Мобильная версия

Международный эндокринологический журнал Том 19, №7, 2023

Аналіз поліморфізму та експресії гена селенопротеїну Р SEPP1 (rs7579) у хворих на хронічний панкреатит, поєднаний із гіпотиреозом

Авторы: Раца В.В. (1), Федів О.І. (1), Сидорчук Л.П. (1), Россоха З.І. (2), Сидорчук О.І. (3), Степан В.Т. (4), Буздуган І.О. (1)
(1) — Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, Україна
(2) — Державний заклад «Референс-центр з молекулярної діагностики МОЗ України», м. Київ, Україна
(3) — Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ, Україна
(4) — Чернівецький національний університет ім. Юрія Федьковича, м. Чернівці, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Натепер не з’ясовані конкретна роль і місце генетичних факторів у розвитку хронічного панкреатиту та гіпотиреозу, які визначають активність глутатіонового антиоксидантного захисту, взаємопов’язані зі змінами метаболізму жирів та вуглеводів, а також впливають на транспорт та сигнальні шляхи ключових поживних речовин для роботи імунної, ендокринної і нервової систем. Мета: вивчити поліморфізм та експресію гена селенопротеїну Р SEPP1 (rs7579) у хворих на хронічний панкреатит, поєднаний із гіпотиреозом. Матеріали та методи. Етап скринінгу пройшли 49 пацієнтів з хронічним панкреатитом у поєднанні з гіпотиреозом та 30 практично здорових осіб. Поліморфізм гена селенопротеїну Р SEPP1 (rs7579) визначали методом полімеразної ланцюгової реакції. Результати. Проведене дослідження показало, що із 98 виділених алелей у пацієнтів із хронічним панкреатитом у поєднанні з гіпотиреозом та 60 алелей групи контролю домінував G-алель гена SEPP1 (rs7579, 25191G/A) над A-алелем: у хворих — на 34,7 % (χ2 = 23,59; р < 0,001), у групі практично здорових — на 53,34 % (χ2 = 34,13; р < 0,001). При цьому відносна частота окремих генотипів, а також дикого і мутаційного алелей між дослідною і контрольною групами вірогідно не відрізнялась. А-алель гена SEPP1 (rs7579) незначно підвищує ризик появи хронічного панкреатиту в обстеженій популяції, однак невірогідно [RR = 1,43; RR 95% CI: 0,91–2,26; OR = 1,65; OR 95% CI: 0,88–3,08; p = 0,115]. Висновки. Мутація гена SEPP1 (rs7579, 25191G/A) у хворих на хронічний панкреатит, мешканців Північної Буковини, у гомозиготному стані трапляється з частотою 10,2 % за відсутності такої у практично здорових осіб. В обох групах домінує G-алель над A-алелем: у хворих — на 34,7 % (χ2 = 23,59; р < 0,001), у контролі — на 53,34 % (χ2 = 34,13; р < 0,001). Поліморфізм гена SEPP1 (rs7579, 25191G/A) не визначає ризик появи хронічного панкреатиту у популяції. Однак А-алель підвищує ймовірність гіпотиреозу у хворих на хронічний панкреатит удвічі [OR = 2,0; OR 95% CI: 1,09–3,66; р = 0,023], за найнижчих шансів на його появу у власників G-алеля [OR = 0,50; OR 95% CI: 0,27–0,91; р = 0,023]. Картографування локусів кількісних ознак експресії eQTL по обидва боки від сайту початку транскрипції гена SEPP1 (rs7579) засвідчує 152 статистично значимі цис-варіанти асоціацій rs7579 гена SEPP1 (SELENOP) із експресією 20 генів у 35 різних органах і тканинах та 22 фенотипові ознаки.

Background. The specific role and place of genetic factors in the development of chronic pancreatitis and hypothyroidism, which determine the activity of glutathione antioxidant protection, have not been clarified. They are interconnected with changes in the fat and carbohydrate metabolism, and also affect the transport and signaling pathways of key nutrients for the work of the immune, endocrine and nervous systems. The purpose of the study is to investigate the selenoprotein P (SEPP1) (rs7579) gene polymorphism and expression in patients with chronic pancreatitis combined with hypothyroidism. Materials and methods. Forty-nine patients with chronic pancreatitis and hypothyroidism and 30 practically healthy individuals passed the screening stage. The SEPP1 (rs7579) gene polymorphism was determined by the polymerase chain reaction. Results. The study showed that out of 98 isolated alleles in patients with chronic pancreatitis and hypothyroidism and 60 alleles of the control group, the G allele of the SEPP1 gene (rs7579, 25191G/A) dominated over the A allele: in the examined patients — by 34.7 % (χ2 = 23.59; p < 0.001), in the practically healthy group — by 53.34 % (χ2 = 34.13; p < 0.001). At the same time, the relative frequency of individual genotypes, as well as wild-type and mutant alleles, probably did not differ between the experimental and control groups. The A allele of the SEPP1 gene (rs7579) slightly increases the risk of chronic pancreatitis in the studied population, but non-significantly [risk ratio (RR) = 1.43; RR 95% CI (confidence interval): 0.91–2.26; odds ratio (OR) = 1.65; OR 95% CI: 0.88–3.08; p = 0.115]. Conclusions. In patients with chronic pancreatitis who are residents of Northern Bukovyna, mutation of the SEPP1 gene (rs7579, 25191G/A) in the homozygous state occurs with a frequency of 10.2 %, while it is absent in practically healthy people. In both groups, the G allele dominates over the A allele: in the examined patients — by 34.7 % (χ2 = 23.59; p < 0.001), in controls — by 53.34 % (χ2 = 34.13; p < 0.001). SEPP1 gene polymorphism (rs7579, 25191G/A) does not determine the risk of chronic pancreatitis in the population. However, the A allele increases the risk of hypothyroidism in chronic pancreatitis patients twice [OR = 2.0; OR 95% CI: 1.09–3.66; p = 0.023], with the lowest chances of its appearance in carriers of the G allele [OR = 0.50; OR 95% CI: 0.27–0.91; p = 0.023]. Mapping of the expression quantitative trait loci on both sides of the SEPP1 gene (rs7579) transcription start site evidenced 152 statistically significant cis-variants of rs7579 of the SEPP1 gene (SELENOP) associations with the expression of 20 genes in 35 different organs and tissues and 22 phenotypic traits.

Ключевые слова

хронічний панкреатит; гіпотиреоз; поліморфізм гена селенопротеїну P SEPP1 (rs7579); експресія гена селенопротеїну P SEPP1 (rs7579)

chronic pancreatitis; hypothyroidism; selenoprotein P (rs7579) gene polymorphism; selenoprotein P (rs7579) gene expression

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.19.7.2023.1328

Вступ

Хронічний панкреатит (ХП) — це прогресуюче запальне захворювання, яке призводить до необоротного руйнування екзокринної та ендокринної паренхіми підшлункової залози, викликане атрофією та заміщенням фіброзною тканиною [1]. Кількість хворих на ХП за останні два десятиліття зросла удвічі, що супроводжується високим рівнем інвалідизації і летальності (близько 15 %), переважно через онкопатологію [2]. Сучасні дослідження в галузі внутрішніх хвороб акцентують увагу на взаємодії гормонів щитоподібної залози з функцією органів шлунково-кишкового тракту [3, 4].

Виникнення ХП та гіпотиреозу, їхній перебіг чи поява ускладнень значною мірою детермінуються стилем життя, стресом, генетичними, екологічними та іншими чинниками ризику [5, 6]. Низка генетичних чинників уже увійшла у світові рекомендації, засновані на принципах доказової медицини, з діагностики та лікування ХП і гіпотиреозу [7, 8].

Досі невідомо, яку конкретну роль генетичні чинники відіграють у розвитку цих захворювань [9, 10]. Генетичні чинники визначають активність глутатіонового антиоксидантного захисту, взаємопов’язані зі змінами метаболізму жирів та вуглеводів, а також впливають на транспорт та сигнальні шляхи ключових поживних речовин (цинк, селен, йод тощо) для роботи імунної, ендокринної і нервової систем [11, 12].

Серед них особливо важливим є селен, що інтегрується у формі амінокислоти селеноцистеїну в 25 різних селенопротеїнів, які відповідають за захист від активних форм кисню (АФК), включаючи окисно-відновні функції та подолання окисного стресу [13, 14]. Згідно з науковими даними, зростання рівня селену призводить до підвищення біосинтезу селенопротеїну і, як наслідок, пригнічує синтез С-реактивного білка, тим самим послаблюючи запальний процеc [15, 16].

Селенопротеїн P (SEPP1) виконує функцію транспортного білка селену і містить приблизно половину загального селену в плазмі крові [17, 18]. T. Bosschaerts et al. встановили, що експресія селенопротеїну може бути пов’язана з резистентністю до хіміотерапії шляхом запобігання індукції АФК у ракових клітинах підшлункової залози людини [19]. Також експресія SEPP1 змінюється при наявності різних патологічних станів, а відсутність патології сприяє найвищому рівню експресії SEPP1 [20]. Тому вивчення поліморфізму гена SEPP1 є дуже актуальним та набуває вагомого значення для сучасної медичної науки.

Мета дослідження: вивчити поліморфізм та експресію гена селенопротеїну Р SEPP1 (rs7579) у хворих на ХП, поєднаний із гіпотиреозом.

Матеріали та методи

Під час дослідження нами обстежено 79 осіб. Пацієнтів поділили на 3 групи. До першої групи увійшло 24 хворі на ХП, до другої — 25 пацієнтів з ХП у поєднанні з гіпотиреозом, до третьої — 30 практично здорових осіб. Усі пацієнти перебували на стаціонарному лікуванні в Чернівецькій обласній клінічній лікарні та в Чернівецькому обласному ендокринологічному центрі.

Діагноз ХП встановлений згідно з наказом Міністерства охорони здоров’я України № 638 від 10.09.2014 року, діагноз гіпотиреозу — відповідно до наказу Міністерства охорони здоров’я України № 507 від 28.12.2002 року.

Забір крові для дослідження здійснювався вранці натще, після 12-годинного голодування в стерильний вакуумний контейнер, стабілізований K2-EDTA. Поліморфізм гена визначали методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) у державному закладі «Референс-центр з молекулярної діагностики МОЗ України» (м. Київ). Екстракцію ДНК проводили з ядер лімфоцитів цільної венозної крові за допомогою набору для виділення Quick-DNA Mini Prep Plus Kit від Zymo Research (США) відповідно до стандартного протоколу Biological Fluids & Cells. Для ампліфікації фрагментів ДНК гена SEPP1 25191G/A (rs7579) використовували якісну ПЛР у реальному часі (qRT-PCR), застосовуючи специфічні праймери від Metabion (Баварія, Німеччина), а генотипування було виконане з використанням DreamTaq Green PCR Master Mix від Thermo Scientific (США) на термоциклері FlexCycler BU від Analytik Jena (Німеччина) [21].

Дослідження відбувалося згідно з нормами Європейської конвенції з прав людини та біомедицини, принципами GCP, GLP, EUC № 609 та іншими законами ЄС і міжнародним законодавством з біоетики. Кожен учасник підписав інформовану згоду на участь у дослідженні.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою StatSoft Statistica v.7.0 (StatSoft Inc., США). Для порівняння різниці між групами ми використали t-критерій Стьюдента, ANOVA, χ2-тест Пірсона та U-критерій Вілкоксона — Манна — Уїтні. Для оцінки ризику патології був використаний логістичний регресійний аналіз, що дозволив розрахувати відносний ризик (RelR), співвідношення ризику (RR) та співвідношення шансів (OR) з урахуванням 95% довірчого інтервалу [95% CI]. Відмінності вважалися статистично значущими при значеннях р < 0,05.

Результати

Розподіл поліморфних варіантів гена SEPP1 (rs7579) у хворих на ХП наведено в табл. 1. Із 98 виділених алелей у пацієнтів із ХП та 60 алелей групи контролю домінував G-алель гена SEPP1 (rs7579, 25191G/A) над A-алелем: у хворих — на 34,7 % (χ2 = 23,59; р < 0,001), у групі практично здорових — на 53,34 % (χ2 = 34,13; р < 0,001). При цьому відносна частота окремих генотипів, а також дикого і мутаційного алелей між дослідною і контрольною групами вірогідно не відрізнялась. А-алель гена SEPP1 (rs7579) незначно підвищує ризик появи ХП в обстеженій популяції, однак невірогідно [RR = 1,43; RR 95% CI: 0,91–2,26; OR = 1,65; OR 95% CI: 0,88–3,08; p = 0,115].

Розподіл поліморфних варіантів гена SEPP1 (rs7579) у хворих на ХП із урахуванням наявності гіпотиреозу наведено в табл. 2. Серед обстежених без гіпотиреозу переважали пацієнти із клінічно легшим перебігом основної недуги за кількістю скарг та лабораторно-діагностичними показниками. Окрім того, серед хворих тільки на ХП не спостерігали таких із мутаційним АА-генотипом, на відміну від коморбідного перебігу ХП, що зумовило вірогідність алельного розподілу: у пацієнтів із ХП та гіпотиреозом А-алель відзначали на 15 % частіше, а G-алель рідше, ніж за ізольованого перебігу ХП (χ2 = 5,13; р = 0,023).

Зазначений розподіл генотипів та алелей гена SEPP1 (rs7579) зумовив збільшення ризику гіпотиреозу у хворих на ХП — носіїв А-алеля удвічі [OR = 2,0; OR 95% CI: 1,09–3,66; р = 0,023] за найнижчих шансів на його появу у власників G-алеля [OR = 0,50; р = 0,023] (табл. 3).

Пошук локусів кількісних ознак експресії (expression quantitative trait loci, eQTL) для однонуклеотидного поліморфізму (SNP) гена SEPP1 (rs7579) з урахуванням відкритої бази даних QTLbase засвідчив, що транскрипційна активність гена SEPP1 (rs7579) спостерігається в багатьох тканинах та органах, найсильніше в печінці, головному мозку і тонкому відділі кишечника (особливо в ілеумі), дещо слабше — у молочних залозах, селезінці, легенях (рис. 1).

Важливим вважали вивчення впливу rs7579 поліморфізму гена SEPP1 на функціональну активність клітин та експресію інших генів (метилювання ДНК, експресію мікроРНК, модифікацію гістонів тощо) зі встановленням локусів кількісних ознак експресії (eQTL), зв’язку транскрипційної активності гена та генотипу у локусі. Аналіз eQTL засвідчує, що саме варіанти SNP зумовлюють близько 90 % модифікацій експресії генів [GeneCard].

Картографування eQTL дозволило перевірити цис-діючий варіант eQTL (cis-QTL) розміром ± 10 М з обох боків від сайту транскрипції для SNP гена SEPP1 (rs7579) і його ефективний алель впливу на експресію генів. Встановлено статистично значимі асоціації rs7579 гена SEPP1 (SELENOP) із експресією 20 генів у різних органах і тканинах, найбільш впливові з яких наведено в табл. 4.

Загалом тканиноспецифічну eQTL експресію rs7579 гена SEPP1 (ділянка ± 10 M) chr5:42800808 (hg19) виявили у 35 тканинах, із 22 фенотиповими ознаками, 152 асоціаціями, з яких 152 цис-варіанти, 0 транс-варіантів (рис. 2). Ефективний Т-алель rs7579 гена SEPP1 (HGVS Genomic gDNA g. 42800808C>T, що відповідає HGVS cDNA-кодуючому A-алелю c.*14G>A) асоціюється з підвищеною експресією гена CCDC152 в аорті, гомілковій і коронарних артеріях (β = 0,55–0,61, р < 0,001), щитоподібній і підшлунковій залозах (β = 0,33–0,47, р < 0,001), активованих CD8+ T-клітинах і CD14+ моноцитах крові (β = 0,41–0,77, р < 0,001). Окрім того, зростає транскрипційна активність гена GHR у слизовій стравоходу, гомілковій артерії та щитоподібній залозі (β = 0,12–0,20, р ≤ 0,0001). Натомість Т-алель rs7579 викликає транскрипційну репресію гена SELENOP у всіх досліджуваних органах і тканинах/клітинах: щитоподібній, підшлунковій і молочних залозах, простаті, шкірі та легенях (β = –0,14–/–0,09/, р ≤ 0,0004), знижує експресію генів CTD-2325A15.5 і NIM1K у шкірі і гомілковому нерві (β = –0,19–/–0,16/, р ≤ 0,0005) та гена OXCT1 у скелетних м’язах (β = –0,15, р = 2,3741E-5).

Обговорення

Під час нашого наукового дослідження вперше в Україні було здійснено вивчення поліморфізму та експресії гена селенопротеїну Р SEPP1 (rs7579) у хворих на ХП, поєднаний із гіпотиреозом, у мешканців Північної Буковини.

У деяких роботах повідомляють про те, що поліморфізм rs7579 розташований у нетрансльованому регіоні (3’UTR) гена SEPP1 і потенційно може впливати на включення селеноцистеїну під час синтезу білка [22].

З іншого боку, rs7579 у 3'UTR мРНК може вплинути на функції мікроРНК через вторинну структуру 3'UTR і термодинамічні характеристики сайту гібридизації [23].

Цей однонуклеотидний поліморфізм (SNP) rs7579 також може дерегулювати експресію цільового гена SEPP1 шляхом зміни здатності зв’язування мікроРНК (міРНК). Виникає питання, яким чином цей SNP гена SEPP1 може асоціюватися з перебігом ХП та при поєднаннї із гіпотиреозом. Не до кінця вивченим є формування метаболічних порушень у хворих на ХП із урахуванням статі та мутації гена SEPP1 (rs7579). Окрім того, потребують систематизації і деталізації окремі ланки патогенезу ХП залежно від супутніх чинників ризику, ферментативної активності підшлункової залози та гормональних змін щитоподібної залози у контексті патогенетично обґрунтованого персоніфікованого лікування і вторинної профілактики ХП, зокрема при поєднанні з гіпотиреозом. Досі не досліджено зв’язок гена SEPP1 (rs7579) із клінічно-лабораторними та ферментативно-гормональними параметрами за ХП.

Тому перспективним науковим напрямком є встановлення асоціації гена селенопротеїну Р SEPP1 (rs7579) із клінічними та метаболічно-гормональними параметрами у хворих на ХП та за поєднання з гіпотиреозом.

Висновки

Мутація гена SEPP1 (rs7579, 25191G/A) у хворих на ХП мешканців Північної Буковини у гомозиготному стані трапляється з частотою 10,2 % за відсутності такої у практично здорових. В обох групах домінує G-алель над A-алелем: у хворих — на 34,7 %, у контролі — на 53,34 % (р < 0,001). Алельний розподіл не відхиляється від закону популяційної рівноваги Hardy-Weinberg і відповідає такому для європеоїдних популяцій.

Поліморфізм гена SEPP1 (rs7579, 25191G/A) не визначає ризик появи ХП у популяції. Однак А-алель підвищує ймовірність гіпотиреозу у хворих на ХП у 2 рази (р = 0,023), за найнижчих шансів на його появу у власників G-алеля (р = 0,023).

Картографування локусів кількісних ознак експресії eQTL по обидва боки від сайту початку транскрипції гена SEPP1 (rs7579) засвідчує 152 статистично значимі цис-варіанти асоціацій rs7579 гена SEPP1 (SELENOP) із експресією 20 генів у 35 різних органах і тканинах та 22 фенотипові ознаки: зростає експресія гена CCDC152 в аорті, гомілковій і коронарних артеріях, щитоподібній і підшлунковій залозах (β = 0,33–0,61, р < 0,001), а також активованих CD8+ T-клітинах і CD14+ моноцитах крові (β = 0,41–0,77, р < 0,001); гена GHR — у слизовій стравоходу, гомілковій артерії та щитоподібній залозі (β = 0,12–0,20, р ≤ 0,0001). Натомість ефективний алель rs7579 викликає транскрипційну репресію гена SELENOP у всіх досліджуваних органах і тканинах/клітинах: щитоподібній, підшлунковій і молочних залозах, простаті, шкірі та легенях (β = –0,14–/–0,09/, р ≤ 0,0004), знижує експресію генів CTD-2325A15.5 і NIM1K у шкірі і гомілковому нерві (β = –0,19–/–0,16/, р ≤ 0,0005) та гена OXCT1 у скелетних м’язах (β = –0,15, р = 2,3741E-5).

Подяки. Автори висловлюють подяку Кобасі Ігорю Михайловичу, доктору хімічних наук, професору, завіду–вачу кафедри хімічного аналізу, експертизи та безпеки харчової продукції Чернівецького національного університету імені Юрія Федьковича, за допомогу та консультацію під час виконання наукового дослідження.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Інформація про фінансування. Наукові дослідження є частиною науково-дослідницької роботи кафедри внутрішньої медицини Буковинського державного медичного університету № 0117U0023553 «Молекулярно-генетичні та клініко-патогенетичні особливості поєднаної патології внутрішніх органів, роль інфекційних, метаболічних чинників у її розвитку, диференційовані підходи до лікування». Джерела фінансової підтримки відсутні.

Внесок авторів. Раца В.В. — концепція та дизайн; збір даних, аналіз та інтерпретація даних, підготовка статті до друку, перегляд та остаточне затвердження статті; Федів О.І. — концепція та дизайн; критичний перегляд і остаточне затвердження статті; Сидорчук Л.П. — концепція та дизайн; аналіз та інтерпретація даних, критичний перегляд і остаточне затвердження статті; Россоха З.І. — проведення генетичного лабораторного аналізу, критичне доопрацювання статті, остаточне затвердження статті; Сидорчук О.І., Степан В.Т. — збір даних, аналіз та інтерпретація даних, рецензування/доопрацювання, остаточне затвердження статті; Буздуган І.О. — збір даних, критичне доопрацювання статті, остаточне затвердження статті.

Отримано/Received 02.08.2023

Рецензовано/Revised 04.10.2023

Прийнято до друку/Accepted 11.10.2023

Список литературы

Szatmary P., Grammatikopoulos T., Cai W., Huang W., Mukherjee R., Halloran C., Beyer G., Sutton R. Acute Pancreatitis: Diagnosis and Treatment. Drugs. 2022 Aug. 82(12). 1251-1276. doi: 10.1007/s40265-022-01766-4. Epub 2022 Sep 8. PMID: 36074322; PMCID: PMC9454414.
Löhr J.M., Dominguez-Munoz E., Rosendahl J., Besselink M., Mayerle J., Lerch M.M., Haas S. et al. UEG Working Group. United European Gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU). United European Gastroenterol. J. 2017. 5(2). 153-199. doi: 10.1177/2050640616684695.
Kyriacou A., McLaughlin J., Syed A.A. Thyroid disorders and gastrointestinal and liver dysfunction: A state of the art review. Eur. J. Intern. Med. 2015 Oct. 26(8). 563-71. doi: 10.1016/j.ejim.2015.07.017. Epub 2015 Aug 8. PMID: 26260744.
Xu Y.W., Li R., Xu S.C. Hypothyroidism with elevated pancreatic amylase and lipase without clinical symptoms: A case report. World J. Clin. Cases. 2020 Aug 6. 8(15). 3299-3304. doi: 10.12998/wjcc.v8.i15.3299. PMID: 32874985; PMCID: PMC7441259.
Khomenko L., Dvoiashkina Y. Influence of thyroid hormones on motor-secretory function in patients with GERD and concomitant hypothyroidism. Terapevtyka. 2021. 2(2). 56-60. https://doi.org/10.31793/2709-7404.2021.2-2.56.
Shimizu K., Ito T., Irisawa A., Ohtsuka T., Ohara H., Kanno A., Kida M., et al. Evidence-based clinical practice guidelines for chronic pancreatitis 2021. J. Gastroenterol. 2022 Oct. 57(10). 709-724. doi: 10.1007/s00535-022-01911-6. Epub 2022 Aug 22. PMID: 35994093; PMCID: PMC9522716.
Pankiv I. The impact of vitamin D status and supplementation on thyroid autoimmunity. International Journal оf Endocrinology (Ukraine). 2020. 16(8). 681-685. https://doi.org/10.22141/2224-0721.16.8.2020.222889.
Masamune A., Kikuta K., Kume K., Hamada S., Tsuji I., Takeyama Y., Shimosegawa T., Okazaki K.; Japan Pancreas Society. Nationwide epidemiological survey of chronic pancreatitis in Japan: introduction and validation of the new Japanese diagnostic criteria 2019. J. Gastroenterol. 2020 Nov. 55(11). 1062-1071. doi: 10.1007/s00535-020-01704-9. Epub 2020 Jul 16. PMID: 32676800.
Ivashchuk S.I., Sydorchuk L.P. The parameters of liver functional state as a risk factor of edematous pancreatitis development providing of genetic determination of Il-4 production. Wiad Lek. 2019. 72(4). 639-644. PMID: 31055548.
Midha S., Sreenivas V., Kabra M., Chattopadhyay T.K., Joshi Y.K., Garg P.K. Genetically Determined Chronic Pancreatitis but not Alcoholic Pancreatitis Is a Strong Risk Factor for Pancrea–tic Cancer. Pancreas. 2016 Nov. 45(10). 1478-1484. doi: 10.1097/MPA.0000000000000684. PMID: 27518468.
Kandikattu H.K., Venkateshaiah S.U., Mishra A. Chro–nic Pancreatitis and the Development of Pancreatic Cancer. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2020. 20(8). 1182-1210. doi: 10.2174/1871530320666200423095700. PMID: 32324526; PMCID: PMC7577953.
Jia Y., Nima C., Yang L., Wang L., Wei B., Li Y., Li H. et al. Selenium and Zinc Intakes of Staple Grains and Their Correlation with Urine Selenium and Zinc in the Tibetan Rural Residents along the Yarlung Zangbo River. Nutrients. 2023 Apr 21. 15(8). 2010. doi: 10.3390/nu15082010. PMID: 37111228; PMCID: PMC10143032.
Tangjaidee P., Swedlund P., Xiang J., Yin H., Quek S.Y. Selenium-enriched plant foods: Selenium accumulation, speciation, and health functionality. Front. Nutr. 2023 Feb 6. 9. 962312. doi: 10.3389/fnut.2022.962312. PMID: 36815133; PMCID: PMC9939470.
Cooper M.L., Adami H.O., Grönberg H., Wiklund F., Green F.R., Rayman M.P. Interaction between single nucleotide polymorphisms in selenoprotein P and mitochondrial superoxide dismutase determines prostate cancer risk. Cancer Res. 2008 Dec 15. 68(24). 10171-7. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1827. PMID: 19074884; PMCID: PMC2800981.
Steinbrecher A., Méplan C., Hesketh J., Schomburg L., Endermann T., Jansen E., Akesson B., et al. Effects of selenium status and polymorphisms in selenoprotein genes on prostate cancer risk in a prospective study of European men. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2010 Nov. 19(11). 2958-68. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-0364. Epub 2010 Sep 17. PMID: 20852007.
Pankiv V. Problem of Combined Selenium and Iodine Deficiency in the Development of Thyroid Pathology. International Journal оf Endocrinology (Ukraine). 2014. 5(61). 75-80. https://doi.org/10.22141/2224-0721.5.61.2014.76859.
Kravchenko V.I., Grossman A.B., Rakov O.V., Kovzun O.I., Pankiv V.I., Simurov O.V. Selenium supply and thyroid condition in Graves’ disease in the region of iodine deficiency. Problems of Endocrine Pathology. 2021. 75(1). 26-33. https://doi.org/10.21856/j-PEP.2021.1.04.
Hill K.E., Zhou J., McMahan W.J., Motley A.K., Atkins J.F., Gesteland R.F., Burk R.F. Deletion of selenoprotein P alters distribution of selenium in the mouse. J. Biol. Chem. 2003 Apr 18. 278(16). 13640-6. doi: 10.1074/jbc.M300755200. Epub 2003 Feb 6. PMID: 12574155.
Bosschaerts T., Guilliams M., Noel W., Hérin M., Burk R.F., Hill K.E., Brys L., et al. Alternatively activated myeloid cells limit pathogenicity associated with African trypanosomiasis through the IL-10 inducible gene selenoprotein P. J. Immunol. 2008 May 1. 180(9). 6168-75. doi: 10.4049/jimmunol.180.9.6168. PMID: 18424738.
Brown K.M., Arthur J.R. Selenium, selenoproteins and human health: a review. Public Health Nutr. 2001 Apr. 4(2B). 593-9. doi: 10.1079/phn2001143. PMID: 11683552.
Xiong Y.M., Mo X.Y., Zou X.Z., Song R.X., Sun W.Y., Lu W., Chen Q., Yu Y.X., Zang W.J. Association study between polymorphisms in selenoprotein genes and susceptibility to Kashin-Beck di–sease. Osteoarthritis Cartilage. 2010 Jun. 18(6). 817-24. doi: 10.1016/j.joca.2010.02.004. Epub 2010 Feb 21. PMID: 20178852.
Amini G., Salehi R., Moshtaghi A.A., Kazemi M., Behjati M., Khosravi S. Evaluation of SEPP1 and Selenoprotein S Gene Polymorphisms (rs7579 and rs34713741) in Relation to Colorectal Cancer Susceptibility in Subset of Iranian Population: A Case-control Study. Adv. Biomed. Res. 2019. 8. 47. doi: 10.4103/abr.abr_249_18.
Simonian M., Mosallayi M., Miraghajani M., Feizi A., Khosravi S., Salehi A.R., Mortazavi D., et al. Single nucleotide polymorphism rs696 in miR449a binding site of NFKBIA gene is correlated with risk of colorectal cancer. Gastroenterol. Hepatol. Bed. Bench. 2018. 11(1). 48-53. PMID: 29564065; PMCID: PMC5849118.