Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 19, №6, 2023

Вернуться к номеру

Гематологічні порушення як ускладнення COVID-19

Гематологічні порушення як ускладнення COVID-19

Авторы: Марков Ю.І. (1), Маркова І.А. (2), Горяінова Н.В. (2), Куявович Б.М. (2, 3)
(1) — Національний університет охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна
(2) — ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України», м. Київ, Україна
(3) — ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. COVID-19 може призводити до ускладнень, які потребують інтенсивної терапії, серед яких — патологічні зміни з боку системи крові та гемостазу. Мета дослідження: на підставі вивчення літературних джерел та власного клінічного досвіду встановити поширені ускладнення COVID-19 з боку системи крові та гемостазу, які потребують проведення інтенсивної терапії. Матеріали та методи. Пошук відповідної літератури проводився у базі PubMed, а також інших базах даних, як-от Science Direct, Google Scholar, Scopus і Web of Science за 2020–2023 роки. Пошук літератури проводився за ключовими словами «COVID-19», «SARS-CoV-2» у поєднанні з «коагулопатія», «гематологічні маніфестації», «гематологічні параметри», «венозна тромбоемболія», «тромбоемболія легеневої артерії», «артеріальний тромбоз», «D-димер», «фібриноген», «лімфопенія», «тромбоцитопенія». Результати. COVID-19-асоційована коагулопатія характеризується високими рівнями D-димеру та продуктів деградації фібрину в плазмі крові, зміною протромбінового часу, активованого часткового тромбопластинового часу, фібриногену та кількості тромбоцитів. Спричинена коронавірусом ендотеліальна дисфункція призводить до зростання ризику тромботичних ускладнень, що виникають як у венозній, так і в артеріальній системі, додатково до існуючої вищої ймовірності тромбозу у відділенні інтенсивної терапії. Частота венозної тромбоемболії серед невакцинованих госпіталізованих пацієнтів та при проведенні ультразвукового скринінгу є значно вищою. COVID-19 може призводити до ДВЗ-синдрому посиленого фібринолітичного типу чи обмеженої тромботичної мікроангіопатії. Пацієнти з тяжким COVID-19, як правило, мали лейкоцитоз, лімфопенію, підвищене нейтрофільно-лімфоцитарне співвідношення. Тромбоцитопенія спостерігається не тільки під час коронавірусного захворювання, але і в постковідному періоді. У пацієнтів, яким проводиться екстракорпоральна мембранна оксигенація, можуть виникати як тромбози, так і кровотечі. Висновки. Високий рівень D-димеру, подовження протромбінового часу, зростання чи різке зниження рівня фібриногену, лейкопенія, нейтрофільоз та зростання нейтрофільно-лімфоцитарного співвідношення вважаються прогностичними факторами тяжкості перебігу COVID-19. Тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії є найчастішими тромботичними подіями у пацієнтів з COVID-19. Артеріальний тромбоз частіше виникає в церебральних артеріях та артеріях кінцівок.

Background. Coronavirus disease (COVID-19) can affect the blood and hemostasis systems and lead to complications that require intensive care. The aim is to detect such common complications by studying literary sources and clinical experience. Materials and methods. The search for relevant literature was conducted in PubMed, and in the other databases such as Science Direct, Google Scholar, Scopus and Web of Science. The literature search was done using the keywords “COVID-19”, “SARS-CoV-2” in combination with “coagulation dysfunction”, “coagulopathy”, “hematological manifestations”, “hematological parameters”, “deep vein thrombosis”, “pulmonary embolism”, “arterial thrombosis”, “D-dimer”, “fibrinogen”, “lymphopenia”, “thrombocytopenia”. Results. COVID-19-associated coagulopathy is characterized by high levels of D-dimer and fibrin degradation products in blood plasma, changes in prothrombin time, activated partial thromboplastin time, fibrinogen, and platelet count. Endothelial dysfunction caused by coronavirus leads to an increased risk of thrombotic complications, both in venous and arterial systems, additionally to the existing higher risk of thrombosis in the intensive care unit. The venous thromboembolism frequency among unvaccinated hospitalized patients and during ultrasound screening is significantly higher. Coronavirus disease can lead to arterial thrombosis in areas such as the aorta, kidneys, cerebral and peripheral arteries. COVID-19 can cause enhanced-fibrinolytic-type disseminated intravascular coagulation or limited thrombotic microangiopathy. According to research, patients with severe COVID-19 usually had leukocytosis, lymphopenia, and an elevated neutrophil-to-lymphocyte ratio. Thrombocytopenia is observed not only during the acute coronavirus disease, but also in the post-COVID-19 period. Both thrombosis and bleeding can occur in patients undergoing extracorporeal membrane oxygenation. Conclusions. A high level of D-dimer, a prolongation of prothrombin time, an increase or a quick decrease in fibrinogen level, lymphopenia, neutrophilia, and an increase in the neutrophil-to-lymphocyte ratio are considered prognostic factors for the severity of coronavirus disease. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism are the most common thrombotic events in patients with COVID-19. Arterial thrombosis occurs more often in the cerebral arteries and arteries of the extremities.


Ключевые слова

COVID-19; коагулопатії; тромбоз; лімфопенія; тромбоцитопенія

review; COVID-19; coagulopathy; thrombosis; lymphopenia; thrombocytopenia

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0586.19.6.2023.1622

Вступ

Коронаровірусна хвороба (COVID-19) — це інфекційне захворювання з повітряно-краплинним механізмом передачі, що має небезпечне епідемічне поширення і характеризується ураженням переважно дихальної системи, а у тяжких випадках розвитком гострої дихальної недостатності та гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС) [1]. Серед ускладнень COVID-19, які потребують інтенсивної терапії, поширеними є і патологічні зміни з боку системи крові та гемостазу.
Мета: на підставі вивчення літературних джерел та власного клінічного досвіду встановити поширені ускладнення COVID-19 з боку системи крові та гемостазу, які потребують проведення інтенсивної терапії.

Матеріали та методи

Пошук відповідної літератури проводився у базі PubMed, а також інших базах даних, як-от Science Direct, Google Scholar, Scopus і Web of Science за 2020–2023 роки. Пошук літератури проводився за ключовими словами «COVID-19», «SARS-CoV-2» у поєднанні з «коагулопатія», «гематологічні маніфестації», «гематологічні параметри», «венозна тромбоемболія», «тромбоемболія легеневої артерії», «артеріальний тромбоз», «D-димер», «фібриноген», «лімфопенія», «тромбоцитопенія». 

Результати та обговорення

Під час коронавірусного захворювання можуть виявлятися такі відхилення в гемограмі, як: зміни кількості лейкоцитів, тромбоцитів, еритроцитів і/або гемоглобіну (унаслідок як автоімунних процесів, так і геморагічного синдрому), швидкості осідання еритроцитів, а також відхилення показників згортання крові, наприклад D-димеру, фібриногену, протромбінового часу (ПЧ), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ).
Тромбоемболічні ускладнення і досі викликають труднощі при курації хворих на коронавірусне захворювання, адже часто є непередбачуваними (як-от у молодих і без супутньої патології), потребують ретельного моніторингу та іноді важко піддаються адекватній фармакологічній корекції. Спричинена коронавірусом ендотеліальна дисфункція призводить до високих рівнів D-димеру, продуктів деградації фібрину (fibrin degradation product, FDP), тромбоцитопенії та подовженого часу згортання крові, що підвищує ризик тромбозу та мікросудинної оклюзії додатково до існуючої вищої ймовірності тромбозу центральних судин та катетера, а також судинних оклюзійних подій (цереброваскулярні події, ішемія кінцівок тощо) у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ). Близько 20–50 % госпіталізованих із COVID-19 мають зміни в коагуляційних тестах. Маркери системного запалення та гіперкоагуляції підвищені у пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19, особливо тих, хто потребує лікування у ВІТ. COVID-19-асоційована коагулопатія відрізняється від коагулопатії споживання та характеризується високими рівнями D-димеру та продуктів фібринолізу, С-реактивного білка (СРБ), Р-селектину в плазмі крові, зміною ПЧ, АЧТЧ, кількості тромбоцитів та фібриногену [2, 3].
Підвищені рівні D-димеру свідчать про значне утворення тромбіну і фібриноліз та пов’язані з поганим прогнозом [4]. Наприклад, у метааналізі Varikasuvu et al., що включав 42 613 пацієнтів, повідомляється, що значення D-димеру при госпіталізації в лікарню позитивно корелює з ризиком прогресування захворювання (скориговане відношення шансів (adjusted odds ratio, aOR) — 1,64; 95% ДІ 1,29–2,10), включно з тяжким/критичним захворюванням (aOR 1,99, 95% ДІ 1,64–2,41) і летальністю (aOR 1,36; 95% ДІ 1,20–1,54) [5]. В іншому дослідженні рівень D-димера ≥ 1000 нг/мл на момент госпіталізації асоціювався з вищим рівнем внутрішньолікарняної смертності (aOR 18,42; 95% ДІ 2,64–128,55; p = 0,0033) [6]. Важлива роль D-димеру для прогнозування ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ) при COVID-19 була підтверджена багатьма клінічними дослідженнями, демонструючи загальну діагностичну точність до 80 % [7, 8]. Цікаві дані були надані у великому ретроспективному дослідженні, проведеному Naymagon et al. у 6 лікарнях Нью-Йорка; показано, що госпіталізовані пацієнти, інфіковані вірусом SARS-CoV-2, із прогресивним підвищенням рівня D-димеру мали майже на 80 % вищий ризик потреби у штучній вентиляції легенів і на 70 % вищий ризик смерті порівняно з пацієнтами, у яких концентрація D-димеру була стабільною. Використовуючи модель пропорційних ризиків Кокса, науковці виявили, що кожне збільшення рівня D-димеру на 1000 нг/мл при госпіталізації асоціювалося з коефіцієнтом ризику (hazard ratio) 1,06 (95% ДІ 1,04–1,08; p < 0,0001) для смерті, 1,08 (95% ДІ 1,06–1,10; p < 0,0001) для інтубації та 1,08 (95% ДІ 1,03–1,13; p = 0,0087) для ВТЕ [9]. 
Іншими лабораторними проявами коагулопатії є подовження протромбінового часу, зміни рівня фібриногену та зниження кількості тромбоцитів [10, 11]. У метааналізі 22 досліджень, проведених у Китаї, за участю 4889 пацієнтів із COVID-19, повідомляється, що пацієнти із тяжким захворюванням мали подовжений ПЧ (середня абсолютна різниця (mean difference, MD) = 0,65 с; 95% ДІ 0,36–0,95; p < 0,05) та вищий D-димер (MD = 440 нг/мл; 95% ДІ 230–660; p < 0,05), тоді як відмінності у кількості тромбоцитів (MD = −14,47 × 109/л; 95% ДІ −33,0–4,06; p = 0,126) та АЧТЧ (MD = −0,01 с; 95% ДІ −2,58–2,56; p = 0,99) виявилися статистично незначущими. Автори зазначають, що на ранній стадії захворювання спостерігалася підвищена активність системи згортання крові, що проявлялося зниженням ПЧ та станом гіперкоагуляції, але під час прогресування захворювання, особливо при розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдрому), ПЧ значно подовжується, що свідчить про несприятливий прогноз [12].
Фібриноген як фактор згортання крові та білок запалення підвищений у багатьох пацієнтів із COVID-19 (середній рівень 4,55 г/л), за даними науковців з Китаю, однак ступінь підвищення не завжди корелює зі смертністю (p = 0,15), тоді як рівень FDP у летальних випадках є значно вищим (p < 0,001). Тим не менш, зі смертністю тісно пов’язане прогресуюче зниження рівня фібриногену, адже приблизно у 29 % летальних випадків розвивається гіпофібриногенемія < 1 г/л, але це, як правило, відбувається на дуже пізніх стадіях захворювання [13].
Активований частковий тромбопластиновий час часто є нормальним, і лише у незначній кількості випадків спостерігається його подовження, а середня тривалість істотно не відрізняється у критично та некритично хворих, а також не корелює зі смертністю (p < 0,096) [13]. АЧТЧ не включений до критеріїв Міжнародного товариства з тромбозу та гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) для діагностики ДВЗ-синдрому та не є надійним показником прогресування коронавірусного захворювання. 
Важливо зазначити, що COVID-19-асоційована коагулопатія спричиняє ураження різних органів і може призводити до поліорганної недостатності (ПОН) та летального кінця. Основними її механізмами є порушення регуляції ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), у якій особливо важливу роль відіграє ангіотензинперетворюючий фермент 2 (АПФ2), та імунної системи [14]. Внаслідок зниження активності АПФ2, що широко експресується на ендотелії судин та використовується вірусом SARS-CoV-2 для проникнення в клітину, відбувається посилення прозапальних та протромботичних шляхів ангіотензину II, а передача сигналів ангіотензину 1–7, що опосередковує протизапальні та антитромботичні шляхи, зменшується. Також порушення регуляції РААС може спричинити пошкодження ендотелію через окиснювальний стрес і надмірну експресію циклооксигенази-2 та ендотеліального фактора росту судин в ендотелії, що може ініціювати каскад подій, які зумовлюють посилення коагулопатії. Водночас неконтрольована вроджена імунна відповідь, викликана надмірно активованими нейтрофілами, ініціює активацію комплементу, цитокіновий шторм (вивільнення багатьох запальних цитокінів і хемокінів, як-от фактор некрозу пухлини α, IL-1β, IL-8, IL-6 тощо) і утворення нейтрофільних позаклітинних пасток (NETosis), що, у свою чергу, може призводити до тромбозу, а також до гіпотензії, поліорганної дисфункції, ГРДС і смерті [15]. IL-6 є провідним цитокіном, який помітно підвищується при тяжкій коронавірусній інфекції, і ключовим активатором коагулопатії, оскільки індукує експресію тканинних факторів моноцитами та збільшує вироблення фібриногену, феритину і СРБ, а також діє на мегакаріоцити, збільшуючи синтез тромбоцитів, і посилює індуковану тромбіном активацію тромбоцитів. Не можна виключити ефект «подвійного удару», коли обидва фактори можуть адитивно або синергетично підвищувати ризик тромбозу у пацієнтів з COVID-19. Цей зв’язок між імунною активацією та коагуляцією відомий як «імунотромбоз» [16], який у поєднанні з ендотеліальною дисфункцією вважається ключовим механізмом утворення тромбу при тяжкій інфекції COVID-19.
Поточні клінічні дані вказують на те, що тромбоз глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) є найчастішими тромботичними подіями у пацієнтів з COVID-19, особливо госпіталізованих у відділення інтенсивної терапії, незважаючи на тромбопрофілактику [17]. Для прогнозування ймовірності тромбозу найбільше значення має D-димер, також використовують визначення рівня лактатдегідрогенази, аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази, азоту сечовини, креатиніну, тромбоцитів і лейкоцитів при зверненні, вік та попередній анамнез ВТЕ. У дослідженні Cui et al. повідомляється, що рівень D-димеру > 1500 нг/мл має чутливість 85,0 %, специфічність 88,5 % і негативну прогностичну цінність 94,7 % для виявлення подій ВТЕ у критично хворих пацієнтів [18]. 
За результатами метааналізу 48 досліджень із вибіркою з 18 093 пацієнтів сумарна частота ВТЕ становила 17,0 % (95% ДІ 13,4–20,9), ТГВ — 12,1 % (95% ДІ 8,4–16,4), а ТЕЛА — 7,1 % (95% ДІ 5,3–9,1). Виявлено значно вищий ризик ВТЕ у госпіталізованих пацієнтів із COVID-19, причому спостерігається суттєва різниця між частотою ВТЕ серед пацієнтів, які перебувають у ВІТ та в інших відділеннях (27,9 % порівняно з 7,1 %). Також зазначається, що при проведенні скринінгу частота ВТЕ є значно вищою, ніж при підтвердженні діагнозу після появи клінічної картини: 33,1 проти 9,8 % [19].
Варіабельність показників частоти розвитку ВТЕ може бути пов’язана з відмінностями в діагностичних протоколах скринінгу на ВТЕ, режимі інтенсивної терапії чи антитромботичній профілактиці. Наприклад, у метааналізі Nopp et al., що включав 28 173 пацієнти (з яких 5468 госпіталізованих у ВІТ і 20 886 — в інші відділення), повідомляється про загальну поширеність ВТЕ 14,1 %; при проведенні ультразвукового скринінгу частота становила 40,3 %, а без скринінгу — 9,5 %. За даними аналізу, поширеність ВТЕ була 7,9 % (95% ДІ 5,1–11,2) у пацієнтів, які не перебувають у ВІТ, і 22,7 % (95% ДІ 18,1–27,6) у пацієнтів відділення інтенсивної терапії [20].
У популяційному дослідженні за участю 18 818 амбулаторних пацієнтів повідомляється, що захворюваність на ВТЕ протягом перших 30 днів COVID-19 у попередньо повністю вакцинованих осіб є суттєво нижчою: коефіцієнт ризику знизився з 21,42 у невакцинованих до 5,95 у вакцинованих (p = 0,02) [21]. Інше дослідження, проведене у відділенні невідкладної допомоги, показало майже трикратне збільшення ризику ТЕЛА у невакцинованих пацієнтів протягом періодів дельта та омікрон (коефіцієнт ризику = 2,75; 95% ДІ 1,14–6,73; p = 0,02) [22].
Госпіталізовані пацієнти з COVID-19 мають багато загальних факторів ризику ВТЕ, як і інші стаціонарні пацієнти, але тяжка коронавірусна інфекція призводить до підвищеного ризику тромботичних ускладнень, що виникають як у венозній, так і в артеріальній системі [17]. Birocchi et al. порівняли пацієнтів з COVID-19 та неінфікованих коронавірусом, обстежуючи їх на ТГВ і ТЕЛА за допомогою ультразвукового дослідження, та виявили, що поширеність ТГВ у першій групі становила 15,43 %, а ТЕЛА — 4,85 %, тоді як у пацієнтів, не хворих на COVID-19, частота була значно меншою (4,21 і 0,22 % відповідно) [23].
У когортному дослідженні зібраних даних європейських країн, що включало 909 473 амбулаторних та 32 329 госпіталізованих інфікованих SARS-CoV-2, оцінювалася частота венозної та артеріальної тромбоемболії (АТ). Виявлено, що 90-денна сукупна частота ВТЕ коливалася від 0,2 до 0,8 %, а АТ — від 0,1 до 0,8 %. Серед госпіталізованих 90-денна кумулятивна частота ВТЕ зросла до 4,5 %, а АТ — до 3,1 %. 90-денна летальність становила від 1,1 до 2,0 % серед амбулаторних випадків COVID-19 і зросла до 14,6 % серед госпіталізованих. Незважаючи на те, що летальність була набагато вищою у людей старшого віку, підвищення ризику АТ у цих пацієнтів було менш вираженим, а ризики ВТЕ, як виявилося, досягали піку приблизно у 70 років у деяких базах даних. Після поправки на вік чоловіки загалом мали підвищений ризик як венозних, так і артеріальних тромботичних подій та смерті. Крім того, різні супутні захворювання та попередній прийом деяких лікарських засобів були пов’язані з підвищеним ризиком ВТЕ, АТ та смерті в нескоригованих моделях, але оцінки були послаблені після коригування за віком та статтю [24]. За даними іншого когортного дослідження, частота артеріальних і венозних тромботичних подій становила від 17 до 47 % у тяжкохворих пацієнтів і від 3 до 11 % у некритично хворих стаціонарних пацієнтів [25].
Патогенез артеріального тромбозу зазвичай передбачає оклюзію або розрив атеросклеротичної бляшки в зонах порушеного кровотоку, однак AT пов’язаний із тяжкими випадками COVID-19 навіть за відсутності цих факторів. Надмірна активація ендотелію, викликана коронавірусом, призводила до АТ у таких ділянках, як аорта, нирки, церебральні та периферичні артерії. Згідно з даними огляду літератури за 2020 рік, AT зустрічається приблизно у 4 % пацієнтів із тяжким COVID-19, а саме: у верхній брижовій артерії (8 %), коронарних артеріях (5–9 %), магістральних судинах (аорта, загальна клубова, загальний сонний і плечеголовний стовбури (14–19 %)), церебральних артеріях (18–24 %) та артеріях кінцівок (24–39 %). Незважаючи на відносно низьку захворюваність на АТ у цих хворих, рівень смертності серед них сягає 20 %, в основному через ураження кінцевих органів [26]. 
Поєднання підвищеного рівня D-димеру, FDP, подовженого часу згортання крові та тромбоцитопенії нагадує аномалії, які зазвичай спостерігаються при ДВЗ-синдромі, який характеризується активацією системи згортання крові з утворенням внутрішньосудинних тромбів, виснаженням тромбоцитів і факторів згортання крові, що призводить до судинної обструкції/ішемії та ПОН. Частота COVID-19, ускладненого ДВЗ-синдромом, що відповідає критеріям ISTH, становила 0,6 % серед тих, хто вижив, і 71,4 % серед тих, хто помер, за даними дослідження, проведеного в Китаї [13]. У звіті зазначають, що у летальних випадках спостерігалося помітне збільшення рівня FDP (більше 100 мкг/мл), порівняно менш значне підвищення D-димеру (у середньому 2120 нг/мл; p < 0,001) та збільшення співвідношення FDP/D-димер (що відображає розбіжність між цими показниками) протягом 3 днів, із 7-го до 10-го. Протромбіновий час був явно подовжений, але подовження АЧТЧ було менш значним, як і тромбоцитопенія. Фібриноген підвищився до понад 4 г/л на 7-й день та знизився приблизно до 1 г/л на 10-й день у тих, хто помер. Тож регулярний моніторинг рівня фібриногену необхідний для вчасного виявлення змін у типі ДВЗ-синдрому. Зокрема, коли рівень фібриногену різко знижується, тип захворювання може змінитися з ДВЗ-синдрому пригніченого фібринолітичного типу на ДВЗ-синдром посиленого фібринолітичного типу. Також можливо, що цей процес обмежений певними органами, як-от легені та/або нирки, оскільки дисемінована активація коагуляції спостерігається при COVID-19 дуже рідко. Крім того, відсутність типових характерних ознак ДВЗ-синдрому свідчить про більш обмежений процес. Така думка запропонована в нещодавній серії розтинів, які показали мікросудинний тромбоз дрібних легеневих судин, що викликає занепокоєння щодо обмеженої тромботичної мікроангіопатії [27].
Вірусна інфекція призводить до динамічних змін кількості лейкоцитів периферичної крові та їх субгруп, а також інших показників гемограми. За даними метааналізу, у якому порівнювалася кількість лейкоцитів і лімфоцитів у пацієнтів з COVID-19, що включав 1289 випадків, повідомляється, що пацієнти з тяжким захворюванням, як правило, мали вищу кількість лейкоцитів (MD = 1,32; 95% ДІ від 0,62 до 2,02; p < 0,00001) і нижчу кількість лімфоцитів (MD = –0,36; 95% ДІ від –0,50 до –0,22; p < 0,00001) [28].
У ретроспективному обсерваційному дослідженні, що включало лабораторні дані 81 госпіталізованого пацієнта із інфекцією SARS-CoV-2 у Джерсі (Велика Британія) у період з березня по грудень 2020 року та 100 контрольних осіб, пацієнти з COVID-19 були розділені на дві підгрупи залежно від клінічного результату (летальний та нелетальний). Загальна смертність становила 33,3 % у групі COVID-19, але пацієнти в цьому дослідженні мали вищий середній вік (75 років), ніж в інших подібних дослідженнях, проведених у Китаї, США та країнах Європи. Основними виявленими лабораторними змінами у госпіталізованих пацієнтів були: лімфопенія у 51,9 % (середня кількість лімфоцитів 0,74 × 109/л; p < 0,001), підвищений СРБ у 95,1 % (середня кількість 63,0 мг/л; p < 0,001), підвищення фібриногену у 85 % (середня кількість 6,41 г/л; p < 0,001), подовжений протромбіновий час у 70 % (середній час 13,7 с; p = 0,007). У летальних випадках простежувалася значна лімфопенія менше за 0,8 × 109/л (р = 0,018) і лейкоцитоз більше за 11,0 × 109/л (р = 0,018). Пацієнти із кількістю лімфоцитів < 0,85 × 109/л мали у 6,7 раза вищий ризик внутрішньолікарняної смертності, із кількістю лейкоцитів > 9,5 × 109/л — у 4,9 раза [29].
Прогресуюче збільшення кількості нейтрофілів і стійка лімфопенія у пацієнтів із тяжкою формою COVID-19, можливо, спричинені цитокіновим штормом та можуть послаблювати здатність адаптивної імунної системи генерувати антитіла, специфічні до вірусу, і зменшувати вироблення гамма-інтерферону (IFN-γ) CD4+ Т-клітинами [14]. Додатково припускається, що зниження кількості лімфоцитів може бути наслідком їх прямої інфекції вірусом, адже вони експресують АПФ2, руйнування лімфатичної тканини, імунних ушкоджень медіаторами запалення, що призводить до апоптозу лімфоцитів, або інгібування лімфоцитів метаболічними порушеннями, як-от гіперлактатацидемія [30]. 
За результатами Wang et al. у тяжких випадках коронавірусного захворювання порівняно з легкими спостерігався значно нижчий загальний рівень лімфоцитів (p = 0,0007), CD4+ Т-клітин (p = 0,024), CD8+ T-клітин (p = 0,005) і В-клітин (p = 0,018). Серед можливих механізмів Т-клітинної лімфопенії автори виокремлюють інфекцію Т-клітин коронавірусом, перерозподіл і секвестрацію Т-клітин, піроптоз і апоптоз. Рівень CD8+ Т-клітин негативно корелював із показниками СРБ (p = 0,001) та ІЛ-6 (p = 0,005). Таким чином, лімфоцити та їх підгрупи, особливо CD8+ Т-клітини, можуть бути потенційним предиктором тяжкості захворювання та клінічної ефективності лікування при COVID-19 [31]. Дані про статистично значуще зниження загальної кількості лімфоцитів, CD4+ і CD8+ Т-клітин, В-клітин і NK-клітин у пацієнтів із тяжкою формою захворювання на COVID-19 порівняно з помірними або легкими випадками також були підтверджені у нещодавньому метааналізі Huang et al. [32]. 
Численні дослідження свідчать про високу діагностичну цінність нейтрофільно-лімфоцитарного співвідношення (НЛС) в оцінці тяжкості інфекції, спричиненої вірусом SARS-CoV-2. Повідомляється, що НЛС є вищим у пацієнтів із гіршим клінічним станом, а також у пацієнтів, які померли від COVID-19, та є незалежним предиктором тяжкості захворювання. У дослідженні за участю 81 пацієнта показано, що у хворих із НЛС більше ніж 9,8 частіше виникає ГРДС (p = 0,005) і потреба як у немеханічній, так і у механічній вентиляції легень (p = 0,002 і p = 0,048 відповідно) [33]. Рівень НЛС є вищим у пацієнтів ВІТ, за даними Bastug et al. (9,04 проти 2,41; p < 0,001) [34], а також у тих, хто помер, за даними Ertekin (35,53 проти 6,75; p < 0,001) [35].
Тромбоцитопенія може виникати в результаті прямої дії вірусу, активації коагуляції, імунних процесів, запалення і системного пошкодження ендотелію та вважається прогностичним маркером COVID-19. Також тромбоцитопенія може бути проявом ДВЗ-синдрому, антифосфоліпідного синдрому (АФС), гемофагоцитарного синдрому (ГФС), впливу гепарину чи наслідком медикаментозної мієлосупресії [36].
Імунна тромбоцитопенія (ІТП), індукована COVID-19, може виникати як при легкому, так і при тяжкому перебігу захворювання, а також у постковідному періоді. Частота ІТП у пацієнтів з COVID-19 варіювала в різних дослідженнях [6, 37, 38]. Результати метааналізу Lippi et al., що включав дев’ять досліджень, показали, що кількість тромбоцитів була нижчою у пацієнтів із більш тяжким перебігом COVID-19 (MD –31 × 109/л; 95% ДІ від –35 до –29 × 109/л; p < 0,001). У підгруповому аналізі трьох досліджень, у яких оцінювалася смертність, більш значне зниження тромбоцитів спостерігалося у тих, хто не вижив (MD –48 × 109/л; 95% ДІ від –57 до –39 × 109/л; p < 0,001). В аналізі підгруп решти шести досліджень, у яких використовувалося змінне клінічне визначення тяжкості COVID-19, а смертність не була основним результатом, тромбоцити залишалися значно низькими при тяжкій формі (MD –29 × 109/л; 95% ДІ від –32 до –26 × 109/л; p < 0,001). У чотирьох дослідженнях кількість тромбоцитів нижче від нижньої межі локально визначеного референтного діапазону була пов’язана з більше ніж п’ятикратним підвищенням ризику тяжкої форми COVID-19 (OR 5,13; 95% ДІ 1,81–14,58) [39].
Серед важливих методів інтенсивної терапії слід особливо виокремити екстракорпоральну мембранну оксигенацію (ЕКМО). З початку пандемії EКMO, забезпечивши ефективну респіраторну підтримку тяжкохворих пацієнтів, врятувала незліченну кількість людей із ГРДС, що виник унаслідок інфікування SARS-CoV-2. У реєстрі Організації екстракорпорального життєзабезпечення (Extracorporeal Life Support Organization, ELSO) наразі налічується понад 16 000 випадків COVID-19 на EКMO, а внутрішньолікарняна смертність становить приблизно 47 % [40]. Під час застосування EКMO 3 елементи (ендотелій судин, компоненти крові та кровоток), які підтримують гемостаз і коагуляційну систему in vivo, демонструють значні патофізіологічні зміни. Крім того, підвищена активація процесів згортання, спричинена запальними реакціями під час COVID-19, часто призводить до посилення антикоагулянтної терапії хворих, які потребують ЕКМО. Тож у таких пацієнтів можуть виникати як тромбози, так і кровотечі.
Згідно з даними метааналізу Jin et al. [41], поширеність тромбозу контура ЕКМО у пацієнтів з COVID-19 коливалася від 9,4 до 38,4 % (1532 випадки у 12 дослідженнях), а загальна поширеність у когорті становила 21,5 %. У дев’ятьох дослідженнях, що сумарно включали 5926 пацієнтів з COVID-19, які потребували підтримки ЕКМО, загальна поширеність ішемічного інсульту була 2,6 % (95% ДІ 1,5–3,7; p = 0,002). Загальна об’єднана оцінка ТЕЛА у 5853 пацієнтів на ЕКМО з COVID-19 (11 досліджень) становила 11,8 % (95% ДІ 6,8–16,8; p < 0,001). Частота будь-якої ВТЕ була згадана в 10 дослідженнях; зведена оцінка будь-якої ВТЕ у 1980 пацієнтів становила 12,3 % (95% ДІ 7,5–17,1; p < 0,001); частота коливалася від 0,7 до 37,5 %. Загальна поширеність інших АТ становила 3,2 % (95% ДІ 2,2–4,2; p = 0,147) серед 5475 пацієнтів із COVID-19, які потребували EКMO (8 досліджень).
У 10 дослідженнях (1558 пацієнтів) повідомляється про випадки великої кровотечі у хворих на коронавірусне захворювання з ГРДС, що перебували на ЕКМО. Поширеність кровотечі коливалася від 8,3 до 68,4 %, а загальна поширеність становила 37,4 % (95% ДІ 28,1–46,8; p < 0,001). У 16 дослідженнях згадується частка внутрішньочерепних кровотеч у цих хворих. Поширеність варіювала від 4,2 до 25,0 % серед 6348 пацієнтів із загальною оцінкою 9,9 % (95% ДІ 7,8–12,1; p < 0,001). Серед 9 відібраних досліджень сукупна поширеність кровотечі з дихальних шляхів у 1119 пацієнтів із COVID-19, які проходили EКMO, становила 14,8 % (95% ДІ 8,2–21,4; p < 0,001). Загальна сукупна оцінка шлунково-кишкової кровотечі становила 7,0 % (95% ДІ 3,6–10,5; p < 0,001). Найменша частота шлунково-кишкових кровотеч серед 1177 пацієнтів із COVID-19, які потребували EКMO, становила 1,9 %, тоді як найвища — 34,2 %. Загальна зведена оцінка кровотечі з канюлі або місця хірургічного втручання у 1102 пацієнтів з COVID-19, які проходили ЕКМО (7 досліджень), становила 18,5 % (95% ДІ 14,5–22,4; p = 0,065).
Було проведено однофакторний метарегресійний аналіз вибраних характеристик: вік, стать, індекс маси тіла, послідовна оцінка органної недостатності за шкалою SOFA (Sequential Organ Failure Assessment score), інтубація та штучна вентиляція легенів перед EКMO, рН сироватки, попередній PaCO2, режими та тривалість веновенозної EКMO. Вік був суттєво пов’язаний із тромбозом контура ЕКМО (p < 0,001), великою кровотечею (p = 0,025) і шлунково-кишковою кровотечею (p < 0,001). Час від інтубації та штучної вентиляції легенів до EКMO також був важливим фактором коагулопатії і суттєво корелював із поширеністю ТЕЛА (p = 0,009), великої кровотечі (p < 0,001), внутрішньочерепних (p = 0,036) та шлунково-кишкових кровотеч (p < 0,001). Існував чіткий зв’язок між попереднім PaCO2 і великою кровотечею (p < 0,001), внутрішньочерепною (p = 0,023) і шлунково-кишковою кровотечами (p = 0,047). Частота тромбозів і крововиливів сильно відрізнялася в різних підгрупах і залежала також від інших факторів до та під час ЕКМО, як-от стратегія антикоагуляції та частота візуалізаційного обстеження. ТЕЛА виявлялася частіше при проведенні рутинної скринінгової комп’ютерної томографії, аніж при її виконанні на основі клінічних симптомів. Легеневий мікротромбоз in situ був безсимптомним і виявлявся за допомогою різної частоти візуалізації в різних центрах. Більша частка пацієнтів із COVID-19 мала ускладнення у вигляді ТЕЛА на веноартеріальній ЕКМО порівняно з веновенозною.

Висновки

Порушення системи крові та гемостазу є доволі поширеними ускладненнями при COVID-19, частіше виявляються у пацієнтів з тяжким перебігом захворювання та в деяких випадках потребують застосування інтенсивної терапії. Серед них найчастіше спостерігаються коагулопатії, тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії, лімфо- та тромбоцитопенії. Артеріальний тромбоз також є одним із ускладнень, частіше виникає в церебральних артеріях та артеріях кінцівок і, хоч не зустрічається часто, призводить до підвищення рівня смертності. Початкова оцінка коагулопатії у хворих на COVID-19 передбачає визначення D-димеру, тести на згортання крові та гемограму. D-димер має найвищу прогностичну цінність для венозної тромбоемболії. Подовження протромбінового часу, зростання чи різке зниження рівня фібриногену свідчить про COVID-асоційовану коагулопатію. Тромбоцитопенія може спостерігатися не тільки під час коронавірусного захворювання, але і в постковідному періоді. Тяжкий перебіг COVID-19 асоціюється з більш вираженим зниженням абсолютної кількості лімфоцитів, нейтрофільозом та зростанням нейтрофільно-лімфоцитарного співвідношення. У пацієнтів з ГРДС, яким проводиться екстракорпоральна мембранна оксигенація, можуть виникати як тромбози, так і кровотечі. Тож зміни показників гемограми та коагулограми можна використовувати для прогнозування тяжкості захворювання з метою вчасного проведення інтенсивної терапії, що дозволить знизити летальність.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Інформація про фінансування. Це дослідження не має фінансування та проводилося у рамках науково-дослідницької роботи ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України».
Внесок авторів. Марков Ю.І. — концепція і дизайн дослідження, аналіз матеріалу, написання статті; Маркова І.А. — аналіз досліджень патофізіології гематологічних ускладнень при COVID-19; Горяінова Н.В. — обробка і аналіз матеріалу; Куявович Б.М. — пошук та аналіз відповідної літератури, написання статті.
 
Отримано/Received 11.07.2023
Рецензовано/Revised 20.08.2023
Прийнято до друку/Accepted 27.08.2023

Список литературы

  1. Chams N., Chams S., Badran R., et al. COVID-19: A Multidisciplinary Review. Front. Public Health. 2020 Jul 29. 8. 383. doi: 10.3389/fpubh.2020.00383. PMID: 32850602; PMCID: PMC7403483.
  2. Sayyadi M., Khosravi M., Ghaznavi-Rad E. Contribution value of coagulation abnormalities in COVID-19 prognosis: a bright perspective on the laboratory pattern of patients with coronavirus disease 2019. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2021 Jan. 25(1). 518-522. doi: 10.26355/eurrev_202101_24423. PMID: 33506943.
  3. Kasinathan G., Sathar J. Haematological manifestations, mechanisms of thrombosis and anti-coagulation in COVID-19 disease: A review. Ann. Med. Surg. (Lond.). 2020 Jun 30. 56. 173-177. doi: 10.1016/j.amsu.2020.06.035. PMID: 32637095; PMCID: PMC7324342.
  4. Zhan H., Chen H., Liu C., et al. Diagnostic Value of D-Dimer in COVID-19: A Meta-Analysis and Meta-Regression. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2021 Jan-Dec. 27. 10760296211010976. doi: 10.1177/10760296211010976. PMID: 33926262; PMCID: PMC8114749.
  5. Varikasuvu S.R., Varshney S., Dutt N., et al. D-dimer, disease severity, and deaths (3D-study) in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis of 100 studies. Sci. Rep. 2021 Nov 8. 11(1). 21888. doi: 10.1038/s41598-021-01462-5. PMID: 34750495; PMCID: PMC8576016.
  6. Zhou F., Yu T., Du R., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 28. 395(10229). 1054-1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3. PMID: 32171076; PMCID: PMC7270627.
  7. Galland J., Thoreau B., Delrue M., et al. White blood count, D-dimers, and ferritin levels as predictive factors of pulmonary embolism suspected upon admission in noncritically ill COVID-19 patients: The French multicenter CLOTVID retrospective study. Eur. J. Haematol. 2021 Aug. 107(2). 190-201. doi: 10.1111/ejh.13638. Epub 2021 May 24. PMID: 34288162; PMCID: PMC8239942. 
  8. Riyahi S., Hectors S.J., Prince M.R., et al. Predictors of acute deep venous thrombosis in patients hospitalized for COVID-19. Medicine (Baltimore). 2021 Sep 24. 100(38). e27216. doi: 10.1097/MD.0000000000027216. PMID: 34559112. 
  9. Naymagon L., Zubizarreta N., Feld J., et al. Admission D-dimer levels, D-dimer trends, and outcomes in COVID-19. Thromb. Res. 2020 Dec. 196. 99-105. doi: 10.1016/j.thromres.2020.08.032. Epub 2020 Aug 20. PMID: 32853982; PMCID: PMC7439969.
  10. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15. 395(10223). 497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. Epub 2020 Jan 24. Erratum in: Lancet. 2020 Jan 30. PMID: 31986264; PMCID: PMC7159299.
  11. Panigada M., Bottino N., Tagliabue P., Grasselli G., Novembrino C., Chantarangkul V., et al. Hypercoagulability of COVID-19 patients in intensive care unit: A report of thromboelastography findings and other parameters of hemostasis. J. Thromb. Haemost. 2020 Jul. 18(7). 1738-1742. doi: 10.1111/jth.14850. Epub 2020 Jun 24. PMID: 32302438; PMCID: PMC9906150.
  12. Jin S., Jin Y., Xu B., Hong J., Yang X. Prevalence and Impact of Coagulation Dysfunction in COVID-19 in China: A Meta-Analysis. Thromb. Haemost. 2020 Nov. 120(11). 1524-1535. doi: 10.1055/s-0040-1714369. Epub 2020 Jul 17. PMID: 32679593; PMCID: PMC7724576. 
  13. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 2020 Apr. 18(4). 844-847. doi: 10.1111/jth.14768. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32073213; PMCID: PMC7166509.
  14. Manjili R.H., Zarei M., Habibi M., Manjili M.H. COVID-19 as an Acute Inflammatory Disease. J. Immunol. 2020 Jul 1. 205(1). 12-19. doi: 10.4049/jimmunol.2000413. Epub 2020 May 18. PMID: 32423917; PMCID: PMC7333792.
  15. Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Y., et al. Dysregulation of Immune Response in Patients with Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. 2020 Jul 28. 71(15). 762-768. doi: 10.1093/cid/ciaa248. PMID: 32161940; PMCID: PMC7108125.
  16. Jackson S.P., Darbousset R., Schoenwaelder S.M. Thromboinflammation: challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mechanisms. Blood. 2019 Feb 28. 133(9). 906-918. doi: 10.1182/blood-2018-11-882993. Epub 2019 Jan 14. PMID: 30642917.
  17. Jenner W.J., Kanji R., Mirsadraee S., Gue Y.X., Price S., Prasad S., Gorog D.A. Thrombotic complications in 2928 patients with COVID-19 treated in intensive care: a systematic review. J. Thromb. Thrombolysis. 2021 Apr. 51(3). 595-607. doi: 10.1007/s11239-021-02394-7. Epub 2021 Feb 14. PMID: 33586113; PMCID: PMC7882250. 
  18. Cui S., Chen S., Li X., Liu S., Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 2020 Jun. 18(6). 1421-1424. doi: 10.1111/jth.14830. Epub 2020 May 6. PMID: 32271988; PMCID: PMC7262324.
  19. Jiménez D., García-Sanchez A., Rali P., Muriel A., Bikdeli B., Ruiz-Artacho P., et al. Incidence of VTE and Bleeding Among Hospitalized Patients with Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review and Meta-analysis. Chest. 2021 Mar. 159(3). 1182-1196. doi: 10.1016/j.chest.2020.11.005. Epub 2020 Nov 17. PMID: 33217420; PMCID: PMC7670889.
  20. Nopp S., Moik F., Jilma B., Pabinger I., Ay C. Risk of venous thromboembolism in patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Res. Pract. Thromb. Haemost. 2020 Oct 13. 4(7). 1178-1191. doi: 10.1002/rth2.12439. PMID: 33043231; PMCID: PMC7537137.
  21. Xie J., Prats-Uribe A., Feng Q., Wang Y., Gill D., Paredes R., Prieto-Alhambra D. Clinical and Genetic Risk Factors for Acute Incident Venous Thromboembolism in Ambulatory Patients With COVID-19. JAMA Intern. Med. 2022 Oct 1. 182(10). 1063-1070. doi: 10.1001/jamainternmed.2022.3858. Erratum in: JAMA Intern. Med. 2022 Nov 1. 182(11). 1234. PMID: 35980616; PMCID: PMC9389434.
  22. Law N., Chan J., Kelly C., Auffermann W.F., Dunn D.P. Incidence of pulmonary embolism in COVID-19 infection in the ED: ancestral, Delta, Omicron variants and vaccines. Emerg. Radiol. 2022 Aug. 29(4). 625-629. doi: 10.1007/s10140-022-02039-z. Epub 2022 Apr 21. PMID: 35446000; PMCID: PMC9022402. 
  23. Birocchi S., Manzoni M., Podda G.M., Casazza G., Cattaneo M. High rates of pulmonary artery occlusions in COVID-19. A meta-analysis. Eur. J. Clin. Invest. 2021 Jan. 51(1). e13433. doi: 10.1111/eci.13433. Epub 2020 Oct 31. PMID: 33053206; PMCID: PMC7646003.
  24. Burn E., Duarte-Salles T., Fernandez-Bertolin S., et al. Venous or arterial thrombosis and deaths among COVID-19 cases: a European network cohort study. Lancet Infect. Dis. 2022 Aug. 22(8). 1142-1152. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00223-7. Epub 2022 May 13. PMID: 35576963; PMCID: PMC9106320.
  25. Fanaroff A.C., Lopes R.D. COVID-19 Thrombotic Complications and Therapeutic Strategies. Annu. Rev. Med. 2023 Jan 27. 74. 15-30. doi: 10.1146/annurev-med-042921-110257. Epub 2022 Sep 21. PMID: 36130046.
  26. Cheruiyot I., Kipkorir V., Ngure B., Misiani M., Munguti J., Ogengʼo J. Arterial Thrombosis in Coronavirus Disease 2019 Patients: A Rapid Systematic Review. Ann. Vasc. Surg. 2021 Jan. 70. 273-281. doi: 10.1016/j.avsg.2020.08.087. Epub 2020 Aug 28. PMID: 32866574; PMCID: PMC7453204. 
  27. Fox S.E., Akmatbekov A., Harbert J.L., Li G., Quincy Brown J., Vander Heide R.S. Pulmonary and cardiac pathology in African American patients with COVID-19: an autopsy series from New Orleans. Lancet Respir. Med. 2020 Jul. 8(7). 681-686. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30243-5. Epub 2020 May 27. PMID: 32473124; PMCID: PMC7255143.
  28. Huang G., Kovalic A.J., Graber C.J. Prognostic Value of Leukocytosis and Lymphopenia for Coronavirus Disease Severity. Emerg. Infect. Dis. 2020 Aug. 26(8). 1839-1841. doi: 10.3201/eid2608.201160. Epub 2020 May 8. PMID: 32384045; PMCID: PMC7392413.
  29. Gama S., Bellamy J., Couvert N., Liakopoulou E. Laboratory Features of Hospitalised Patients with COVID-19 in Jersey, UK. EJIFCC. 2022 Aug 8. 33(2). 105-120. PMID: 36313915; PMCID: PMC9562481.
  30. Tan L., Wang Q., Zhang D., et al. Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study. Signal Transduct Target Ther. 2020 Mar 27. 5(1). 33. doi: 10.1038/s41392-020-0148-4. Erratum in: Signal Transduct Target Ther. 2020 Apr 29. 5(1). 61. PMID: 32296069; PMCID: PMC7100419. 
  31. Wang F., Nie J., Wang H., et al. Characteristics of Peripheral Lymphocyte Subset Alteration in COVID-19 Pneumonia. J. Infect. Dis. 2020 May 11. 221(11). 1762-1769. doi: 10.1093/infdis/jiaa150. PMID: 32227123; PMCID: PMC7184346.
  32. Huang W., Berube J., McNamara M., et al. Lymphocyte Subset Counts in COVID-19 Patients: A Meta-Analysis. Cytometry A. 2020 Aug. 97(8). 772-776. doi: 10.1002/cyto.a.24172. Epub 2020 Jul 18. PMID: 32542842; PMCID: PMC7323417. 
  33. Ma A., Cheng J., Yang J., Dong M., Liao X., Kang Y. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a predictive biomarker for moderate-severe ARDS in severe COVID-19 patients. Crit. Care. 2020 Jun 5. 24(1). 288. doi: 10.1186/s13054-020-03007-0. PMID: 32503668; PMCID: PMC7273815.
  34. Bastug A., Bodur H., Erdogan S., et al. Clinical and laboratory features of COVID-19: Predictors of severe prognosis. Int. Immunopharmacol. 2020 Nov. 88. 106950. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106950. Epub 2020 Sep 9. PMID: 32919217; PMCID: PMC7480980.
  35. Ertekin B., Yortanlı M., Özelbaykal O., Doğru A., Girişgin A.S., Acar T. The Relationship between Routine Blood Parameters and the Prognosis of COVID-19 Patients in the Emergency Department. Emerg. Med. Int. 2021 Dec 1. 2021. 7489675. doi: 10.1155/2021/7489675. PMID: 34868686; PMCID: PMC8633851.
  36. Zhang Y., Zeng X., Jiao Y., et al. Mechanisms involved in the development of thrombocytopenia in patients with COVID-19. Thromb. Res. 2020 Sep. 193. 110-115. doi: 10.1016/j.thromres.2020.06.008. Epub 2020 Jun 5. PMID: 32535232; PMCID: PMC7274097.
  37. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N. Engl. J. Med. 2020 Apr 30. 382(18). 1708-1720. doi: 10.1056/NEJMoa2002032. Epub 2020 Feb 28. PMID: 32109013; PMCID: PMC7092819.
  38. Yang X., Yang Q., Wang Y., et al. Thrombocytopenia and its association with mortality in patients with COVID-19. J. Thromb. Haemost. 2020 Jun. 18(6). 1469-1472. doi: 10.1111/jth.14848. Epub 2020 May 4. PMID: 32302435; PMCID: PMC9906135.
  39. Lippi G., Plebani M., Henry B.M. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis. Clin. Chim. Acta. 2020 Jul. 506. 145-148. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.022. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32178975; PMCID: PMC7102663.
  40. Extracorporeal Life Support Organization. Reporting COVID-19 cases into the ELSO registry, https://www.elso.org/COVID-19.aspx.
  41. Jin Y., Zhang Y., Liu J., Zhou Z. Thrombosis and bleeding in patients with COVID-19 requiring extracorporeal membrane oxygenation: a systematic review and meta-analysis. Res. Pract. Thromb. Haemost. 2023 Feb. 7(2). 100103. doi: 10.1016/j.rpth.2023.100103. Epub 2023 Mar 8. PMID: 36999123; PMCID: PMC9993729

Вернуться к номеру