Мобильная версия

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 19, №7, 2023

Ультразвукові та демографічний предиктори місцевого метастазування папілярного раку щитоподібної залози на доопераційному етапі: прогностична модель

Авторы: Ліщинський П.О., Товкай О.А.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Через низьку чутливість і специфічність ультразвукового дослідження шиї при оцінці лімфатичних вузлів центрального колектора необхідно знайти альтернативні шляхи для прогнозування метастазів у центральні лімфатичні вузли шиї (CLNM) у пацієнтів з папілярним раком щитоподібної залози (ПРЩЗ). Мета: розробити прогностичну модель для оцінки ризику місцевого метастазування папілярного раку щитоподібної залози на основі доопераційних ультразвукових і демографічного предикторів. Матеріали та методи. Проведено ретроспективне моноцентрове когортне дослідження. Опрацьовано дані 401 пацієнта, яких було прооперовано з приводу ПРЩЗ. Основна група — 179 хворих, у яких виявлено CLNM на патогістологічному дослідженні (ПГД). Група порівняння — 222 пацієнти без метастазів за результатами ПГД. При проведенні аналізу враховувались як фактори ризику такі ознаки: субкапсулярне розташування пухлини; розмір; нечіткість меж; наявність ділянок кальцифікації (мікрокальцифікати); вік пацієнта. Критерії включення: цитологічно підтверджений ПРЩЗ на доопераційному етапі; оперовані пацієнти (тиреоїдектомія/гемітиреоїдектомія та центральна лімфатична дисекція шиї). Критерії виключення: операції в ділянці шиї у анамнезі; пацієнти з багатофокусним ураженням ЩЗ. Результати. За допомогою програми StatPlus було отримано таке логістичне рівняння: y = –1,839 – 0,037 × × X1 + 0,097 × X2 + 1,123 × X3 + 1,198 × X4 + 0,692 × X5, де X1, X2, X3, X4, X5 — вік (років), розмір (мм), субкапсулярне розташування (наявність), нечіткість меж (наявність), кальцифікати (наявність) відповідно. Отримана прогностична модель забезпечувала такі операційні характеристики при уточненні порогового значення для Р, яке дорівнює 0,44 (вирішальне правило X > T): чутливість — 75,4 %, специфічність — 79,3 %, діагностична ефективність — 75,1 %. З метою оцінки якості моделі було виконано процедуру ROC-аналізу. Отримані такі дані: площа під кривою (AUC) = 0,797 (95% ДІ: 0,753–0,841), що відповідає добрій якості моделі, індекс Юдена (J) = 0,5155. Перевірка якості моделі на контрольній групі зі 100 осіб дала такі результати: чутливість — 72,2 %, специфічність — 76,1 %, діагностична ефективність — 75,8 %. Висновки. Застосування математичної моделі на основі ультразвукових предикторів і віку пацієнта дає змогу прогнозувати наявність локальних метастазів ПРЩЗ на доопераційному етапі з діагностичною ефективністю 75,8 %. Жодна прогностична модель не дає 100% точності прогнозу. У виборі тактики лікування слід враховувати додаткові фактори впливу (опромінення в анамнезі, обтяжений сімейний анамнез тощо) на конкретного пацієнта.

Background. Due to the low sensitivity and specificity of neck ultrasound in the evaluation of the central lymph nodes, it is necessary to find alternative ways to predict central lymph node metastases in patients with papillary thyroid cancer (PTC). The purpose of the study is to develop a prognostic model for assessing the risk of local metastasis of papillary thyroid cancer based on preoperative ultrasound and demographic predictors. Materials and methods. A retrospective monocenter cohort study was conducted. The data of 401 patients who underwent surgery for PTC were processed. The main group included 179 patients in whom central lymph node metastases were detected during histopathological examination. The comparison group consisted of 222 patients without metastases according to the results of histopathological examination. When conducting the analysis, the following signs were considered as risk factors: subcapsular location of the tumor; size; blurred boundaries; the presence of calcification areas (microcalcifications); age of a patient. Inclusion criteria: PTC that was cytologically confirmed at the preoperative stage; surgeries (thyroidectomy/hemithyroidectomy and central neck lymph node dissection). Exclusion criteria: history of neck surgery; multifocal lesions of the thyroid gland. Results. The following logistic equation was obtained using the StatPlus program: y = –1.839 – 0.037 × X1 + 0.097 × X2 + 1.123 × X3 + 1.198 × X4 + + 0.692 × X5, where X1, X2, X3, X4, X5 are age (years), size (mm), subcapsular location (presence), blurred boundaries (presence), calcifications (presence), respectively. The obtained prognostic model provided the following operational characteristics when specifying the threshold value for P, which is equal to 0.44 (the decisive rule X > T): sensitivity — 75.4 %, specificity — 79.3 %, diagnostic efficiency — 75.1 %. To assess the quality of the model, the receiver operator characteristic (ROC) analysis was performed. The following data were obtained: area under the ROC curve = 0.797 (95% confidence interval: 0.753–0.841), which corresponds to the good quality of the model, and Youden index J = 0.5155. Checking the quality of the model on a control group of 100 people gave the following results: sensitivity — 72.2 %, specificity — 76.1 %, diagnostic efficiency — 75.8 %. Conclusions. The application of a prognostic model based on ultrasound data and the patient’s age makes it possible to predict the presence of local metastases of the PTC at the preoperative stage with a diagnostic efficiency of 75.8 %. No prognostic model gives 100% prediction accuracy. When choosing the treatment, additional influencing factors (history of radiation exposure, burdened family history, etc.) for a specific patient should be considered.

Ключевые слова

папілярний рак щитоподібної залози; фактори підвищення ризику метастазування; прогностична модель; лімфатичні вузли центрального колектора

papillary thyroid cancer; factors increasing the risk of metastasis; prognostic model; central lymph nodes

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.19.7.2023.1325

Вступ

Папілярний рак щитоподібної залози (ПРЩЗ) походить з фолікулярного епітелію щитоподібної залози (ЩЗ) і є основним типом патології серед злоякісних новоутворень ЩЗ, на який припадає приблизно 80 % усіх раків ЩЗ [1].

Хоча більшість пацієнтів з ПРЩЗ мають добрий прогноз, частота метастазування в лімфатичних вузлах висока і перебуває в межах від 20 до 50 % [2].

Метастази в лімфатичні вузли центрального колектора (CLNM) є одним з основних факторів ризику місцевого рецидиву, а також важливим критерієм для визначення хірургічного підходу до операційної тактики [3].

Передопераційні методи діагностики, такі як ультразвукове дослідження (УЗД) високої роздільної здатності і тонкоголкова аспіраційна біопсія під контролем УЗД, належать до золотих стандартів діагностики раку ЩЗ. Високочастотне УЗД можна використовувати для точної діагностики метастазів у лімфатичні вузли латерального колектора і визначення показань до біопсії [3].

Однак точність УЗД відносно низька в діагностиці метастазів у центральний лімфатичний колектор [3, 7]. Навіть у пацієнтів із клінічно негативними шийними лімфатичними вузлами (cN0) частота CLNM може перебувати в межах від 15,9 до 53 % [8].

Через низьку чутливість і специфічність УЗД шиї при оцінці лімфатичних вузлів центрального колектора необхідно знайти альтернативні шляхи для прогнозування CLNM у пацієнтів з ПРЩЗ, що є основною метою цього дослідження [4].

Згідно з попередніми дослідженнями, пацієнти з ПРЩЗ зазвичай мають предиктори метастазів у лімфатичних вузлах, які поділяють на три основні категорії: демографічні, ультразвукові й патологічні характеристики. Фактори, про які повідомляють найчастіше: вік, стать, розмір і локалізація пухлини, мультифокальність, двобічність, наявність тиреоїдиту Хашимото, мутації BRAF (V600E) і аномалії лімфатичних вузлів, виявлені на УЗД [12].

Деякими дослідниками також доведено, що наявність мікрокальцифікатів у пухлині також пов’язана з метастазами в лімфатичні вузли [14].

Номограма є графічним інструментом для зображення індивідуальної імовірності клінічної події на основі статистичної моделі прогнозування й останнім часом часто використовується в дослідженнях раку [5].

Дослідження з розробки моделі для прогнозування CLNM у пацієнтів з cN0 ПРЩЗ особливо обмежені. Проте моделі прогнозування раку стали корисними інструментами й рекомендуються для використання в різних клінічних практичних настановах, як-от настанови з раку молочної залози, раку легенів, гепатоцелюлярної карциноми тощо [6].

На відміну від багатьох попередніх досліджень, які визначають поопераційні фактори ризику місцевих метастазів ПРЩЗ, ми мали на меті визначити ультразвукові й демографічні доопераційні фактори ризику для прогнозування наявності метастазів і на основі цього розробити математичну модель.

Мета роботи — розробити прогностичну модель для оцінки ризику місцевого метастазування папілярного раку щитоподібної залози на основі доопераційних ультразвукових і демографічного предикторів.

Матеріали та методи

Проведено ретроспективне моноцентрове когортне дослідження, у якому оцінювались демографічна й ультразвукові ознаки ПРЩЗ, що можуть слугувати предикторами підвищеного ризику метастазування.

У подальшому нами створена математична модель оцінки ризику місцевого метастазування ПРЩЗ. –Опрацьовано дані 401 пацієнта, яких було прооперовано з приводу ПРЩЗ в об’ємі тиреоїдектомії або гемітирео–їдектомії з центральною лімфодисекцією шиї в період із січня 2017 до травня 2023 року. Усі хворі на момент операції мали клінічні ознаки низького ризику рецидиву захворювання.

До основної групи відібрано 179 хворих (39 чоловіків, 140 жінок), у яких виявлено метастази в лімфатичні вузли шиї при патогістологічному дослідженні (ПГД). До групи порівняння відібрано 222 пацієнтів (33 чоловіки, 189 жінок) без метастазів за результатами ПГД. Середній вік пацієнтів основної групи — 39 років (min = 5, max = 81). Середній вік хворих групи порівняння — 45 років (min = 12, max = 81). Частка пацієнтів з виявленими метастазами за результатами ПГД сягала 44,6 %.

При проведенні аналізу враховувались як фактори ризику такі ознаки: субкапсулярне розташування пухлини (рис. 1); розмір; нечіткість меж (рис. 2); наявність ділянок кальцифікації (мікрокальцифікати) (рис. 3); вік пацієнта.

Критерії відбору пацієнтів: відсутність операцій у ділянці шиї в анамнезі; цитологічно підтверджений ПРЩЗ на доопераційному етапі; УЗД ЩЗ виконувалось лінійним датчиком; пацієнти лише з одним фокусом ПРЩЗ за даними ПГД. При цьому необхідно було чітко визначити ультразвукові характеристики пухлини ПРЩЗ як предиктори метастазування. При багатофокусному ураженні визначити, з якого фокусу відбулось метастазування, неможливо.

УЗД органів шиї виконувалось на апараті Philips HD 11 XE лінійним датчиком з частотою 12 МГц.

Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за допомогою спеціалізованої статистичної програми StatPlus Pro v.7 (AnalystSoft Inc.) і статистичних калькуляторів MedCalc (MedCalc Software Ltd., https://www.medcalc.org/calc/index.php).

При проведенні ROC-аналізу визначення площі під ROC-кривою з відповідними довірчими інтервалами виконували за методом D. Delong.

За допомогою методу бінарної логістичної регресії, використовуючи групу з 401 пацієнта як навчальну вибірку, ми створили прогностичну модель, яка враховує 5 факторів ризику, вказаних вище.

Результати

Як відомо, бінарна логістична регресія застосовується у випадку, коли залежна змінна є бінарною (тобто може приймати лише два значення), а незалежні змінні (предиктори) можуть бути змінними різних типів, у тому числі категоріальними.

За допомогою програми StatPlus було отримано таке логістичне рівняння:

y = –1,839 – 0,037 × X₁ + 0,097 × X₂ + 1,123 × X₃ + 1,198 × X₄+ 0,692 × X₅,

де X₁ — вік (років), X₂ — розмір (мм), X₃ — субкапсулярне розташування (наявність), X₄ — нечіткість меж (наявність), X₅ — кальцифікати (наявність).

Отже, імовірність виявлення метастазів у кожного конкретного хворого визначається за формулою:

де e — число Ейлера, y — отримане рівняння регресії.

При вирішенні задачі класифікації, тобто віднесенні певного спостереження до одного з класів (у нашому випадку — «метастази наявні» або «метастази відсутні»), використовується так званий поріг відсічення класифікації; спостереження з передбачуваними значеннями більше порога відсічення класифікації класифікуються як позитивні, а всі інші — як негативні. Зазвичай за замовчуванням як такий поріг обирається значення 0,5.

Отримана прогностична модель забезпечувала такі операційні характеристики: чутливість (Se) — 69,8 %, специфічність (Sp) — 79,3 %, діагностична ефективність (Accuracy) — 75,1 %.

З метою оцінки якості моделі було виконано про–цедуру ROC-аналізу (рис. 4, 5).

Отримані такі результати: площа під кривою (AUC) = 0,797 (95% ДІ: 0,753–0,841), що відповідає добрій якості моделі, індекс Юдена (J) = 0,5155.

При цьому було уточнене порогове значення для Р, що дорівнює 0,44 (вирішальне правило X > T), при досягненні якого забезпечуються кращі операційні характеристики тесту (табл. 1).

Негативний результат тесту є дещо більш інформативним, ніж позитивний.

Діаграма на рис. 6 наочно демонструє співвідношення правильних і хибних прогнозів, отриманих у навчальній вибірці за допомогою розробленого тесту.

Перевірка якості моделі на контрольній групі зі 100 осіб дала такі результати (табл. 2).

Обговорення

Відносно низька чутливість УЗД у діагностиці метастазів центрального лімфатичного колектора [7] спонукала нас шукати шляхи прогнозування наявності метастазів, використовуючи передопераційні результати обстежень.

Проведено ретроспективне одноцентрове когортне дослідження, у якому оцінювався зв’язок таких ознак ПРЩЗ, як розмір пухлини, чіткість меж, субкапсулярне розташування, наявність мікрокальцифікатів і вік хворого, з наявністю місцевого метастазування. На основі цього розроблено математичну модель оцінки ризику місцевого метастазування ПРЩЗ.

За результатами дослідження, розмір пухлини, нечіткість меж, наявність кальцифікатів, субкапсулярне розташування і вік хворого мають сильний зв’язок з метастазуванням ПРЩЗ, що корелює з результатами досліджень закордонних авторів.

Отримані операційні характеристики та ROC-аналіз розробленої математичної моделі свідчать про добру якість моделі (AUC = 0,797), що дозволяє використовувати її в практиці.

Подібні математичні моделі, або номограми, створюються і нашими закордонними колегами. Так, науковці з Китаю створили прогностичну модель, у якій враховувалися 7 предикторів, серед яких: інвазія ПРЩЗ у тканину ЩЗ, мультифокальність, креатинін > 70 мкмоль/л, вік < 40 років, розмір пухлини > 1 см, індекс маси тіла < 22 і карциноембріональний антиген > 1 нг/мл [9]. Номограма отримала добру дискримінацію з індексом узгодженості 0,854 (95% ДІ: 0,843–0,867), що підтверджувався оцінкою точки зовнішньої перевірки 0,825 (95% ДІ: 0,793–0,857) [9].

За результатами дослідження інших вчених з Китаю [10] створено дві номограми: клінічна (c) і клініко-патологічна (с+p). Клінічна номограма включала чотири клінічні змінні: вік, розмір пухлини, місце пухлини й екстратиреоїдне розширення (ETE). Ця номограма мала добру дискримінаційну здатність із C-індексом 0,79 (з поправкою початкового коду 0,78). Клініко-патологічна номограма включала дві клінічні змінні та дві патологічні змінні: розмір пухлини, локалізацію пухлини, екстранодальне розширення (ENE) і кількість метастатичних лімфовузлів у центральному колекторі. Номограма c+p продемонструвала чудову дискримінаційну здатність із C-індексом 0,86 (з поправкою початкового завантаження 0,85) [10].

Науковці з Італії [11] провели системний огляд номограм прогнозування метастазів ПРЩЗ. Вісімнадцять досліджень із загалом 20 прогностичними моделями були включені в систематичний огляд (90 969 пацієнтів з папілярною карциномою ЩЗ). Чотирнадцять моделей мали високий ризик упередження, а чотири мали неясний ризик упередження. Найбільші побоювання виникли в галузі аналізу. Точність номограм для загального виживання оцінювалася лише в одному дослідженні та виявилася обмеженою (0,77; 95% ДІ: 0,75–0,79). Точність номограм для безрецидивного виживання становила від 0,65 (95% ДІ: 0,55–0,75) до 0,92 (95% ДІ: 0,91–0,95). Індекс С для прогнозування метастазів у бічні лімфатичні вузли коливався від 0,72 до 0,92 (95% ДІ: 0,86–0,97). Для метастазів у центральні лімфатичні вузли індекс С у зовнішньо підтверджених дослідженнях коливався від 0,706 (95% ДІ: 0,685–0,727) до 0,923 (95% ДІ: 0,893–0,946). Автори підкреслюють надзвичайно високу гетерогенність серед номограм і критичну відсутність зовнішніх валідаційних досліджень, які обмежують застосування номограм у клінічній практиці. На їх думку, потрібні подальші дослідження з використанням загальноприйнятих факторів ризику як основи для розробки номограм [11].

У дослідженні E. Xia et al. [13] продемонстровано, що поєднання алгоритму штучного інтелекту й клініко-патологічних даних може ефективно прогнозувати метастази ПРЩЗ у лімфатичних вузлах до операції, але попри цей висновок у дослідженні залишаються обмеження. По-перше, у пацієнтів з мультифокальними вузлами досліджувались найбільш підозрілі або найбільші утворення лише в тих випадках, коли дані про інші вузли були недоступні. По-друге, для отримання більш переконливих результатів необхідно збільшити кількість валідованого й тестового набору [13].

Перспективність роботи над даною темою полягає в тому, що передопераційне визначення всіх можливих предикторів регіонарного метастазування ПРЩЗ дасть можливість практикуючому хірургу обрати найбільш раціональну тактику лікування. У той же час необхідно з обережністю ставитись до результатів роботи прогностичної моделі, оскільки жодна математична модель не дає 100% точності прогнозу, крім того, слід враховувати додаткові фактори впливу (обтяжений сімейний анамнез і т.д.) на конкретного пацієнта [14].

Висновки

Застосування прогностичної моделі на основі ультразвукових предикторів і віку пацієнта дає змогу прогнозувати наявність локальних метастазів ПРЩЗ на доопераційному етапі з діагностичною точністю 75,8 %.

Жодна прогностична модель не дає 100% точності прогнозу. У виборі тактики лікування слід враховувати додаткові фактори впливу (опромінення в анамнезі, обтяжений сімейний анамнез тощо) на конкретного пацієнта.

Етичні аспекти. Усі процедури, які виконувалися в дослідженнях із залученням пацієнтів, відповідали етичним стандартам закладу щодо клінічної практики й Гельсінській декларації 1964 р. з поправками. Пацієнти, батьки або опікуни неповнолітніх пацієнтів підписували форми інформованої згоди, у яких вони погодилися на лікування й усі необхідні діагностичні процедури.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Інформація про фінансування. Гонорар не задекларовано. Фінансуючі організації не відігравали жодної ролі в розробці дослідження, зборі, аналізі й інтерпретації даних, у написанні статті або рішенні подати звіт для публікації.

Внесок авторів. Ліщинський П.О. — концепція та дизайн дослідження, назва теми і науковий інтерес проблеми, збір та обробка матеріалу, написання тексту; Товкай О.А. — концепція та дизайн дослідження, назва теми і науковий інтерес проблеми, редагування.

Отримано/Received 01.09.2023

Рецензовано/Revised 07.11.2023

Прийнято до друку/Accepted 12.11.2023

Список литературы

Hu Q., Zhang W.J., Liang L., Li L.L., Yin W., Su Q.L., Lin F.F. Establishing a Predictive Nomogram for Cervical Lymph Node Metastasis in Patients With Papillary Thyroid Carcinoma. Front. Oncol. 2022 Jan 19. 11. 766650. doi: 10.3389/fonc.2021.766650. PMID: 35127475; PMCID: PMC8809373.
Feng J.W., Ye J., Hong L.Z., Hu J., Wang F., Liu S.Y., –Jiang Y., Qu Z. Nomograms for the prediction of lateral lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma: Stratification by size. Front. Oncol. 2022 Sep 28. 12. 944414. doi: 10.3389/fonc.2022.944414. PMID: 36248990; PMCID: PMC9554485.
Zhou S.C., Liu T.T., Zhou J., Huang Y.X., Guo Y., Yu J.H., Wang Y.Y., Chang C. An Ultrasound Radiomics Nomogram for Preope–rative Prediction of Central Neck Lymph Node Metastasis in Papillary Thyroid Carcinoma. Front. Oncol. 2020 Sep 4. 10. 1591. doi: 10.3389/fonc.2020.01591. PMID: 33014810; PMCID: PMC7498535.
Wang M., Li R., Zou X., Wei T., Gong R., Zhu J., Li Z. A miRNA-clinicopathological nomogram for the prediction of central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma-analysis from TCGA database. Medicine (Baltimore). 2020 Aug 28. 99(35). e21996. doi: 10.1097/MD.0000000000021996. PMID: 32871952; PMCID: PMC7458192.
Wang Y., Guan Q., Xiang J. Nomogram for predicting level V lymph node metastases in papillary thyroid carcinoma with clinically lateral lymph node metastases: A large retrospective cohort study of 1037 patients from FDUSCC. J. Cancer. 2019 Jan 1. 10(3). 772-778. doi: 10.7150/jca.28527. PMID: 30719177; PMCID: PMC6360426.
Sun F., Zou Y., Huang L., Shi Y., Liu J., Cui G., Zhang X., Xia S. Nomogram to Assess the Risk of Central Cervical Lymph Node Metastasis in Patients With Clinical N0 Papillary Thyroid Carcinoma. Endocr. Pract. 2021 Dec. 27(12). 1175-1182. doi: 10.1016/–j.eprac.2021.06.010. Epub 2021 Jun 24. PMID: 34174413.
Tovkai O.A., Palamarchuk V.O., Lishchynskyi P.O., Kuts V.V., Stotska L.V., Chirkov Y.E., Zemskov S.V. Possibilities of ultrasound imaging in the detection of central lymph nodes metastases of papillary thyroid cancer. Clinical Endocrinology and Endocrine Surgery. 2020. 71(3). 7-15. DOI: https://doi.org/10.30978/CEES-2020-3-7 (in Ukrainian).
Sun Y., Sun W., Xiang J., Zhang H. Nomogram for predicting central lymph node metastasis in T1-T2 papillary thyroid cancer with no lateral lymph node metastasis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023 Jan 19. 14. 1112506. doi: 10.3389/fendo.2023.1112506. PMID: 36817601; PMCID: PMC9930606.
Yang Z., Heng Y., Lin J., Lu C., Yu D., Tao L., Cai W. Nomogram for Predicting Central Lymph Node Metastasis in Papillary Thyroid Cancer: A Retrospective Cohort Study of Two Clinical Centers. Cancer. Res. Treat. 2020 Oct. 52(4). 1010-1018. doi: 10.4143/crt.2020.254. Epub 2020 Jun 9. PMID: 32599980; PMCID: PMC7577812.
Hei H., Song Y., Qin J. Individual prediction of lateral neck metastasis risk in patients with unifocal papillary thyroid carcinoma. Eur. J. Surg. Oncol. 2019 Jun. 45(6). 1039-1045. doi: 10.1016/j.ejso.2019.02.016. Epub 2019 Feb 21. PMID: 30824213.
Luisa Garo M., Deandreis D., Campennì A., Vrachimis A., Petranovic Ovcaricek P., Giovanella L. Accuracy of papillary thyroid cancer prognostic nomograms: a systematic review. Endocr. Connect. 2023 Mar 10. 12(4). e220457. doi: 10.1530/EC-22-0457. PMID: 36662681; PMCID: PMC10083677.
Medas F., Canu G.L., Cappellacci F., Boi F., Lai M.L., Erdas E., Calò P.G. Predictive Factors of Lymph Node Metastasis in Patients With Papillary Microcarcinoma of the Thyroid: Retrospective Analysis on 293 Cases. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020 Aug 25. 11. 551. doi: 10.3389/fendo.2020.00551. PMID: 32982963; PMCID: PMC7477034.
Xia E., Chi Y., Jin L., Shen Y., Hirachan S., Bhandari A., Wang O. Preoperative prediction of lymph node metastasis in patients with papillary thyroid carcinoma by an artificial intelligence algorithm. Am. J. Transl. Res. 2021 Jul 15. 13(7). 7695-7704. PMID: 34377246; PMCID: PMC8340231.
Sahin S., Daglar G., Menekse E., Cavdarli B., Baglan T. The Effect of BRAF V600E Mutation on Lymph Node Involvement in Papillary Thyroid Cancer. Turk. J. Surg. 2020 Sep 28. 36(3). 249-255. doi: 10.47717/turkjsurg.2020.4696. PMID: 33778379; PMCID: PMC7963314.