендокринологів (ААСЕ)/Європейської тиреоїдної асоціації (ЕТА) [16], оцінка рівня кальцитоніну повинна виконуватись у всіх пацієнтів з тиреоїдними вузлами.

З огляду на неефективність радіойод- і хіміотерапії основним методом лікування МРЩЗ є радикальне хірургічне втручання з максимально можливим видаленням регіонарних лімфатичних вузлів шиї і всієї тканини ЩЗ і забезпечення максимально можливого підвищення якості життя з подальшим активним моніторингом з метою раннього виявлення рецидиву хвороби. Своєчасно встановлений діагноз МРЩЗ дасть змогу надати адекватне лікування на етапі доклінічних проявів захворювання, що може значно поліпшити якість і тривалість життя.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Отримано/Received 07.06.2023

Рецензовано/Revised 31.08.2023

Прийнято до друку/Accepted 11.09.2023

Список литературы

Censi S., Manso J., Mian C. Other markers of medullary thyroid cancer, not only calcitonin. Eur. J. Endocrinol. 2023 Jan 10. 188(1). lvac009. doi: 10.1093/ejendo/lvac009. PMID: 36651167.
Verbeek H.H.G., B de Groot J.W., Sluiter J.W. et al. Calcitonin testing for detection of medullary thyroid cancer in people with thyroid nodules. Cochrane Systematic Review Diagnostic Version published: 2020. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010159.pub2.
Tiedje V., Ting S., Dralle H., Schmid K.W., Fuhrer D. Medul–lary thyroid carcinoma. Internist (Berl.). 2015. 56. 1019-31. (in German).
Wells S.A. Jr, Asa S.L., Dralle H. et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015. 25. 567-610. doi: 10.1089/thy.2014.0335.
Filetti S., Durante C., Hartl D., Leboulleux S., Locati L.D., Newbold K., Papotti M.G., Berruti A.; ESMO Guidelines Committee. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2019 Dec 1. 30(12). 1856-1883. doi: 10.1093/annonc/mdz400. PMID: 31549998.
Viola D., Elisei R. Management of Medullary Thyroid Cancer. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2019 Mar. 48(1). 285-301. doi: 10.1016/j.ecl.2018.11.006. Epub 2018 Dec 26. PMID: 30717909.
Raue F., Frank-Raue K. Long-Term Follow-up in Medullary Thyroid Carcinoma. Recent Results Cancer Res. 2015. 204. 207-25. doi: 10.1007/978-3-319-22542-5_10. PMID: 26494391.
Qi X.P., Lin G.B., Chen B., Li F., Cao Z.L., Zheng W.H., Zhao J.Q. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B Associated Mixed Medullary and Follicular Thyroid Carcinoma in A Chinese Patient with RET M918T Germline Mutation. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2021. 21(3). 554-560. doi: 10.2174/1871530320666200713092633. PMID: 32660411.
Fugazzola L. Medullary thyroid cancer — An update. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2023 Jan. 37(1). 101655. doi: 10.1016/j.beem.2022.101655. Epub 2022 Mar 31. PMID: 35422397.
Thomas C.M., Asa S.L., Ezzat S., Sawka A.M., Goldstein D. Diagnosis and pathologic characteristics of medullary thyroid carcinoma-review of current guidelines. Curr. Oncol. 2019 Oct. 26(5). 338-344. doi: 10.3747/co.26.5539. Epub 2019 Oct 1. PMID: 31708652; PMCID: PMC6821118.
Woliński K., Kaznowski J., Klimowicz A., Maciejewski A., Łapińska-Cwojdzińska D., Gurgul E. et al. Diagnostic value of selec–ted biochemical markers in the detection of recurrence of medullary thyroid cancer — comparison of calcitonin, procalcitonin, chromo–granin A, and carcinoembryonic antigen. Endokrynol. Pol. 2017. 68(4). 434-437. doi: 10.5603/EP.a2017.0038. Epub 2017 Jun 6. PMID: 28585679.
Trimboli P., Mian C., Piccardo A., Treglia G. Diagnostic tests for medullary thyroid carcinoma: an umbrella review. Endocrine. 2023 Aug. 81(2). 183-193. doi: 10.1007/s12020-023-03326-6. Epub 2023 Mar 6. PMID: 36877452; PMCID: PMC10293444.
Trimboli P., Guidobaldi L., Bongiovanni M., Crescenzi A., Alevizaki M., Giovanella L. Use of fine-needle aspirate calcitonin to detect medullary thyroid carcinoma: A systematic review. Diagn. Cytopathol. 2016 Jan. 44(1). 45-51. doi: 10.1002/dc.23375. Epub 2015 Oct 19. PMID: 26481456.
Leimbach R.D., Hoang T.D., Shakir M.K.M. Diagnostic Challenges of Medullary Thyroid Carcinoma. Oncology. 2021. 99(7). 422-432. doi: 10.1159/000515373. Epub 2021 Apr 20. PMID: 33878761.
Kebebew E., Ituarte P.H., Siperstein A.E., Duh Q.Y., Clark O.H. Medullary thyroid carcinoma: clinical characteristics, treatment, prognostic factors, and a comparison of staging systems. Cancer. 2000 Mar 1. 88(5). 1139-48. doi: 10.1002/(sici)1097-0142(20000301)88:5<1139::aid-cncr26>3.0.co;2-z. PMID: 10699905.
Skinner M.A., Moley J.A., Dilley W.G., Owzar K., Debe–nedetti M.K., Wells S.A. Jr. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A. N. Engl. J. Med. 2005 Sep 15. 353(11). 1105-13. doi: 10.1056/NEJMoa043999. PMID: 16162881.
Palamarchuk V.O., Voytenko V.V., Shapoval N.O., Ogryzko T.V. A clinical case of a familial form of medullary thyroid cancer. Clinical endocrinology and endocrine surgery. 2021. 1(73). 76-81. doi: 10.30978/CEES-2021-1-76 (in Ukrainian).