Мобильная версия

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 19, №7, 2023

Вплив інкретиноміметиків на рівень мікробіального метаболіта триметиламін-N-оксиду — маркера серцево-судинного ризику у хворих на цукровий діабет 2-го типу

Авторы: Шишкань-Шишова К.О., Зінич О.В., Кушнарьова Н.М., Ковальчук А.В., Прибила О.В.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Мета: дослідити взаємозв’язок рівнів мікробіального метаболіта кишкового мікробіому триметиламін-N-оксиду (ТМАО) у сироватці крові з клініко-лабораторними показниками та параметрами композиції тіла у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 (ЦД2) під впливом інкретинотерапії, що призначалась додатково до попереднього лікування. Матеріали та методи. Обстежено 33 хворі на ЦД2 (17 жінок і 16 чоловіків), віком від 31 до 72 років, що мали незадовільний контроль вуглеводного обміну на тлі попередньої цукрознижувальної терапії (метформін, похідні сульфонілсечовини, інсулін, гліфлозини), яким призначали агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (арГПП-1). До початку лікування та через 6 місяців терапії визначали параметри антропометрії, композиції тіла (методом біоелектричного імпедансу за допомогою аналізатора Tanita); рівні в крові глюкози та глікованого гемоглобіну (HbA1c), концентрацію TMAO, показники ліпідного спектра крові. Результати. Обстежені пацієнти мали рівень HbA1c > 7,4 %; 91 % мали ожиріння (ІМТ 34,70 ± 6,60 кг/м2), 100 % — абдомінальне ожиріння (ОТ 118,00 ± 11,24 см, Med ± SD). У 72 % випадків пацієнти мали в анамнезі серцево-судинні ускладнення (інфаркт міокарда, інсульт, встановлений коронарний та периферичний атеросклероз, стеноз артерій). Під впливом терапії інкретиноміметиками спостерігалось зменшення ступеня загального та абдомінального ожиріння, вірогідне зменшення відсотка жиру та рівня вісцерального жиру (ВЖ), що супроводжувалось підвищенням гідратації, зниженням тригліцеридемії та концентрації холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ). У пацієнтів зафіксовано вірогідне зниження концентрації мікробіального метаболіта ТМАО в сироватці крові, що може бути відображенням механізмів антиатерогенного ефекту арГПП-1, пов’язаних з контролем метаболізму холестерину і жовчних кислот, стимулюванням рецепторів ХС ЛПДНЩ та впливом на секрецію інсуліну, глюкагону, греліну, лептину, інкретинів. Висновки. Дослідження клінічних ефектів інкретиноміметика (арГПП-1) у пацієнтів з ЦД2 підтвердило його позитивний вплив на метаболізм глюкози та ліпідний спектр. При цьому при терапії арГПП-1 зафіксовано поліпшення деяких композиційних та ліпідних показників (ІМТ, ОТ, ВЖ, ТГ, ХС ЛПДНЩ) при одночасному зниженні концентрації токсичного метаболіта ТМАО.

Background. The purpose was to investigate the effect of therapy with glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1ra) on the serum concentration of trimethylamine-N-oxide (TMAO), an intestinal microbiome metabolite, in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) in relation to clinical and laboratory indicators and parameters of body composition. Materials and methods. Thirty-three T2DM patients (17 women and 16 men) were examined aged 31 to 72 years who had unsatisfactory control of carbohydrate metabolism (HbA1c > 7.4 %) against the background of previous glucose-lowering therapy (metformin, sulfonylurea derivatives, insulin, gliflozin) and were administered GLP-1ra. Before the start of treatment and after 6 months of therapy, parameters of anthropometry, body composition were measured (using the bioelectrical impedance analysis with the Tanita analyzer); blood glucose and glycated hemoglobin, TMAO concentration, blood lipids were assessed. Results. Patients diagnosed with Т2DM had HbA1c > 7.4 %; 91 % had general obesity (body mass index 34.7 ± 6.6 kg/m2), 100 % had abdominal obesity (waist circumference 118.00 ± 11.24 cm, Med ± SD). In 72 % of cases, there was a history of cardiovascular complications (myocardial infarction, stroke, coronary and peripheral atherosclerosis, arterial stenosis). Under the influence of a 6-month administration of GLP1ra, there was a decrease in the degree of total and abdominal obesity, a significant drop in the percentage of fat and the level of visceral fat, which was accompanied by an increase in hydration, a reduction in triglyceridemia and the concentration of very-low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C). A significant decrease in the level of TMAO microbial metabolite in the blood serum was recorded, which may reflect the antiatherogenic effect of GLP1ra, associated with the control of cholesterol and bile acid metabolism, the stimulation of VLDL-C receptors, and the effect on the secretion of insulin, glucagon, ghrelin, leptin, incretins. Conclusions. A study on the clinical effects of the incretin mimetic (GLP-1ra) in patients with T2DM confirmed its positive impact on glucose metabolism and blood lipids. At the same time, during GLP-1ra therapy, an improvement of some compositional and lipid indicators (visceral fat, triglycerides, VLDL-C) was recorded with a simultaneous decrease in the concentration of TMAO toxic metabolite.

Ключевые слова

агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1; триметиламін-N-оксид; композиція тіла; ліпідний спектр сироватки крові; цукровий діабет 2-го типу

glucagon-like peptide-1 receptor agonist; trimethylamine-N-oxide; body composition; blood lipids; type 2 diabetes mellitus

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.19.7.2023.1330

Вступ

Гормони інкретинової групи секретуються у відповідь на прийом їжі ентероендокринними клітинами кишечника, які є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. Існує 2 види натуральних інкретинів: глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид — ГІП (Gastric inhibitory polypeptide, GIP) та глюкагоноподібний пептид-1 — ГПП-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1). При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові ГПП-1 і ГІП сприяють збільшенню синтезу й секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози та пригнічують секрецію глюкагону. Ефект інкретинів при цукровому діабету 2-го типу (ЦД2) знижений або відсутній, що сприяє порушенню глікемічного контролю [1].

L-клітини, що розташовуються в слизовій оболонці клубової та товстої кишок, секретують ГПП-1 ендокринно (у кровоток) або паракринно, безпосередньо в клітини-мішені, через клітинні відростки [2]. Препарати групи інкретиноміметиків імітують ефекти нативного ГПП-1, глюкозозалежно знижуючи рівень глікемії шляхом стимуляції секреції інсуліну та пригнічення глюкагону.

Інкретиноміметики належать до найбільш ефективних сучасних протидіабетичних засобів у лікуванні ЦД2. Агоністи рецептора ГПП-1 (арГПП-1) мають плейотропну дію на підшлункову залозу, мозок та інші органи-мішені через системні або ентеральні нейроендокринні клітинні шляхи; протизапальну дію, вплив на глікемію та зниження маси тіла [1–3].

Однак клінічна практика продемонструвала, що відповіді на арГПП-1 можуть бути неоднозначними, причому приблизно від 30 до 50 % пацієнтів демонструють неадекватну відповідь або відсутність ефекту [4]. Гетерогенність у відповідях на арГПП-1 може бути потенційно пов’язана з кишковою мікробіотою.

Встановлено, що мікробний дисбактеріоз кишечника може порушити кишкові бар’єри та спричинити ендотоксемію, резистентність до інсуліну та гіперглікемію [5]. Кишкова мікробіота може слугувати індикатором ступеня тяжкості для хворих на ЦД2. Крім того, існує взаємодія між кишковою мікробіотою та деякими протидіабетичними засобами. Будучи новим біомаркером, кишкова мікробіота також може бути залучена до реакції на лікування арГПП-1 [6].

Так, у пілотному дослідженні було продемонстровано, що унікальні сигнатури кишкових мікробів пов’язані з глікемічними відповідями на лікування арГПП-1 і відображають ступінь дисбактеріозу у пацієнтів із ЦД2 [7]. В експерименті на мишах з ожирінням, спричиненим дієтою, вивчали вплив фармакологічної стимуляції рецепторів ГПП-1 та ГПП-2 на склад мікробіому кишечника. Комплексне профілювання змін мікробіому кишечника шляхом секвенування 16S рДНК після лікування ліраглутидом показало дискретні зрушення у малопоширених видах і відповідних бактеріальних метаболічних шляхах, що свідчить про потенційний взаємозв’язок змін мікробіому з конвергентними біологічними діями сигналізації рецепторів ГПП-1 і ГПП-2 щодо споживання калорій, метаболізму глюкози та обробки ліпідів [8].

Відомо, що кишкова мікробіота справляє вплив на метаболічні процеси в організмі завдяки продукції таких метаболітів, як коротколанцюгові жирні кислоти (ацетат, пропіонат, бутират), жовчні кислоти, деякі вітаміни [9]. Порушення продукції цих метаболітів розглядають як такі, що беруть участь у патогенезі ЦД2 та серцево-судинних захворювань (ССЗ) [10–12].

В науковій літературі останнім часом приділяється увага потенційній участі триметиламіну-N-оксиду (TMAO) як сполучної ланки між дієтою, мікробіотою кишечника та ССЗ. Встановлено, що ТМАО, утворений кишковими бактеріями переважно з харчового холіну та карнітину (через проміжні продукти триметиламін та бетаїн), за умов хронічного підвищення його рівня може сприяти кардіометаболічним захворюванням [13, 14].

Підвищений TMAO може сприяти ССЗ через механізми окиснювального стресу та запалення ендотелію, кальцифікацію судин, активацію рецепторів-поглиначів, інгібування зворотного транспорту холестерину та серцево-судинну дисфункцію. TMAO може відображати ранній ризик ССЗ, бувши прогностичним біомаркером або вторинною мішенню при встановленій хворобі [15–17].

Було виявлено, що ТМАО є незалежним фактором ризику ішемічної хвороби серця. TMAO може посилити процес атерогенезу через метаорганізмений метаболічний шлях, зокрема посилюючи запалення судин, погіршуючи функції судин і порушуючи гомеостаз холестерину на різних рівнях [18].

У зв’язку з тим, що ССЗ є одними з найпоширеніших та найтяжчих за своїми негативними наслідками ускладнень при ЦД2, особливої актуальності набуває дослідження механізмів розвитку кардіометаболічних порушень, а також впровадження сучасних високочутливих лабораторних маркерів, що дозволять вчасно виявляти підвищений ризик ССЗ у хворих на ЦД2 і проводити об’єктивну оцінку ефективності терапії цих станів з використанням різних груп препаратів.

Мета: дослідження взаємозв’язку рівнів мікробіального метаболіта ТМАО з клініко-лабораторними показниками та параметрами композиції тіла у пацієнтів з ЦД2 під впливом інкретинотерапії, що призначалась додатково до попереднього лікування.

Матеріали та методи

До проспективного дослідження було включено 33 пацієнти з діагнозом ЦД2, з них 17 жінок і 16 чоловіків, віком від 31 до 72 років, що мали незадовільний контроль вуглеводного обміну (підвищений рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) > 7,4 %) на тлі попередньої цукрознижувальної терапії, яка включала метформін, похідні сульфонілсечовини, інсулін, гліфлозини, яким призначали препарат арГПП-1. Тривалість спостереження становила 6 місяців.

Критерії включення: діагноз ЦД2 (тривалість понад 6 місяців), прийом стабільної протягом 6 місяців пероральної цукрознижувальної терапії (крім аГПП-1).

Критерії виключення: прийом аналогів людського ГПП-1, наявність активних запальних процесів, тяжких уражень печінки та жовчних шляхів (підвищення печінкових трансаміназ більш ніж у 2,5 раза), хронічної ниркової недостатності (ШКФ нижче за 30 мл/хв); ацетонурія; артеріальна гіпертензія, не контрольована прийомом лікарських засобів або з ендокринних причин.

В обстежених пацієнтів визначали антропометричні параметри: зріст, масу тіла, окружність талії (ОТ), обчислювали ІМТ (за формулою: ІМТ = маса тіла (кг)/зріст2 (м2)). Практично всі пацієнти (91 %) мали загальне ожиріння згідно з критеріями ВООЗ для метаболічного синдрому (ІМТ ≥ 30 кг/м2). Абдомінальне ожиріння (ОТ > 80 cм для жінок і ОТ > 95 см для чоловіків) встановлено у всіх обстежених.

Композицію тіла оцінювали методом біоелектричного імпедансу (аналізатор Tanita BC-545N, Японія). Визначали такі параметри: відсотковий вміст загального жиру та води в організмі, рівень вісцерального жиру (ВЖ), м’язову масу та кісткову мінеральну масу, а також сегментарну масу жирових відкладень та показники відсотка жиру і м’язової маси (кг) за сегментами: корпус, ліва рука, права рука, ліва нога, права нога, сегментарну м’язову масу в корпусі та у кожній кінцівці.

Рівень вісцерального жиру оцінювали в інтервалі від 1 до 59 од.; кожна одиниця відповідає 10 см2 жиру на поверхні внутрішніх органів; нормальний рівень становить від 1 до 12 од. жиру. Фізичний тип (будову тіла) оцінювали за шкалою від 1 до 9 балів (прихована повнота — 1, повний — 2, міцна статура — 3, тренований — 4, нормальний — 5, стандартно-м’язистий — 6, худий — 7, худий і м’язистий — 8, дуже м’язистий — 9).

Концентрацію глюкози визначали у венозній крові з використанням сертифікованих діагностичних смужок та глюкометра One Touch (LifeScan Inc, Швейцарія). Біохімічні показники визначали в сертифікованих лабораторіях м. Києва.

У крові, зібраній вранці натще, вимірювали рівні HbA1c імунотурбодиметричним методом на аналізаторі Cobas 6000 (Roche Diagnostics, Швейцарія) з присвоєнням унікальних лабораторних номерів кожному зразку. Концентрації ліпідних фракцій у сироватці крові пацієнтів оцінювали за допомогою методу гомогенної ензиматичної колориметрії. Визначали рівні загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), високої щільності (ХС ЛПВЩ). Концентрацію ТМАО в сироватці крові визначали методом імуноферментного аналізу з використанням набору E4733Hu Human Trimethylamine-N-Oxide (TMAO) ELISA Kit, 96.

Статистичний аналіз. Для узагальненої характеристики досліджуваних параметрів використовували методи варіаційної статистики. Якісні параметри наведено через характеристику частотних розподілів із поданням результатів у вигляді абсолютних значень (числа пацієнтів n) та розподілу у відсотках. Для кількісних ознак розраховували середні значення показників та визначали їх варіабельність через розрахунок таких показників: середнє арифметичне (М), медіана (Меd), стандартне відхилення (SD), середня похибка для середніх величин (m).

На базовому етапі аналізу визначали характеристики нормальності розподілу для кількісних показників за критерієм Колмогорова — Смірнова. Визначені параметри нормальності розподілу даних слугували у подальшому критерієм вибору методів порівняльного аналізу (параметричні та непараметричні). Для порівняння показників у динаміці застосовано парний t-тест (параметрична статистика) та критерій Вілкоксона (непараметрична статистика). Порівняння між підгрупами проведено за t-тестом для незалежних сукупностей та критерієм Манна — Уїтні. Критичний рівень значущості при перевірці статистичних гіпотез приймали рівним 0,05. При цьому брався до уваги факт множинності порівнянь між підгрупами шляхом врахування поправки Шеффе.

Результати

Обстежені пацієнти з ЦД2 мали тривалість захворювання 13,00 ± 8,37 року, Mеd ± SD. Більшість пацієнтів (91 %) мали загальне ожиріння (ІМТ 34,7 ± 6,6 кг/м2), у всіх виявлено ознаки абдомінального ожиріння (ОТ 118,00 ± 11,24 см, Med ± SD). У 72 % випадків пацієнти мали в анамнезі інфаркт міокарда, інсульт, встановлений коронарний та периферичний атеросклероз, стеноз артерій.

У табл. 1 наведено результати обстеження пацієнтів до і після 6-місячного курсу терапії арГПП-1.

На тлі зниження рівнів глікемії та HbA1c у пацієнтів після лікування спостерігалось вірогідне зменшення концентрації ТМАО.

Крім того, відзначено вірогідне зниження концентрації ТГ та холестерину ЛПДНЩ, без зміни концентрації загального холестерину та ХС ЛПВЩ.

В обстежених пацієнтів вірогідно знизилися ІМТ та ОТ. Крім того, спостерігалось зменшення відсотка жиру в організмі та відповідне підвищення гідратації (відсоток води) і практично нормалізувався рівень вісцерального жиру (табл. 2). Не виявлено вірогідних змін м’язової маси, оцінок тілобудови, базального метаболізму та метаболічного віку пацієнтів після лікування.

За сегментами тіла (кінцівки, корпус) не зафіксовано вірогідних змін вмісту жиру та м’язової маси (табл. 3).

Обговорення

Після 6-місячного прийому арГПП-1 на тлі поліпшення компенсації вуглеводного обміну та зменшення ступеня загального й абдомінального ожиріння спостерігалось вірогідне зменшення загального відсотка жиру в організмі.

Зниження відносного вмісту жиру в організмі супроводжувалось підвищенням гідратації. З даних літератури відомо, що високий уміст внутрішньоклітинної води асоціюється з кращими функціональними показниками та меншим ризиком слабкості у людей похилого віку, у яких навіть незначні зміни або будь-який дисбаланс стану гідратації можуть мати небезпечні для здоров’я наслідки. У популяційних дослідженнях виявлено, що зневоднення пов’язане з ожирінням, хронічними захворюваннями та зниженням тривалості життя, може сильно порушити когнітивні функції та фізичні здатності організму [19].

На тлі лікування арГПП-1 спостерігалось статистично вірогідне зниження середнього рівня ВЖ. Як відомо, вісцеральна жирова тканина містить багато бета-адренорецепторів та має високу метаболічну активність, тому за стресових умов виділяє вільні жирні кислоти — медіатори інсулінорезистентності гепатоцитів і периферичних тканин, а також корелює з ОТ та порушенням глікометаболізму [20].

У процесі лікування арГПП-1 у пацієнтів не виявлено суттєвих змін показника базального метаболізму, тобто кількості енергії, що витрачається на підтримку життєдіяльності організму в стані спокою.

Як відомо, окрім поліпшення глікемічного контролю та зниження ступеня ожиріння у пацієнтів із ЦД2, арГПП-1 мають додаткові сприятливі плейотропні ефекти, зокрема поліпшують ліпідний спектр, знижують артеріальний тиск і клубочкову гіперфільтрацію, які можуть сприяти зменшенню ризику характерних для ЦД2 ускладнень із боку нирок і серцево-судинної системи, мають помітний вплив на ліпідний обмін, діючи на різних клітинних рівнях [21].

Результати визначення показників ліпідного спектра сироватки крові пацієнтів у процесі лікування інкретиноміметиками продемонстрували позитивні зміни показників ліпідного комплексу. Нормалізація середнього рівня ТГ та головної транспортної форми ТГ — ХС ЛПДНЩ вказує на поліпшення енергетичної забезпеченості периферичних клітин, тому що ТГ виступають головним джерелом жирних кислот — найважливіших енергетичних субстратів. Зниження рівня ТГ у циркуляції натще під впливом терапії арГПП-1 може пояснюватись поліпшенням рецепторного поглинання ТГ — ХС ЛПДНЩ, які належать до атерогенних ліпідних фракцій сироватки крові.

В обстежених пацієнтів у процесі терапії арГПП-1 не виявлено вірогідних змін рівня антиатерогенної фракції холестерину — ХС ЛПВЩ. Можливо, це пов’язано з близьким до норми початковим рівнем ХС ЛПВЩ у даній когорті (1,20 ± 0,26 ммоль/л, Mеd ± SD).

У результаті дослідження в сироватці крові пацієнтів з ЦД2 виявлено вірогідне зниження концентрації токсичного метаболіту мікробіального походження ТМАО. Оскільки відповідь на арГПП-1 може бути потенційно пов’язана з кишковою мікробіотою, зниження рівня ТМАО може бути відображенням механізмів антиатерогенного ефекту арГПП-1, пов’язаних з контролем метаболізму холестерину і жовчних кислот, стимулюванням рецепторів вільних жирних кислот та ХС ЛПДНЩ, а також впливом на секрецію інсуліну, глюкагону, лептину та інкретинових гормонів.

Таким чином, застосування інкретинотерапії сприяло поліпшенню глікемічного контролю та параметрів композиції тіла пацієнтів із ЦД2. Завдяки антигіперглікемічній дії арГПП-1 та зменшенню кількості жирових відкладень може здійснюватися позитивний вплив терапії на метаболізм ліпідів як енергетичних та пластичних субстратів, необхідних для функціонування тканин і органів, знижуватись ризик атерогенезу та ССЗ. Поліпшення стану кишкового ендотелію та складу кишкової мікробіоти також може бути чинником, що впливає на продукцію бактеріями та проникнення в кровотік потенційно токсичних метаболітів, як-от ТМАО.

Висновки

Дослідження клінічних ефектів інкретиноміметиків у пацієнтів з ЦД2 підтвердило їх позитивний вплив на метаболізм глюкози та ліпідний спектр (нормалізація рівнів ТГ, ХС ЛПДНЩ).

На тлі терапії арГПП-1 зафіксовано поліпшення деяких антропометричних та композиційних показників (ІМТ, ОТ, відсотка жиру, гідратації, рівня вісцерального жиру).

Застосування арГПП-1 сприяло зниженню концентрації токсичного мікробіального метаболіта ТМАО в сироватці крові пацієнтів з ЦД2, зменшенню проявів атерогенезу та зниженню ризику виникнення серцево-судинних ускладнень.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Внесок авторів. Шишкань-Шишова К.О. — концепція та дизайн дослідження, збір даних, аналіз та інтерпретація даних, написання статті; Зінич О.В. — концепція та дизайн дослідження, аналіз та інтерпретація даних, критичний огляд статті, остаточне затвердження статті; Кушнарьова Н.М., Ковальчук А.В., Прибила О.В. — збір даних.

Отримано/Received 23.08.2023

Рецензовано/Revised 27.10.2023

Прийнято до друку/Accepted 02.11.2023

Список литературы

Nauck M.A., Quast D.R., Wefers J., Meier J.J. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes — state-of-the-art. Molecular Metabolism. 2021. 46. 101102. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101102.
Drucker D.J. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-Like Peptide-1. Cell Metab. 2018. 27(4). 740-756. doi: 10.1016/j.cmet.2018.03.001.
Samson S.L., Vellanki P., Blonde L., Christofides E.A., Galindo R.J., Hirsch I.B., еt al. American Association of Clinical Endocrinology Consensus Statement: Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm — 2023 Update. Endocrine Рractice. 2023. 29(5). 305-340. doi: 10.1016/j.eprac.2023.02.001.
Mata-Cases M., Franch-Nadal J., Ortega E., Real J., Grata–còs M., Vlacho B., Mauricio D. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: real-world evidence from a Mediterranean area. Current Medical Research аnd Opinion. 2019. 35(10). 1735-1744. doi: 10.1080/03007995.2019.1618806.
Falalyeyeva T., Mamula Y., Scarpellini E., Leshchenko I., Humeniuk A., Pankiv I., Kobyliak N. Probiotics and obesity associated disease: an extended view beyond traditional strains. Minerva Gastroenterol (Torino). 2021 Dec. 67(4). 348-356. doi: 10.23736/S2724-5985.21.02909-0. PMID: 35040301.
Elbere I., Silamikelis I., Dindune I.I., Kalnina I., Ustinova M., Zaharenko L., еt al. Baseline gut microbiome composition predicts metformin therapy short-term efficacy in newly diagnosed type 2 diabetes patients. PloS Оne. 2020. 15(10). e0241338. doi: 10.1371/journal.pone.0241338.
Tsai C.Y., Lu H.C., Chou Y.H., Liu P.Y., Chen H.Y., Huang M.C., еt al. Gut Microbial Signatures for Glycemic Respon–ses of GLP-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetic Patients: A Pilot Study. Frontiers in Еndocrinology. 2022. 12. 814770. doi: 10.3389/fendo.2021.814770.
Madsen M.S.A., Holm J.B., Pallejà A., Wismann P., Fabricius K., Rigbolt K., et al. Metabolic and gut microbiome changes following GLP-1 or dual GLP-1/GLP-2 receptor agonist treatment in diet-induced obese mice. Sci. Rep. 2019. 9(1). 15582. doi: 10.1038/s41598-019-52103-x.
Martin-Gallausiaux C., Marinelli L., Hervé M. Blottière, Larraufie P., Lapaque N. SCFA: mechanisms and functional importance in the gut. Proc. Nutr. Soc. 2021. 80(1). 37-49. doi: 10.1017/S0029665120006916.
Zhang X., Gérard P. Diet-gut microbiota interactions on cardiovascular disease. Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022. 20. 1528-1540. doi: 10.1016/j.csbj.2022.03.028.
Ma Q., Li Y., Li P., Wang M., Wang J., Tang Z., et al. Research progress in the relationship between type 2 diabetes mellitus and intestinal flora. Biomed. Рharmacother. 2019. 117. 109138. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109138.
Shyshkan-Shyshova K., Zinych O., Kushnareva N., Кoval–chuk A., Prybyla O. Effect of probiotics and incretine mimeticss on the levels of glucagon-like peptide-1 in blood serum of patients with type 2 diabetes mellitus. International Journal оf Endocrinology (Ukraine). 2021. 17(8). 604-612. https://doi.org/10.22141/2224-0721.17.8.2021.246792.
Naghipour S., Cox A.J., Peart J.N., Du Toit E.F., Headrick J.P. Trimethylamine N-oxide: heart of the microbiota-CVD nexus? Nutr. Res. Rev. 2021. 34(1). 125-146. doi: 10.1017/S0954422420000177.
He M., Tan C.P., Xu Y.J., Liu Y. Gut microbiota-derived trimethylamine-N-oxide: A bridge between dietary fatty acid and cardiovascular disease? Food Res. Int. 2020. 138(Pt B). 109812. doi: 10.1016/j.foodres.2020.109812.
Chen H., Li J., Li N., Liu H., Tang J. Increased circulating trimethylamine N-oxide plays a contributory role in the development of endothelial dysfunction and hypertension in the RUPP rat model of preeclampsia. Hypertens. Pregnancy. 2019. 38(2). 96-104. doi: 10.1080/10641955.2019.1584630.
Abbasian N. Vascular Calcification Mechanisms: Updates and Renewed Insight into Signaling Pathways Involved in High Phosphate-Mediated Vascular Smooth Muscle Cell Calcification. Biomedi–cines. 2021. 9(7). 804. doi: 10.3390/biomedicines9070804.
Zhu W., Gregory J.C., Org E., Buffa J.A., Gupta N., Wang Z., еt al. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell. 2016. 165(1). 111-124. doi: 10.1016/j.cell.2016.02.011.
Schiattarella G.G., Sannino A., Toscano E., Giugliano G., Gargiulo G., Franzone A., еt al. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide as cardiovascular risk biomarker: a systematic review and dose-response meta-analysis. Eur. Heart J. 2017. 38(39). 2948-2956. doi: 10.1093/eurheartj/ehx342.
Li S., Li S., Ding J., Zhou W. Visceral fat area and body fat percentage measured by bioelectrical impedance analysis correlate with glycometabolism. BMC Endocrine Disorders. 2022. 22(1). 231. https://doi.org/10.1186/s12902-022-01142-z.
Pankiv V. Influence of ursodeoxycholic acid on insulin resistance in patients with metabolic syndrome. International Journal оf Endocrinology (Ukraine). 2018. 14(3). 263-267. https://doi.org/10.22141/2224-0721.14.3.2018.136424.
Korpacheva-Zinych O., Kushnariova N., Kovalchuk A., Prybila O., Shyshkan-Shyshova K., Huryna N., Korpachev V. In Tune with the World Trends: Clinical Aspects of Liraglutide Use in Combination with Insulin in Patients with Diabetes Mellitus (Literature Review and Clinical Observations). International Journal оf Endocrinology (Ukraine). 2021. 7. 35-43. https://doi.org/10.22141/2224-0721.7.79.2016.86417.