Мобильная версия

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 19, №6, 2023

Дослідження впливу різних комбінацій нейропротекторів на біохімічні маркери запалення, показники ендотеліальної дисфункції та апоптозу в пацієнтів з ішемічними інсультами

Авторы: Карімулін Р.Ф., Семененко А.І.
Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова, м. Вінниця, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Збереження та відновлення нейронів у зоні ішемічної напівтіні шляхом розробки нових методів нейропротекції є одним із актуальних питань сучасної медицини. Мета: вивчити вплив різних комбінацій нейропротекторів, що відрізняються за механізмом дії, шляхом аналізу маркерів запалення, ендотеліальної дисфункції та апоптозу в сироватці крові пацієнтів з ішемічним інсультом. Матеріали та методи. Рандомізоване проспективне контрольоване дослідження застосування нейропротекторних комплексів (НПК): НПК № 1 (церебролізин + мексидол) та НПК № 2 (церебролізин + цитиколін) — проводили у пацієнтів з ішемічним інсультом середнього ступеня тяжкості та тяжкого ступеня, які були рандомно поділені на групи: 1) група порівняння — отримували традиційну терапію; 2) пацієнти поряд з традиційним лікуванням отримували НПК № 1; 3) пацієнти на тлі традиційного лікування отримували НПК № 2. Лабораторні дослідження з визначення інтерлейкіну-6 (ІL-6), ендотеліну-1 та каспази-8 у сироватці крові проводили в динаміці: на 1-шу, 4-ту та 7-му добу. Результати. За протизапальною активністю схема терапії, яка включала призначення НПК № 2, перевершувала в 1,6–2,1 раза (р < 0,01) стандартне лікування, а також в 1,2–1,4 раза (р < 0,05) традиційне лікування, поєднане із застосуванням НПК № 1. Схема терапії, яка включала НПК № 2, за ендотеліопротекторною активністю та антиапоптотичним ефектом перевершувала відповідно в 1,8–3,5 та 1,5–2,3 раза (р < 0,01) лише стандартне лікування, а також в 1,2–1,5 та 1,2–1,3 раза (р < 0,05) традиційне лікування, поєднане із застосуванням НПК № 1. Висновки. Застосування НПК № 2 (церебролізин + цитиколін) для лікування ішемічних інсультів середнього та тяжкого ступенів у поєднанні з традиційною терапією показало найбільш виражену та вірогідно ефективну нейропротекторну дію (p < 0,05).

Background. Preservation and restoration of neurons in the ischemic penumbra by developing new methods for neuroprotection is one of the urgent issues of modern medicine. The purpose was to study the effect of different combinations of neuroprotectors with different mechanisms of action by analyzing markers of inflammation, endothelial dysfunction, and apoptosis in the blood serum of patients with ischemic stroke. Materials and methods. A randomized prospective controlled study was conducted on the use of neuroprotective complexes (NPC): NPC 1 (cerebrolysin + mexidol) and NPC 2 (cerebrolysin + citicoline), in patients with moderate and severe ischemic stroke. They were randomly divided into groups: 1) comparison group — standard therapy; 2) NPC 1 along with standard treatment; 3) NPC 2 against the background of standard treatment. Laboratory studies on assessing interleukin-6, endothelin-1 and caspase-8 in blood serum were performed in dynamics, on days 1, 4 and 7. Results. In terms of anti-inflammatory activity, the therapy scheme, which included the administration of NPС 2, was 1.6–2.1 times (p < 0.01) ahead of standard treatment, as well as 1.2–1.4 times (p < 0.05) — of standard treatment combined with NPC 1. The regimen, which included NPC 2, in terms of endothelium protection and antiapoptotic effect exceeded standard treatment alone by 1.8–3.5 and 1.5–2.3 times (p < 0.01), respectively, as well as by 1.2–1.5 and 1.2–1.3 times (p < 0.05) — standard treatment combined with the use of NPС 1. Conclusions. The use of NPС 2 (cerebrolysin + citicoline) for the treatment of moderate and severe ischemic strokes in combination with standard therapy showed the most pronounced and reliable neuroprotective effect (p < 0.05).

Ключевые слова

ішемічний інсульт; інтерлейкін-6; ендотелін-1; каспаза-8

ischemic stroke; interleukin-6; endothelin-1; caspase-8

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0586.19.6.2023.1624

Вступ

Ішемічний мозковий інсульт (ІМІ) є третьою причиною летальності у всьому світі та домінуючою патологією, що спричинює стійку інвалідизацію пацієнта [1]. Провідним етіологічним варіантом гострого порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом є тромбоемболічний інсульт однієї або декількох мозкових артерій. Формування обструкції по ходу артерії призводить до зниження перфузії головного мозку в ділянці кровопостачання ураженої артерії, зниження оксигенації головного мозку, що в результаті призводить до загибелі нейронів та викликає низку клінічних проявів (паралічі, парези, афазію тощо) [1, 2].

Дослідження продемонстрували, що надмірне накопичення в клітинах іонів кальцію і різке посилення окисного процесу викликає синтез оксиду азоту, а порушення балансу між продукцією активних форм кисню (АФК) і здатністю системи антиоксидантного захисту їх елімінувати призводить до розвитку оксидативного стресу [3, 4]. Доведено, що вироблення АФК стимулюють ішемічні клітини, продукуючи запальні цитокіни і хемокіни, які збільшують кількість молекул адгезії і викликають рекрутмент периферичних лейкоцитів [3, 5, 6]. Науковий інтерес становлять результати дослідження 2020 року, проведеного D.F. Alfieri, M.F. Lehmann, T. Flauzino et al., які продемонстрували роль цілої низки прозапальних (лейкоцити, СРБ, інтерлейкін-6), окиснювальних (гідроксиперекиси ліпідів) та нітрозативних (метаболіти оксиду азоту) біомаркерів стресу як пре-дикторів тяжкості перебігу ІМІ [7, 8]. Залучені запальні клітини вивільняють більше цитокінів, матриксних металопротеїназ (ММП), оксиду азоту і більше АФК [3, 9]. ММП викликають порушення гематоенцефалічного бар’єра (ГЕБ), активацію мікроглії і рекрутування периферичних запальних клітин [5, 10].

Узагальнено патофізіологічні процеси мають таку часову організацію [11, 12]: 1) 0–3 год — наростаючий енергодефіцит; 2) 3–6 год — глутаматна ексайтотоксичність, порушення Са2+ гомеостазу, наростаючий лактатацидоз; 3) 12–36 год — окисний стрес, запалення; 4) 48–72 год — переважання процесів апоптозу; 5) більше ніж 72 год — необоротні морфофункціональні зміни в речовині мозку.

Доведеним фактором вторинного пошкодження головного мозку в гострому періоді церебральних ушкоджень є збільшення вивільнення нейромедіаторів, підвищення проникності ГЕБ, індукція апоптозу та запалення [13].

Збереження функціональної здатності та відновлення нейронів у зоні ішемічної напівтіні шляхом розробки нових методів нейропротекції є одним із перспективних підходів [1–3]. Так, поєднання різних за механізмом дії нейропротекторів та пошук фармакологічно ефективних комбінацій, які могли б застосовуватися у пацієнтів з ішемічним інсультом, є одним із сучасних напрямків, на які орієнтовані дослідники при розробці ефективних методів лікування ІМІ у пацієнтів, яким не показані тромболізис та тромбектомія.

Мета: вивчити вплив різних комбінацій нейропротекторів, що відрізняються за механізмом дії, шляхом аналізу маркерів запалення, ендотеліальної дисфункції та апоптозу в сироватці крові пацієнтів з ішемічними інсультами.

Матеріали та методи

Рандомізоване проспективне контрольоване дослідження із застосування найбільш ефективних нейропротекторних комплексів (НПК) проводили у пацієнтів з гострим порушенням мозкового кровообігу (ГПМК) за ішемічним типом на базі КНП «Вінницька міська клінічна лікарня швидкої медичної допомоги». У дослідженні застосовувалися НПК № 1 (церебролізин + мексидол) та НПК № 2 (церебролізин + цитиколін), які були визначені попередньо в експерименті як найбільш ефективні серед інших скринінгових груп. Хворі на ішемічний інсульт середнього ступеня тяжкості та тяжкого ступеня були рандомно поділені на групи, залежно від характеру лікування: 1) група порівняння — отримували традиційну терапію; 2) поряд з традиційним лікуванням отримували комбінацію нейропротекторів — НПК № 1; 3) на тлі традиційного лікування отримували НПК № 2. Досліджувані групи пацієнтів (пацієнти без проведення тромболізису та тромбектомії) не відрізнялися за стартовими показниками, які б могли вплинути на кінцеві результати проведеного дослідження.

Досліджувані НПК вводили одразу при підтвердженні діагнозу ГПМК за ішемічним типом і далі через кожні 24 год впродовж 7 діб. За контрольну групу брались пацієнти, що отримували лише традиційну терапію. Традиційна терапія визначалась згідно з Наказом МОЗ України від 03.08.2012 № 602 та не суперечила вказаному документу.

Під час проведення дослідження виконувалися всі заходи із забезпечення безпеки для здоров’я пацієнтів з ГПМК за ішемічним типом, дотримання їх прав, людської гідності та морально-етичних норм відповідно до принципів Гельсінської декларації прав людини, Конвенції Ради Європи про права людини і біомедицину та відповідних законів України. Під час даного дослідження не використовувались нові недосліджені лікарські засоби, методи діагностики, необов’язкові методи дослідження для вирішення лише наукових питань.

Лабораторні дослідження проводили в динаміці: 1) до початку лікування; 2) через 3 доби лікування — станом на 4-ту добу; 3) через 6 діб лікування — станом на 7-му добу.

Досліджувані маркери вивчали імуноферментним методом на автоматичному аналізаторі STAT FAX 303/PLUS: уміст інтерлейкіну-6 (ІL-6) у сироватці крові визначали з використанням стандартного набору IL-6 ELISA (Diaclone, Франція); рівень ендотеліну-1 в сироватці крові визначали за допомогою набору Human ET-1 (Endothelin 1) ELISA Kit (Elabscience Biotechnology Inc., США); рівень каспази-8 у сироватці крові визначали за допомогою набору Human CASP8 (Caspase 8) ELISA Kit (Elabscience Biotechnology Inc., США) відповідно до інструкцій фірми-виробника.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили в ліцензованому стандартизованому пакеті Statistica 13.3 for Windows і включали аналіз характеру розподілу характеристик за критерієм Шапіро — Вілка W та аналіз розбіжностей за критерієм Манна — Вітні для непараметричних даних, критерій зіставних рангів Вілкоксона для оцінки змін у внутрішньогруповій динаміці, p < 0,05 вважали значущим.

Результати

Ішемічні інсульти супроводжуються розвитком запальної реакції, про що свідчить статистично вірогідне зростання в крові прозапального цитокіну IL-6. У групі здорових осіб сироватковий рівень IL-6 коливався в межах 2,95–9,19 пг/мл (Р5-Р95), медіана становила 6,36 пг/мл, а інтерквартильний інтервал (Р25–Р75) — 4,48–7,38 пг/мл. За ішемічного інсульту середнього ступеня тяжкості показник сироваткового вмісту IL-6 був вірогідно вищим в 3,0 раза (р < 0,001) порівняно зі здоровими особами: медіана дорівнювала 18,4 пг/мл, а інтерквартильний інтервал (Р25–Р75) знаходився в діапазоні 14,1–24,4 пг/мл. У групі пацієнтів з ішемічним інсультом тяжкого ступеня середній показник IL-6 у сироватці крові вірогідно перевищував у 4,8 раза (р < 0,001) такий у здорових осіб та на 55,0 % (р < 0,01) — у пацієнтів з ішемічним інсультом середнього ступеня тяжкості.

Застосована терапія виявляла протизапальну дію за ішемічного інсульту середнього і тяжкого ступенів, однак її ефективність залежала від обраного методу лікування (табл. 1). Призначення традиційного лікування супроводжувалось найменш вираженою протизапальною активністю за ішемічного інсульту. За цих умов у групі пацієнтів з ішемічним інсультом середнього ступеня тяжкості станом на 4-ту та 7-му добу зниження сироваткового рівня IL-6 становило відповідно 27,0 та 37,8 % (р < 0,05) щодо показника до лікування. У хворих на ішемічний інсульт тяжкого ступеня традиційне лікування супроводжувалось зменшенням рівня IL-6 станом на 4-ту та 7-му добу відповідно на 32,6 та 44,4 % (р < 0,05).

Поєднання традиційного лікування із застосуванням НПК № 1 чинило вірогідно більшу протизапальну дію, ніж у групі порівняння. За цих умов у групі пацієнтів з ішемічним інсультом середнього ступеня тяжкості через 3 та 6 діб лікування сироватковий рівень IL-6 був вірогідно меншим відповідно на 43,4 та 55,5 % (р < 0,01) щодо показника до лікування. У пацієнтів з ішемічним інсультом тяжкого ступеня на тлі пропонованого лікування зниження сироваткового рівня IL-6 станом на 4-ту та 7-му добу становило відповідно 44,2 та 58,2 % (р < 0,01). За протизапальною активністю пропонована схема терапії, яка включала призначення НПК № 1, перевершувала в 1,3–1,6 раза (р < 0,05) традиційне лікування.

Найбільш виражена протизапальна активність за ішемічного інсульту була зафіксована за умов використання пропонованої терапії, яка включала призначення НПК № 2. За цих умов у групі пацієнтів з ішемічним інсультом середнього ступеня тяжкості через 3 та 6 діб лікування сироватковий рівень IL-6 був вірогідно меншим відповідно на 55,5 та 65,1 % (р < 0,01) щодо показника до лікування. У пацієнтів з ішемічним інсультом тяжкого ступеня на тлі лікування зниження сироваткового рівня IL-6 станом на 4-ту та 7-му добу становило відповідно 59,7 та 69,0 % (р < 0,01). За протизапальною активністю пропонована схема терапії, яка включала призначення НПК № 2, перевершувала в 1,6–2,1 раза (р < 0,01) стандартне лікування, а також в 1,2–1,4 раза (р < 0,05) — традиційне лікування, поєднане із застосуванням НПК № 1.

Гострі порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом асоціюються з розвитком ендотеліальної дисфункції, доказом чого було статистично вірогідне зростання в крові ендотеліну-1. У здорових осіб сироватковий рівень ендотеліну-1 коливався в межах 4,44–8,01 пг/мл (Р5–Р95), медіана становила 6,01 пг/мл, а інтерквартильний інтервал (Р25–Р75) — 5,43–7,17 пг/мл.

У хворих на ішемічні інсульти середнього ступеня тяжкості показник сироваткового вмісту ендотеліну-1 був вірогідно вищим в 1,5 раза (р < 0,001) порівняно зі здоровими особами: медіана дорівнювала 9,27 пг/мл, а інтерквартильний інтервал (Р25–Р75) знаходився в діапазоні 7,90–10,3 пг/мл. У групі хворих на ішемічний інсульт тяжкого ступеня середній показник ендотеліну-1 в сироватці крові вірогідно перевищував в 2,0 раза (р < 0,001) такий у здорових осіб та на 32,1 % (р < 0,01) — у пацієнтів з ішемічним інсультом середнього ступеня тяжкості.

Застосовані схеми лікування з різною ефективністю коригували ендотеліальну дисфункцію за ішемічних інсультів (табл. 2). На тлі стандартного лікування вірогідне поліпшення функціонального стану ендотелію реєструвалося лише станом на 7-му добу. Так, у пацієнтів з ішемічним інсультом середнього та тяжкого ступеня через 6 діб лікування зниження сироваткового рівня ендотеліну-1 становило відповідно 13,7 та 21,1 % (р < 0,05) щодо показника до лікування.

Пропонована терапія з використанням НПК № 1 супроводжувалась більш вираженою ендотеліопротекторною дією, ніж у групі порівняння. За цих умов у пацієнтів з ішемічним інсультом середнього ступеня тяжкості через 3 та 6 діб лікування сироватковий рівень ендотеліну-1 був вірогідно меншим відповідно на 17,3 та 26,9 % (р < 0,05) щодо показника до лікування. У пацієнтів з ішемічним інсультом тяжкого ступеня на тлі пропонованого лікування зниження сироваткового рівня ендотеліну-1 станом на 4-ту та 7-му добу становило відповідно 24,2 та 31,9 % (р < 0,01). За ендотеліопротекторними властивостями пропонована схема терапії, яка включала призначення НПК № 1, перевершувала в 1,5–2,4 раза (р < 0,05) традиційне лікування.

Фармакотерапія ішемічного інсульту, яка включала призначення НПК № 2, виявляла найбільш потужну ендотеліопротекторну дію. За цих умов у хворих на ішемічний інсульт середнього ступеня тяжкості через 3 та 6 діб лікування сироватковий рівень ендотеліну-1 був вірогідно меншим відповідно на 25,3 та 32,9 % (р < 0,01) щодо показника до лікування. У пацієнтів з ішемічним інсультом тяжкого ступеня на тлі лікування зниження сироваткового рівня ендотеліну-1 станом на 4-ту та 7-му добу становило відповідно 28,7 та 37,6 % (р < 0,01). За ендотеліопротекторною активністю пропонована схема терапії, яка включала призначення НПК № 2, перевершувала в 1,8–3,5 раза (р < 0,01) стандартне лікування, а також в 1,2–1,5 раза (р < 0,05) — традиційне лікування, поєднане із застосуванням НПК № 1.

За ішемічного інсульту реєструється індукція апоптозу, доказом чого було статистично вірогідне зростання сироваткового рівня каспази-8.

Виявилось, що в сироватці крові здорових осіб сироватковий рівень каспази-8 був низьким, його медіана становила 0,417 (95% ДІ 0,355–0,471) нг/мл, а інтерквартильний інтервал Р25–Р75 — 0,389–0,444 нг/мл.

У хворих на ішемічний інсульт середнього ступеня тяжкості відмічалось вірогідне зростання середнього показника сироваткового рівня каспази-8 в 4,1 раза (р < 0,001) порівняно зі здоровими особами: медіана становила 1,74 (95% ДІ 0,91–2,48) нг/мл, а інтерквартильний інтервал Р25–Р75 — 1,23–2,27 нг/мл. У пацієнтів з ішемічним інсультом тяжкого ступеня вміст каспази-8 у сироватці крові був більшим в 1,4 раза (р < 0,001) порівняно з таким у пацієнтів із середнім ступенем тяжкості інсульту. Так, у хворих на ішемічний інсульт тяжкого ступеня медіана рівня каспази-8 в сироватці крові становила 2,52 (95% ДІ 1,32–3,63) нг/мл, а інтерквартильний інтервал Р25–Р75 — 1,89–2,94 нг/мл.

Застосована фармакотерапія виявляла різну антиапоптотичну дію у пацієнтів з ішемічними інсультами (табл. 3). Традиційна терапія мала найменший вплив на процеси апоптозу за ішемічного інсульту. Встановлено, що у пацієнтів з ішемічними інсультами середнього ступеня тяжкості використання традиційного лікування станом на 4-ту та 7-му добу супроводжувалось вірогідним зменшенням сироваткового рівня каспази-8 відповідно на 20,0 та 36,4 % (р < 0,05) порівняно з показником до лікування. За ішемічного інсульту тяжкого ступеня через 3 та 6 діб традиційного лікування вміст каспази-8 в сироватці крові вірогідно зменшувався відповідно на 29,1 та 44,7 % (р < 0,01).

Включення НПК № 1 до традиційного лікування вірогідно збільшувало ефективність корекції апоптозу. У пацієнтів з ішемічними інсультами середнього ступеня тяжкості використання цієї схеми лікування супроводжувалось вірогідним зменшенням рівня каспази-8 в сироватці крові на 35,5 % (станом на 4-ту добу) та 45,8 % (станом на 7-му добу) щодо показника до лікування. У хворих на ішемічні інсульти тяжкого ступеня включення НПК № 1 викликало статистично вірогідне зниження сироваткового рівня каспази-8 через 3 та 6 діб лікування відповідно на 43,6 та 58,0 % (р < 0,01). Ефективність поєднання традиційного лікування з НПК № 1 за ступенем антиапоптотичного ефекту в 1,3–1,8 раза перевищувала (р < 0,05) традиційне лікування.

Застосування НПК № 2 у комплексній терапії найбільшою мірою стримувало гіперактивацію апоптозу за ішемічного інсульту середнього та тяжкого ступенів. У групі хворих на ішемічні інсульти середнього ступеня тяжкості використання традиційної терапії в поєднанні з НПК № 2 асоціювалось з вірогідним зниженням рівня каспази-8 у сироватці крові на 45,1 % (станом на 4-ту добу) та 53,1 % (станом на 7-му добу) щодо показника до лікування. За умов використання НПК № 2 у хворих на ішемічні інсульти тяжкого ступеня зниження сироваткового рівня каспази-8 станом на 4-ту та 7-му добу лікування становило відповідно 54,7 та 67,2 % (р < 0,01). Фармакотерапія ішемічного інсульту з використанням НПК № 2 за антиапоптотичним ефектом перевищувала в 1,5–2,3 раза (р < 0,01) традиційне лікування та в 1,2–1,3 раза (р < 0,05) — традиційне лікування, поєднане із застосуванням НПК № 1.

Обговорення

Одним із найбільш важливих механізмів вторинного пошкодження при ішемічному інсульті в зоні ураження є реакція локального запалення [3]. Домінуючим фактором у розвитку імунної відповіді при ГПМК за ішемічним типом є експресія цитокінів, про- та протизапальних агентів, що, у свою чергу, запускає низку процесів, які призводять до пошкодження тканини мозку, а саме: активації мікрогліальних клітин, інфільтрації вогнища ураження лейкоцитами тощо [5]. За даними деяких авторів, збільшення вмісту прозапальних цитокінів (інтерлейкіну-6) може корелювати з клінічним перебігом ішемічного інсульту, а саме підвищення вмісту ІЛ-6 є раннім чинником неврологічного погіршення у таких хворих [8, 14, 15]. Що, у свою чергу, корелює з нашим дослідженням, у якому чітко простежується позитивна динаміка впливу досліджуваних НПК на рівень прозапальних цитокінів [15–17].

Пригнічення експресії кальційзалежної NO-cинтази призводить до гальмування розвитку ендотеліальної дисфункції, маркером чого є зниження титрів ендотеліну упродовж усього терміну лікування НПК № 1 та 2 [18, 19]. Спроможність досліджуваних НПК позитивно впливати на перебіг ендотеліальної дисфункції в умовах ІМІ проявляється збільшенням ендотелійзалежної вазодилатації, що дає змогу підтримувати стан периферичного судинного опору [18, 19].

Знання патофізіологічних механізмів розвитку ІМІ вкрай важливе для того, щоб відновити тканини мозку, що зазнали ішемічного ушкодження. Нейропротекторні препарати, які знешкоджують активні форми кисню, інгібують ексайтотоксичні нейромедіатори, впливають на апоптоз та інші цереброушкоджуючі процеси або потенціюють власні механізми відновлення після ішемічного ушкодження [3, 20, 21], можуть допомогти у досягненні цієї мети. Так, застосування досліджуваних НПК патофізіологічно коригує наслідки ішемічного ушкодження шляхом протизапальної, ендотеліопротекторної та антиапоптотичної дії досліджуваних комплексів.

Висновки

Застосування НПК № 2 (церебролізин + цитиколін) для лікування ішемічних інсультів середнього та тяжкого ступенів у поєднанні з традиційною терапією показало найбільш виражену та вірогідно ефективну нейропротекторну дію, яка асоціювалася з потужним протизапальним, ендотеліопротекторним та антиапоптотичним ефектами. За вказаними ефектами пропонована терапія з включенням НПК № 2 (церебролізин + цитиколін) вірогідно перевершувала стандартну терапію та схему лікування, яка включала НПК № 1 (церебролізин + мексидол) (p < 0,05).

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Інформація про фінансування. Робота проведена в рамках дисертаційного дослідження та фінансується за кошти дисертанта.

Отримано/Received 11.07.2023

Рецензовано/Revised 28.08.2023

Прийнято до друку/Accepted 03.09.2023

Список литературы

Platz T. Evidence-based guidelines and clinical pathways in stroke rehabilitation: an international perspective. Front. Neurol. 2019. № 10. Р. 200-208. doi: 10.3389/fneur.2019.00200.
Powers W.J., Rabinstein A.A., Ackerson T. et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke: A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association. American Stroke Association. Stroke. 2019. № 50. Р. 344-418. doi: 10.1161/STR.0000000000000211.
Orellana-Urzúa S., Rojas I., Líbano L., Rodrigo R. Pathophysiology of ischemic stroke: role of oxidative stress. Curr. Pharm. Des. 2020. № 8. Р. 2174-2174. doi: 10.2174/1381612826666200708133912.
Ali A., Shah F.A., Zeb A. et al. NF-κB Inhibitors Attenuate MCAO Induced Neurodegeneration and Oxidative Stress — A Reprofiling Approach. Front. Mol. Neurosci. 2020. № 13. Р. 33-38. doi: 10.3389/fnmol.2020.00033. eCollection 2020.
Jenny N.S., Callas P.W., Judd S.E. et al. Inflammatory cytokines and ischemic stroke risk: The REGARDS cohort. Neurology. 2019. № 92(20). Р. 2375-2384. doi.org/10.1212/WNL.0000000000007416.
Pawluk H., Woźniak A., Grześk G. et al. The Role of Selected Pro-Inflammatory Cytokines in Pathogenesis of Ischemic Stroke. Clin. Interv. Aging. 2020. № 15. Р. 469-484. doi: 10.2147/CIA.S233909.
Alfieri D.F., Lehmann M.F., Flauzino T. et al. Immune-Inflammatory, Metabolic, Oxidative, and Nitrosative Stress Biomarkers Predict Acute Ischemic Stroke and Short-Term Outcome. Neurotox Res. 2020. № 38(2). Р. 330-343. doi: 10.1007/s12640-020-00221-0.
Vila N., Castillo J., Davalos A. et al. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke. Stroke. 2000. 31. 10. P. 23252329. doi: 10.1161/01.str.31.10.2325.
Choi J.I., Ha S.K., Lim D.J. et al. S100ss, Matrix Metalloproteinase-9, D-dimer, and Heat Shock Protein 70 Are Serologic Biomarkers of Acute Cerebral Infarction in a Mouse Model of Transient MCA Occlusion. J. Korean Neurosurg. Soc. 2018. № 61(5). Р. 548-558. doi: 10.3340/jkns.2017.0200.
Sarvari S., Moakedi F., Hone E. et al. Mechanisms in blood-brain barrier opening and metabolism-challenged cerebrovascular ischemia with emphasis on ischemic stroke. Metab. Brain Dis. 2020. № 35(6). Р. 851-868. doi: 10.1007/s11011-020-00573-8.
Al-Ali F., Elias J.J., Filipkowski D.E., Faber J.E. Acute ischemic stroke treatment. Part 1: patient selection «the 50% barrier and the capillary index score». Front. Neurol. 2015. № 22 (6). Р. 83-89. doi: 10.3389/fneur.2015.00083.
Lambert M.A., Belch J.J. Medical management of critical limb ischemia: where do we stand today? J. Intern. Med. 2013. № 274 (4). P. 295-307. doi: 10.1111/joim.12102.
Van der Worp H.B., Macleod M.R., Bath P.M. et al. EuroHYP-1: European multicenter, randomized, phase III clinical trial of therapeutic hypothermia plus best medical treatment vs. best medical treatment alone for acute ischemic stroke. Int. J. Stroke. 2014. № 9 (5). Р. 642-645. doi: 10.1111/ijs.12294.
Ormstad H., Aass H.C., Amthor K.F. et al. Serum cytokine and glucose levels as predictors of poststroke fatigue in acute ischemic stroke patients. J. Neurol. 2011. № 258. Р. 670-6. doi: 10.1007/s00415-011-5962-8.
Miller A.H., Haroon E., Raison C.L., Felger J.C. Cytokine targets in the brain: impact on neurotransmitters and neurocircuits. Depress Anxiety. 2013. 30(4). 297-306. doi: 10.1002/da.22084.
Go A.S., Mozaffarian D., Roger V.L. et al. Heart disease and stroke statistics — 2014 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2014. № 129. Р. 28-292. doi: 10.1161/01.cir.0000441139.02102.80.
Becker K.J. Inflammation and the silent sequelae of stroke. Neurotherapeutics. 2016. № 13(4). Р. 801-10. doi: 10.1007/s13311-016-0451-5.
Zgavc T., Hu T.T., Van de Plas B. et al. Proteomic analysis of global protein expression changes in the endothelin-1 rat model for cerebral ischemia: rescue effect of mild hypothermia. Neurochem. Int. 2013. № 63 (5). Р. 379-388. doi: 10.1016/j.neuint.2013.07.011.
Sharma R., Gowda H., Chavan S. et al. Proteomic Signature of Endothelial Dysfunction Identified in the Serum of Acute Ischemic Stroke Patients by the iTRAQ-Based LC-MS Approach. J. Proteome Res. 2015. № 14 (6). Р. 2466-2479. doi: 10.1021/pr501324n.
Broughton B.R., Reutens D.C., Sobey C.G. Apoptotic mechanisms after cerebral ischemia. Stroke. 2009. № 40. Р. 331-339. doi: 10.1161/strokeaha.108.531632.
Eldadah B.A., Faden A.I. Caspase pathways, neuronal apoptosis, and CNS injury. J. Neurotrauma. 2000. № 17. Р. 811-829. doi: 10.1089/neu.2000.17.811.