Международный неврологический журнал Том 19, №6, 2023
Вернуться к номеру
Невральна аміотрофія Шарко — Марі — Тута (клінічний випадок)
Авторы: Тріщинська М.А. (1), Дубинецька В.М. (2)
(1) — Національний університет охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна
(2) — Комунальне некомерційне підприємство «Центральна міська лікарня» Рівненської міської ради, м. Рівне, Україна
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Стаття описує поширеність спадкової нервово-м’язової патології, зокрема невральної аміотрофії, або хвороби Шарко — Марі — Тута, її ключові клініко-неврологічні особливості, перспективні біомаркери в крові для майбутньої діагностики та оцінки терапевтичної тактики, а також актуальні методи лікування, що перебувають у процесі дослідження, з урахуванням генної терапії. Наведено випадок з клінічної практики, описано хворобу Шарко — Марі — Тута ІА підтипу в молодого чоловіка, що підтверджено молекулярно-генетичним аналізом. Вивчення критеріїв діагностики нозологій цього спектра є актуальним з огляду на рідкість захворювання та певні складнощі у встановленні діагнозу.
The article describes the prevalence of inherited neuromuscular disease, specifically neural amyotrophy, or Charcot-Marie-Tooth disease, its key clinical and neurological features, promising blood biomarkers for future diagnosis and therapeutic strategy assessment, along with current treatment methods under investigation, taking into account gene therapy. A clinical case is presented describing Charcot-Marie-Tooth disease type IA in a young man, which was confirmed by molecular genetic testing. The study of diagnostic criteria for nosologies of this spectrum is relevant, taking into account the rarity of the disease and certain difficulties in making a diagnosis.
Ключевые слова
хвороба Шарко — Марі — Тута; невральна аміотрофія; стопи Фрідрейха; м’язи; біомаркери; генна терапія
Charcot-Marie-Tooth disease; neural amyotrophy; Friedreich’s feet; muscles; biomarkers; gene therapy
Спадкові моторно-сенсорні нейропатії (невральні аміотрофії) — група генетично детермінованих захворювань нервової системи, які проявляються множинним ураженням периферичних нервів з розвитком прогресуючого дистального периферичного тетрапарезу і розладів чутливості. Згідно з класифікацією виділяють 7 типів невральних моторно-сенсорних нейропатій, що відрізняються типом успадкування, особливостями клінічного перебігу, електронейроміографічними характеристиками, морфогістологічними змінами. За характером патологічних порушень у периферичних нервах виокремлюють демієлінізуючий та аксональний варіанти невральних аміотрофій. При першому варіанті наявна велика кількість немієлінізованих волокон, проліферація ендоневральної сполучної тканини, а методом електронної мікроскопії виявляють фрагментацію мієлінової оболонки, зменшення кількості мітохондрій. При другому варіанті ураження відмічають аксональну дегенерацію в поєднанні з мінімальною сегментарною демієлінізацією [1].
Поширеність невральної аміотрофії Шарко — Марі — Тута становить 12,9 випадку на 100 000 населення [1]. Хвороба вражає від 30 000 до 50 000 осіб у Франції (приблизно 1 з 1200–2500 осіб) [2]. Тип успадкування автосомно-домінантний, рідше — автосомно-рецесивний і рецесивний, зчеплений з Х-хромосомою. Виділяють І та ІІ типи невральних моторно-сенсорних нейропатій як варіанти хвороби Шарко — Марі — Тута [1].
Частота різних типів патології залежить від регіону та віку, коли верифіковане ураження. У дослідженні Saporta та ін. у 787 із 1024 пацієнтів діагностовано хворобу Шарко — Марі — Тута, генетичний підтип ідентифікований у 527 (67 %) із цих пацієнтів, тоді як у решти 260 пацієнтів не було жодної ідентифікованої мутації. Серед генетично визначених випадків ІA підтип хвороби (PMP22) виявився найпоширенішим, охоплюючи 55 % випадків, далі виявлено XІ підтип (GJB1; 15,2 %), спадкову нейропатію зі схильністю до паралічів тиску (HNPP; 9,2 %), ІB підтип (основний мієліновий білок (MPZ); 8,5 %) і ІІA підтип (MFN2; 4 %) [3].
Найбільш поширеною формою є І тип, що становить понад 50 % випадків, найпоширенішим підтипом є ІА. Це пов’язано з додатковою копією або дуплікацією гена периферичного мієлінового білка 22 (PMP22) [4]. Вчені ще не вивчили значення додаткової копії, проте відомо, що змінюється мієлінова оболонка шваннівських клітин [5].
За наявності у пацієнта І типу (демієлінізуючий або гіпертрофічний варіант хвороби) спостерігається генетичний дефект багатьох локусів хромосом: 17p11.2-12, 1q21-23, 8q13-21.1, Xq13.1, Xq22. Дебют хвороби переважно у дошкільному віці, інколи на другому десятилітті життя. Хворого турбує втома в нижніх кінцівках при ходьбі, тривалому стоянні, крампі. Наростає поступово симетрична слабкість у дистальних відділах нижніх кінцівок, що проявляється атрофією м’язів гомілок та стоп, охоплюючи перонеальну м’язову групу. При прогресуванні ходьба нагадує півнячу — степаж. Через деякий час атрофії поширюються на м’язи кисті, минаючи проксимальні відділи нижніх кінцівок, а далі переходять на литкові та проксимальні м’язи нижніх та верхніх кінцівок. Наявний контраст між різко вираженою атрофією м’язів гомілок та збереженим об’ємом стегон дозволив назвати даний симптом «ноги чорногуза» або «перевернуті пляшки рейнського вина». Унаслідок атрофії м’язів та деформації стоп відмічено появу високого склепіння та екстензії великого пальця (стопа Фрідрейха), кисті нагадують кігтисту лапу. Рання ознака хвороби — втрата ахілових рефлексів. Спостерігається зниження чутливості за поліневритичним типом. У значної групи хворих наявний тремор кистей постурально-кінетичного характеру. Перебіг хвороби повільно прогресуючий [1].
Пацієнти також часто повідомляють про появу болю, парестезій або зниження чутливості в кінцівках [6]. У міру прогресування захворювання може спостерігатися зниження слуху або зору [7], у тяжких випадках — вплив на функцію діафрагми та дихання [8].
Пацієнти при ІА підтипі зазвичай демонструють класичний фенотип хвороби з дебютом протягом перших 20 років життя, що характеризується прогресуючою м’язовою слабкістю, атрофією, зниженням сенсорної функції, гіпорефлексією та вадами розвитку скелета. Незважаючи на повільно прогресуючий перебіг, пацієнтам можуть знадобитися ортопедичні засоби для фіксації гомілковостопного суглоба, проте це не заважає пересуватися, а якість життя знижується незначно. Значні наукові дослідження стосовно PMP22 розширили знання про хворобу та поліпшили потенційні терапевтичні методи [9].
За наявності невральної моторно-сенсорної ней-ропатії ІІ типу домінує аксональний варіант хвороби Шарко — Марі — Тута, а генетичний дефект виявлено в 1, 3, 5, 7, 8, 11-й хромосомах. Така форма дебютує пізніше, у хворих рідше уражуються верхні кінцівки, менш вираженими є порушення чутливості та деформації стоп. Ключова відмінна ознака від І типу — відсутність зниження швидкості проведення збудження по нервах за даними електронейроміографії [1].
Прогресування хвороби Шарко — Марі — Тута безпосередньо пов’язане з атрофією м’язів та накопиченням жиру. Такі відхилення можна оцінити за допомогою магнітно-резонансної томографії для вимірювання накопичення жиру в м’язах нижніх кінцівок [10, 11] або в ендоневральному просторі сідничного нерва [12]. Нещодавно було запропоновано зв’язати щільність інтраепідермальних нервових волокон із тяжкістю захворювання, оскільки біопсія шкіри пацієнтів із ІA підтипом показала зменшення кількості та високий рівень денервованих клітин Меркеля [13]. Біопсію шкіри також використовують для кількісного визначення рівнів мРНК PMP22 у мієлінізованих нервових волокнах за допомогою аналізу наноРНК [14, 15].
У пацієнтів з хворобою Шарко — Марі — Тута рівні легкої субодиниці нейрофіламенту (NF-L) корелюють із тяжкістю захворювання, віком пацієнтів [16]. Важливо, що тваринні моделі хвороби з ІA підтипом, які отримували лікування, показали зниження рівня NF-L, що вказує на потенційний біомаркер, який реагує на лікування [17]. Трансмембранна протеаза, серин 5 (TMPRSS5) також є інформативним біомаркером крові, оскільки підвищується під час прогресування хвороби [18]. Протеомний аналіз нещодавно виявив нові біомаркери крові, як-от нейрональна молекула клітинної адгезії 1 (NCAM1) і фактор диференційованого росту 15 (Gdf-15) [19]. NCAM1 регулює перебудову та регенерацію синапсів, тоді як рівні Gdf-15 відповідають ступеню дегенерації аксонів [17]. Циркулюючі мікроРНК, які отримані від шваннівських клітин та м’язів, відображають стан мієлінізації та дегенерації м’язів і також є перспективними біомаркерами [20].
На сьогодні лікування хвороби Шарко — Марі — Тута залишається симптоматичним. Відомо, що аскорбінова кислота (вітамін C) була серед початкових методів лікування хвороби ІА підтипу [21]. Проведено кілька досліджень на пацієнтах з цим підтипом патології, які вживали різні дози вітаміну С (від 1 до 4 г/день) протягом двох років, як дорослі, так і діти, проте клінічної ефективності не встановлено [22].
PXT3003 — нова синергетична суміш із фіксованою дозою баклофену, налтрексону та сорбітолу у вигляді перорального розчину, що приймається двічі на день. Емпірично доведено, що PXT3003 знижує рівні мРНК PMP22, полегшує процес мієлінізації, збільшує кількість функціональних нервово-м’язових з’єднань і сприяє диференціації шваннівських клітин [23–26].
Новий перспективний напрямок у лікуванні вроджених нервово-м’язових захворювань являє генна терапія, яка передбачає доставку генетичного матеріалу в модель або до пацієнта за допомогою вірусних чи невірусних векторів. На сьогодні підходи генної терапії щодо лікування хвороби Шарко — Марі — Тута ІA підтипу здебільшого зосереджені на зменшенні PMP22/PMP22 ДНК або мРНК. Єдиними генними методами лікування, які пройшли клінічні випробування, є VM202 (Engensis; NCT05361031), щодо якого ще не надано жодних даних, і scAAV1.tMCK.NT3 (NCT03520751), який нещодавно призупинили [27].
Виділено напрями, які спрямовані не на PMP22, а на гальмування пуринергічного рецептора позаклітинного АТФ-керованого іонного каналу P2X7 для поліпшення фенотипу хвороби при ІA підтипі [28]. Таким чином, існує гіпотеза, що надмірна експресія PMP22 викликає надмірну активацію рецепторів P2X7, що призводить до аномального припливу Ca2+ і Na+ та порушення роботи шваннівських клітин [29]. У дослідженні на тваринах доставка фармакологічного антагоніста рецептора P2X7 (A438079) щурам з ІА підтипом поліпшила м’язову силу, мієлінізацію та зменшила моторні затримки [30].
У 2014 році FDA надала VM202 статус орфанного препарату, а в 2016 році класифікувала його як швидку терапію хвороби [31, 32].
Компанія Helixmith Ltd. у співпраці з медичним центром Samsung із Південної Кореї у 2020 році розпочала відкрите клінічне дослідження VM202 фази I/IIa (NCT05361031) для пацієнтів із хворобою Шарко — Марі — Тута ІA підтипу, у якому взяли участь 12 осіб. Це дослідження завершено, однак жодних офіційних результатів ще не опубліковано [27].
Потенціал нейротропіну-3 (NT-3) як терапевтичного агента для лікування патології вперше оцінений за допомогою трьох послідовних підшкірних ін’єкцій 150 мкг/кг пептиду NT-3 протягом 6 місяців у PMP22 мутантних мишей Trembler-J, мишей з імуносупресією, які приймали ксенотрансплантати пацієнтів з хворобою Шарко — Марі — Тута ІА підтипу, і восьми пацієнтів з такою хворобою [33]. Усі досліджувані суб’єкти добре переносили введення пептиду NT-3 і показали поліпшену регенерацію аксонів, полегшення сенсорних дефіцитів і кращі показники електронейроміографії. Щоб розробити одноразове лікування, кДНК NT-3 було упаковано у вектор AAV1 під специфічним для м’язів промотором, названим потрійним тандемом м’язової креатинкінази (tMCK) (Sahenk та ін., 2014; Sahenk та Ozes, 2020) [34, 35]. Підхід до генної терапії NT-3 було схвалено для фази I/IIa клінічного випробування (NCT03520751), яке згодом було призупинено через проблеми з виробництвом вектора [27].
Підхід коротких паліндромних повторів, регулярно розташованих групами/Cas9 (CRISPR/Cas9), призначений для спрямування ферменту Cas9 до певних ділянок ДНК або мРНК, щоб порушити їх послідовність і замінити, видалити або порушити їх. Було продемонстровано, що in vitro CRISPR/Cas9-керована делеція PMP22 (PMP22-SE) пригнічує мРНК PMP22 [36]. Інший підхід, опосередкований CRISPR/Cas9, націлений на TATA-бокс промотора P1 PMP22 [37]. Після одноразової ін’єкції у мишей спостерігалося зниження рівня транскрипту PMP22 на 40 %, що призвело до різкого поліпшення електрофізіологічних показників. Важливо визнати, що це єдиний підхід до гальмування гена PMP22, який підтверджує відсутність нецільових ефектів за допомогою секвенування всього геному [27].
Антисмислові олігонуклеотиди (ASO) — це штучні олігомери, які комплементарно зв’язуються з пошкодженою послідовністю мРНК і стимулюють її деградацію [38].
РНК-інтерференція — це група коротких (22 нуклеотиди) нуклеотидних послідовностей, які комплементарно зв’язуються з цільовими послідовностями мРНК або руйнують чи блокують їх трансляцію [39]. Зокрема, коротку інтерферуючу РНК (siRNA), націлену на PMP22, вводили кожен третій день, загалом п’ять разів, що призводило до поліпшення профілю мієлінізації, об’єму м’язів, рухової функції та електрофізіологічних показників протягом 3 тижнів після останнього введення [40]. Обмеженням цього підходу є те, що терапевтична коротка шпилькова РНК (shRNA) була розроблена спеціально для мишачого PMP22, отже, для версії, націленої на людський PMP22, необхідні новий дизайн і оцінка. Інтраневральні ін’єкції підвищують ризик пошкодження волокон та забезпечують потребу в концентрованій анестезії під час процедури [41].
На сьогодні остаточного фармакологічного лікування будь-якого варіанта хвороби не встановлено. Наразі триває дослідження з вивчення PXT3003, яке може дати значні результати, якщо призведе до зміни прогресуючого перебігу захворювання та продемонструє тривалий терапевтичний ефект протягом періоду лікування. Хоча генна терапія зробила революцію в лікуванні інших нервово-м’язових захворювань, її потенційні переваги не були ефективно доведені при терапії хвороби Шарко — Марі — Тута [42].
Розглянемо клінічний випадок пацієнта з хворобою Шарко — Марі — Тута з ІА підтипом.
Пацієнт Р., 32 роки, 29.08.2022 р. направлений на лікування у відділення денного стаціонару неврологічно-соматичного профілю КНП «Центральна міська лікарня» Рівненської міської ради зі скаргами на м’язову слабкість у дистальних відділах кінцівок, більше в нижніх, зокрема справа, порушення ходи, часте «зашпортування» правої стопи при ходьбі, втому при ходьбі, біль у м’язах рук після фізичного навантаження, біль у ногах, періодично біль у поясниці.
Анамнез захворювання. Пацієнт вважає себе хворим з підліткового віку (12–13 років), коли під час гри у футбол помічав слабкість у стопах, періодично падав. –Неодноразово звертався до лікарів різних спеціальностей (невропатолог, травматолог), отримував лікування, але поліпшення не відмічав. Діагноз невральної аміотрофії Шарко — Марі — Тута встановлено у 2015 році (25 років). Сімейний анамнез: у матері пацієнта деформовані стопи (із високим склепінням), у її дядька по батьківській лінії також клінічно подібна картина патології, проте діагноз офіційно не встановлено, оскільки не дообстежувалися.
У неврологічному статусі на момент надходження: ЧМІ — очні щілини D = S, зіниці D = S, фотореакції жваві. Поля зору в нормі. Рухи очних яблук не обмежені. Диплопія (–). Ністагм (–). Обличчя симетричне. Язик по середній лінії. Мовлення, голос, ковтання не порушені. Гіпотонія м’язів верхніх та нижніх кінцівок. Гіпотрофія м’язів нижніх кінцівок у дистальних відділах за типом «перевернутих пляшок». Стопи Фрідрейха (високе склепіння) (рис. 1). М’язова сила у верхніх кінцівках: у проксимальних відділах — 5 балів, у дистальних — 5 балів; у нижніх кінцівках: у проксимальних відділах — 5 балів, у дистальних — 3,5 бала. Сухожильні та періостальні рефлекси з верхніх кінцівок: згинально-ліктьовий s = d, торпідні, карпорадіальний s = d, торпідні; з нижніх кінцівок: не викликаються. Патологічні знаки (–). Поліневритичні розлади чуття в руках та ногах з гіперестезією кистей та стоп. Координаторні проби виконує задовільно двобічно. У позі Ромберга хиткість, що посилюється при заплющуванні очей. Менінгеальні знаки (–). Стояння на пальцях не утруднене, на п’ятках — із значними труднощами. Ходить з фіксатором на правій стопі.
/48.jpg)
Хворому встановлено клінічний діагноз: невральна аміотрофія Шарко — Марі — Тута з наявністю млявого помірного нижнього дистального парапарезу.
Під час перебування в стаціонарі хворому проведено наступні лабораторно-інструментальні обстеження.
Загальний аналіз крові (30.08.22 р.): лейкоцити 4,6 Г/л, еритроцити 5,24 Т/л, гемоглобін 151 г/л, тромбоцити 176 Г/л, паличкоядерні — 5 %, сегментоядерні 50 %, лімфоцити 40 %, моноцити 3 %, еозинофіли 2 %.
Біохімічний аналіз крові: креатинфосфокіназа загальна — 272 Од/л (норма 39–308 Од/л), лактатдегідрогеназа — 176 Од/л (норма у чоловіків 135–225 Од/л), глюкоза 4,75 ммоль/л, С-реактивний білок — 1,44 мг/л.
Електрокардіографія (29.08.22 р.): синусовий ритм, вертикальне положення електричної осі серця.
Електронейроміографія (01.09.22 р.): ознаки різко вираженого поліневритичного ураження периферичних нервів нижніх кінцівок змішаного аксонально-демієлінізуючого характеру з вираженим зниженням скоротливої здатності флексорів та екстензорів обох стоп. Зареєстровані зміни параметрів відповідають ознакам невральної аміотрофії Шарко — Марі — Тута.
Рентгенографія стоп (27.05.22 р.): визначається кавоварусна деформація обох стоп з високим стоянням склепіння. Кут стояння склепіння становить зліва до 110°, справа до 91°. Висота склепіння обох стоп становить зліва 48,5 мм, справа 55 мм. Визначається вимушене положення кісток стоп, більше правої.
Консультація ортопеда-травматолога (11.07.22 р.). Діагноз: варусна деформація обох стоп з порушенням статодинамічної функції нижніх кінцівок як наслідок хвороби Шарко — Марі — Тута з переважним ураженням правої стопи.
Комп’ютерна томографія поперекового відділу хребта (08.12.22 р.): картина помірно виражених дегенеративно-дистрофічних змін поперекового відділу хребта (явища остеохондрозу), випинання м/х дисків L4-5, L5-S1.
При наступних зверненнях хворого направлено на проведення молекулярно-генетичного дослідження та отримано такі результати (26.12.22 р.) (рис. 2): у гені PMP22, що асоційований з автосомно-домінантним типом успадкування хвороби Шарко — Марі — Тута підтипу ІА, виявлено збільшення числа копій (n = 3) усієї кодуючої послідовності гена. Також виявлено носійство патологічного варіанта с.898G>T (p.Ala300Ser) у гені PAH, що асоційований з автосомно-рецесивним типом успадкування стосовно порушення обміну фенілаланіну (у тому числі фенілкетонурії та гіперфенілаланінемї).
/49.jpg)
Через деякий час консультований генетиком (14.04.23 р.). Діагноз: хвороба Шарко — Марі — Тута, підтип ІА. Тип успадкування автосомно-домінантний, рекурентний ризик для сибсів та нащадків пробанда становить 50 %. Рекомендовано: ДНК-діагностика членів родини (мати та донька пробанда) щодо патологічних варіантів у генах PMP22, а також визначення носійства патологічного варіанта у гені PAH для дружини та доньки пробанда. При плануванні вагітності у даному шлюбі — консультація в обласному медико-генетичному центрі для визначення ризиків виникнення хвороби Шарко — Марі — Тута типу ІА, фенілкетонурії у нащадків.
Хворому встановлено клінічний діагноз: невральна аміотрофія Шарко — Марі — Тута, підтип ІА (автосомно-домінантний тип успадкування) з наявністю млявого помірного нижнього дистального парапарезу.
Під час лікування хворому призначено антиоксидантну, метаболічну та відновну терапію.
Отже, вроджені захворювання нервово-м’язової системи, зокрема невральні аміотрофії з дебютом у молодому віці, викликають значний інтерес у практичних лікарів через специфічні клініко-неврологічні характеристики, труднощі верифікації діагнозу, недостатньо вивчені механізми етіотропного та патогенетичного лікування, що підтверджується наведеним випадком з практики. Виконання генетичних досліджень для виявлення підтипів хвороби є необхідним для кожного пацієнта, хоча висока вартість дослідження дещо обмежує рутинне його виконання. Розвиток генної терапії дозволяє розробляти різноманітні методики лікування хвороби, зважаючи на підтип нозології, що в майбутньому дозволить пацієнтам мати вищу якість життя та значно сповільнить прогресування захворювання.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Інформація про внесок кожного автора. Тріщинська М.А. — концепція і дизайн дослідження; Дубинецька В.М. — аналіз отриманих даних, написання тексту.
Отримано/Received 03.08.2023
Рецензовано/Revised 14.09.2023
Прийнято до друку/Accepted 19.09.2023
Список литературы
1. Григорова І.А., Соколова Л.І., Герасимчук Р.Д. та ін. Неврологія: Нац. підручник. Київ: ВСВ Медицина, 2015.
2. Advances in Charcot-Marie-Tooth disease AFM-Téléthon June 2022. https://www.afm-telethon.fr/sites/default/files/media/documents/AV22_CMT_ENG_ BAT_20221206.pdf.
3. Saporta A.S., Sottile S.L., Miller L.J. et al. Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies. Ann. Neurol. 2011. 69. 22-33. doi: 10.1002/ana.22166.
4. Skre H. Genetic and clinical aspects of Charcot-Marie-Toothʼs disease. Clinical Genetics. 1974 Aug. 6(2). 98-118. doi: 10.1111/j.1399-0004.1974.tb00638.x.
5. Ramchandren S. Charcot-Marie-Tooth disease and other genetic polyneuropathies. CONTINUUM: Lifelong Learning in Neurology. 2017 Oct. 23(5). 1360-77. doi: 10.1212/con.0000000000000529.
6. Charcot-Marie-Tooth disease (CMT): Symptoms & treatment [Internet]. Cleveland Clinic; 2022 [cited 2023 May 8]. Available from: https://my.clevelandclinic.org/health/articles/6009-charcot-marie-tooth-disease-cmt.
7. Charcot-Marie-Tooth Disease [Internet]. U.S. Department of Health and Human Services; 2023 [cited 2023 May 8]. Available from: https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/charcot-marie-tooth-disease.
8. Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A [Internet]. U.S. Department of Health and Human Services; 2023 [cited 2023 May 8]. Avai-lable from: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/1245/charcot-marie-tooth-disease-type-1a.
9. Patzko A., Shy M.E. Update on Charcot-Marie-Tooth disease. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2011. 11. 78-88. doi: 10.1007/s11910-010-0158-7.
10. Morrow J.M., Evans M.R.B., Grider T. et al. Validation of MRC Centre MRI calf muscle fat fraction protocol as an outcome measure in CMT1A. Neurology. 2018. 91. e1125-1129.
11. Bas J., Ogier A.C., Le Troter A. et al. Fat fraction distribution in lower limb muscles of patients with CMT1A: A quantitative MRI study. Neurology. 2020. 94. e1480-e1487.
12. Kim H.S., Lee J.H., Yoon Y.C. et al. Intraepineurial fat quantification and cross-sectional area analysis of the sciatic nerve using MRI in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A patients. Sci. Rep. 2021. 11. 21535.
13. Hartmannsberger B., Doppler K., Stauber J. et al. Intraepidermal nerve fibre density as biomarker in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Brain Commun. 2020. 2. fcaa012.
14. Fledrich R., Stassart R.M., Sereda M.W. Murine therapeutic models for Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease. Br. Med. Bull. 2012. 102. 89-113.
15. Svaren J., Moran J.J., Wu X. et al. Schwann cell transcript biomarkers for hereditary neuropathy skin biopsies. Ann. Neurol. 2019. 85. 887-898.
16. Sandelius A., Zetterberg H., Blennow K. et al. Plasma neurofilament light chain concentration in the inherited peripheral neuropathies. Neurology. 2018. 90. e518-e524.
17. Stavrou M., Kagiava A., Choudury S.G. et al. A translatable RNAi-driven gene therapy silences PMP22/Pmp22 genes and improves neuropathy in CMT1A mice. J. Clin. Invest. 2022. 132.
18. Wang H., Davison M., Wang K. et al. Transmembrane protease serine 5: a novel Schwann cell plasma marker for CMT1A. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2020. 7. 69-82.
19. Jennings M.J., Kagiava A., Vendredy L. et al. NCAM1 and GDF15 are biomarkers of Charcot-Marie-Tooth disease in patients and mice. Brain. 2022. 145. 3999-4015.
20. Wang H., Davison M., Wang K. et al. MicroRNAs as biomarkers of Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Neurology. 2021. 97. e489-500.
21. Kiepura A.J., Kochanski A. Charcot-Marie-Tooth type 1A drug therapies: Role of adenylyl cyclase activity and G-protein coupled receptors in disease pathomechanism. Acta Neurobiol. Exp. (Wars). 2018. 78. 198-209. doi: 10.21307/ane-2018-018.
22. Pareyson D., Reilly M.M., Schenone A. et al. Ascorbic acid in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A (CMT-TRIAAL and CMT-TRAUK): A double-blind randomised trial. Lancet Neurol. 2011. 10. 320-328. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70025-4.
23. Stavrou M., Sargiannidou I., Georgiou E. et al. Emerging Therapies for Charcot-Marie-Tooth Inherited Neuropathies. Int. J. Mol. Sci. 2021. 22. 6048. doi: 10.3390/ijms22116048.
24. Pisciotta C., Saveri P., Pareyson D. Updated review of therapeutic strategies for Charcot-Marie-Tooth disease and related neuropathies. Expert. Rev. Neurother. 2021. 21. 701-713. doi: 10.1080/14737175.2021.1935242.
25. Chumakov I., Milet A., Cholet N. et al. Polytherapy with a combination of three repurposed drugs (PXT3003) down-regulates Pmp22 over-expression and improves myelination, axonal and functional parameters in models of CMT1A neuropathy. Orphanet J. Rare Dis. 2014. 9. 201. doi: 10.1186/s13023-014-0201-x.
26. Attarian S., Young P., Brannagan T.H. et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of PXT3003 for the treatment of Charcot-Marie-Tooth type 1A. Orphanet J. Rare Dis. 2021. 16. 433. doi: 10.1186/s13023-021-02040-8.
27. Stavrou M., Kleopa K.A. CMT1A current gene therapy approaches and promising biomarkers. Neural. Regen. Res. 2023 Jul. 18(7). 1434-1440. doi: 10.4103/1673-5374.361538. PMID: 36571339; PMCID: PMC10075121.
28. Nobbio L., Sturla L., Fiorese F. et al. P2X7-mediated increased intracellular calcium causes functional derangement in Schwann cells from rats with CMT1A neuropathy. J. Biol. Chem. 2009. 284. 23146-23158.
29. Jarvis M.F., Khakh B.S. ATP-gated P2X cation-channels. Neuropharmacology. 2009. 56. 208-215.
30. Sociali G., Visigalli D., Prukop T. et al. Tolerability and efficacy study of P2X7 inhibition in experimental Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A) neuropathy. Neurobiol. Dis. 2016. 95. 145-157.
31. Sufit R.L., Ajroud-Driss S., Casey P. et al. Open label study to assess the safety of VM202 in subjects with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemporal Degener. 2017. 18. 269-278.
32. Kessler J.A., Shaibani A., Sang C.N. et al. Gene therapy for diabetic peripheral neuropathy:A randomized, placebo-controlled phase III study of VM202, a plasmid DNA encoding human hepatocyte growth factor. Clin. Transl. Sci. 2021. 14. 1176-1184.
33. Sahenk Z., Nagaraja H.N., McCracken B.S. et al. NT-3 promotes nerve regeneration and sensory improvement in CMT1A mouse models and in patients. Neurology. 2005. 65. 681-689.
34. Sahenk Z., Galloway G., Clark K.R. et al. AAV1 NT-3 gene therapy for charcot-marie-tooth neuropathy. Mol. Ther. 2014. 22. 511-521.
35. Sahenk Z., Ozes B. Gene therapy to promote regeneration in Charcot-Marie-Tooth disease. Brain Res. 2020. 1727. 146533.
36. Pantera H., Moran J.J., Hung H.A. et al. Regulation of the neuropathy-associated Pmp22 gene by a distal super-enhancer. Hum. Mol. Genet. 2018. 27. 2830-2839.
37. Lee J.S., Lee J.Y., Song D.W. et al. Targeted PMP22 TATA-box editing by CRISPR/Cas9 reduces demyelinating neuropathy of Charcot-Marie-Tooth disease type 1A in mice. Nucleic Acids Res. 2020. 48. 130-140.
38. Zhao H.T., Damle S., Ikeda-Lee K. et al. PMP22 antisense oligonucleotides reverse Charcot-Marie-Tooth disease type 1A features in rodent models. J. Clin. Invest. 2018. 128. 359-368.
39. Lee J.S., Chang E.H., Koo O.J. et al. Pmp22 mutant allele-specific siRNA alleviates demyelinating neuropathic phenotype in vivo. Neurobiol. Dis. 2017. 100. 99-107.
40. Boutary S., Echaniz-Laguna A., Adams D. et al. Treating PMP22 gene duplication-related Charcot-Marie-Tooth disease: the past, the present and the future. Transl. Res. 2021a. 227. 100-111.
41. Jeng C.L., Rosenblatt M.A. Intraneural injections and regional anesthesia:the known and the unknown. Minerva Anestesiol. 2011. 77. 54-58.
42. Okamoto Y., Takashima H. The Current State of Charcot-Marie-Tooth Disease Treatment. Genes (Basel). 2023 Jul 1. 14(7). 1391. doi: 10.3390/genes14071391. PMID: 37510296; PMCID: PMC10379063.