Мобильная версия

Международный эндокринологический журнал Том 19, №7, 2023

Рівень гомоцистеїну та поліморфізм генів фолатного циклу у жінок із синдромом полікістозних яєчників

Авторы: Архипкіна Т.Л., Бондаренко В.О., Любимова Л.П., Місюра К.В.
ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України», м. Харків, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) — багатофакторне захворювання, у розвитку якого важливе значення має поліморфізм генів. Останніми роками з’являються дані щодо ролі гомоцистеїну (ГЦ) у формуванні СПКЯ, а гіпергомоцистеїнемія навіть вважається однією з основних ознак цього захворювання. Причини, які призводять до порушень обміну ГЦ, дуже різноманітні та в більшості залежать від стану генів фолатного циклу. Водночас існуючі дані щодо впливу поліморфізму генів 5,10-метилентетрагідро-фолат-редуктази (MTHFR), метіонін-синтази (MTR), метіонін-синтази-редуктази (MTRR) на розвиток гіпергомоцистеїнемії та ризик виникнення СПКЯ нечисленні та суперечливі. Мета: дослідити поліморфізм генів, що кодують ферменти фолатного циклу MTHFR, MTR, MTRR, та встановити їх зв’язок з рівнем ГЦ у хворих на СПКЯ. Матеріали та методи. Обстежено 129 жінок віком 20–28 років: основна група — 98 хворих із СПКЯ, контрольна — 31 здорова жінка. Визначено вміст ГЦ у сироватці крові та проведено молекулярно-генетичне дослідження з ідентифікацією генів MTHFR, MTR, MTRR. Результати. Поліморфні варіанти генів ферментів фолатного циклу мали місце як у хворих на СПКЯ, так і у здорових жінок, однак за умов СПКЯ спостерігалась істотно вища концентрація ГЦ у сироватці крові. Аналіз поліморфізму гена MTHFR С677Т показав, що наявність мутаційного алеля Т супроводжувалась підвищенням рівня ГЦ (12,9 ± 0,2 мкмоль/л) та ризиком виникнення СПКЯ (OR = 1,19; 95% CI 0,52–2,71). При наявності двох алелів Т рівень ГЦ (14,6 ± 0,3 мкмоль/л) та шанс виникнення СПКЯ (OR = 7,69; 95% CI 0,98–59,87) зростали ще більше відносно функціонально «нормального» генотипу C677C. Між поліморфізмом гена MTHFR у локусі 1298 та СПКЯ також існувала асоціація, сила якої залежала від кількості патологічних алелів С та була опосередкована рівнем ГЦ, хоча ця мутація супроводжувалась менш істотним зростанням рівня ГЦ, ніж мутація в локусі 677. Порівняно з носіями гомозиготного генотипу А1298А у хворих, які мали один алель С, ризик розвитку СПКЯ був у 5,7 раза вищим, а за наявності двох алелів С зростав у 7,3 раза. Генотипи MTRR А66А та A66G супроводжувались істотним підвищенням рівня ГЦ при порівнянні з показником контрольної групи та поєднувались зі збільшенням ризику виникнення СПКЯ. Мутантний гомозиготний генотип G66G частіше зустрічався в контрольній групі та не мав значного впливу на рівень ГЦ. Не доведено, що ген MTR є геном-кандидатом розвитку СПКЯ, а його поліморфні варіанти мають негативний вплив на рівень ГЦ. Поєднання мутаційних варіантів генів MTHFR С677Т та А1298С, MTHFR С677Т та MTR А2756G, MTR А2756G та MTRR А66G асоціюються з більш високими показниками ГЦ та шансу розвитку СПКЯ порівняно з будь-якою окремою мономутацією. Висновки. Поліморфізм гена MTHFR та синергічний ефект мутацій генів MTHFR, MTR, MTRR можуть бути важливими генетичними детермінантами рівня ГЦ та ризику виникнення СПКЯ.

Background. Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a multifactorial disease in the development of which gene polymorphism plays an important role. In recent years, data on the role of homocysteine (Hcy) in the formation of PCOS have appeared, and hyperhomocysteinemia is even considered one of the main symptoms of this disease. The causes of an impaired Hcy metabolism are varied and mainly depend on the condition of the genes encoding enzymes of the folate cycle. At the same time, available data on the effect of the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), methionine synthase (MTR), and methionine synthase reductase (MTRR) gene polymorphisms on the development of hyperhomocysteinemia and the risk of PCOS are few and contradictory. The purpose of the study was to investigate the polymorphisms of the main genes encoding enzymes of the folate cycle (MTHFR, MTR, MTRR) and to reveal their relationship with the level of Hcy in PCOS. Material and methods. One hundred and twenty-nine women aged 20–28 years were examined: the main group — 98 patients with PCOS, the control group — 31 healthy women. The serum content of Hcy was evaluated and a molecular genetic study was conducted to identify the MTHFR, MTR, and MTRR genes. Results. Polymorphic variants of genes involved in folate metabolism were found in both patients with PCOS and in healthy women. However, serum concentration of Hcy was significantly higher in PCOS. Analysis of the MTHFR C677T polymorphism gene showed that the presence of the mutant T allele was associated with an increased Hcy level (12.9 ± 0.2 μmol/l) and the risk of PCOS (odds ratio (OR) = 1.19; 95% confidence interval (CI) 0.52–2.71). In the presence of two T alleles, the level of Hcy (14.6 ± 0.3 µmol/L) and the risk of developing PCOS (OR = 7.69; 95% CI 0.98–59.87) increased even further compared to the functionally “normal” C677C genotype. There was also an association between the MTHFR gene polymorphism at locus 1298 and PCOS whose strength depended on the number of pathological C alleles and was mediated by Hcy content, although this mutation was accompanied by a less significant increase in the level of Hcy than the mutation at locus 677. Compared to carriers of the homozygous A1298A genotype, the risk of developing PCOS was 5.7 times higher in patients with one C allele, and 7.3 times higher in the presence of two C alleles. The MTRR A66A and A66G genotypes were associated with a significant increase in the level of Hcy compared to that of the control group and were associated with an increased risk of PCOS. The mutant homozygous G66G genotype was more common in the control group and had no significant effect on Hcy concentration. It is not proved that the MTR gene is a candidate gene for the development of PCOS, and its polymorphic variants have a negative effect on the level of Hcy. The combination of MTHFR C677T and A1298C, MTHFR C677T and MTR A2756G, MTR A2756G and MTRR A66G gene mutations are associated with a greater increase in Hcy and the risk of developing PCOS compared to any individual monomutation. Conclusions. The MTHFR gene polymorphism and the synergistic effect of the MTHFR, MTR, MTRR gene mutations can be important genetic determinants for homocysteine levels and the risk of PCOS.

Ключевые слова

синдромом полікістозних яєчників; гомоцистеїн; гени MTHFR; MTR; MTRR

polycystic ovary syndrome; homocysteine; MTHFR genes; MTR; MTRR

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.19.7.2023.1331

Вступ

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) є найбільш поширеною ендокринною репродуктопатією з метаболічними розладами, яка вражає жінок дітородного віку [1]. Хоча етіологія СПКЯ ще не повністю вивчена, все більше даних свідчать про те, що це багатофакторне захворювання, у розвитку якого важливе значення має поліморфізм генів [2]. На сьогодні в наукових роботах обговорюється взаємозв’язок між СПКЯ та кількома генами-кандидатами, однак жоден ген ще не був ідентифікований як його біомаркер [3]. Водночас питання патогенетичних процесів, які є підґрунтям для розвитку цього захворювання, також залишаються до кінця не вирішеними і продовжують ретельно вивчатися. Останніми роками все більше з’являється даних щодо ролі гомоцистеїну (ГЦ) у формуванні СПКЯ, а гіпергомоцистеїнемія (ГГЦ) навіть вважається однією з основних ознак цього захворювання [4]. Через окиснювальний стрес ГГЦ сприяє розвитку інсулінорезистентності, дисфункції β-клітин, відіграє роль медіатора ендотеліального ушкодження, що асоціюється з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань та вважається предиктором виникнення репродуктивних розладів [5–7].

Причини, які призводять до порушень обміну ГЦ та розвитку ГГЦ, дуже різноманітні, водночас, за даними літератури, 2/3 усіх випадків ГГЦ пов’язані зі змінами, що виникають під час реметилювання ГЦ до метіоніну та значною мірою залежать від стану фолатного циклу [8]. У фолатному циклі беруть участь понад десять ензимів, серед яких найбільш досліджуваними та вагомими для адекватного функціонування репродуктивної системи вважаються 5,10-метилентетрагідро-фолат-редуктаза (MTHFR), метіонін-синтаза (MTR), метіонін-синтаза-редуктаза (MTRR) [9]. У свою чергу, ці ферменти кодуються однойменними генами (MTHFR, MTR, MTRR), за умов поліморфізму яких розвиваються процеси, що призводять до аномального накопичення ГЦ і, відповідно, до розвитку ГГЦ [8, 10]. Отже, цілком ймовірно, що поліморфізм генів фолатного циклу може бути опосередковано або напряму пов’язаний із СПКЯ, однак результати наукових досліджень, які ведуться в цьому напрямку, суперечливі [5].

Ключовий фермент фолатного обміну MTHFR кодується геном MTHFR та переводить фолієву кислоту в активну форму — 5-метилтетрагідрофолат, який несе метильну групу, необхідну для реметилювання ГЦ. Зниження активності ферменту MTHFR призводить до зменшення утворення 5-метилтетрагідрофолату і одночасно до підвищення рівня ГЦ в крові. Існує декілька мутацій гена MTHFR, що викликають тяжку недостатність цього ензиму, але більшість з цих варіантів дуже рідкісні. На сьогодні вагому практичну роль відіграють два поліморфні варіанти С677Т та А1298С, оскільки саме вони призводять до зниження активності ферменту MTHFR [11, 12]. Водночас дані щодо взаємозв’язку між зазначеним поліморфізмом та СПКЯ суперечливі. Так, польські дослідники стверджують, що між генетичною мутацією MTHFR C677Т та СПКЯ відсутня асоціація [13], тоді як науковці з Кореї вважають наявність алеля Т фактором ризику розвитку СПКЯ в корейській популяції [14]. Щодо мутації у локусі 1298 та шансу виникнення СПКЯ довгий час не було жодних доказів. Лише в останні роки у роботах X. Jiao зі співавт. та W. Feng зі співавт. висловлюється припущення, що заміна алеля А на алель С у даному локусі також супроводжується зниженням активності ферменту MTHFR [14, 15], однак до кінця це питання залишається не вирішеним.

Фермент MTR кодується геном MTR. Метіонін-синтаза каталізує реметилювання ГЦ у метіонін за допомогою реакції, де як проміжний переносник метильної групи виступає метилкобаламін. У цьому процесі відбувається окиснення кобаламіну, а фермент MTR перетворюється на неактивний стан. Мутації гена MTR можуть змінювати активність метіонін-синтази, що впливає на процес реметилювання ГЦ та сприяє накопиченню останнього [16]. Існують лише поодинокі роботи, в яких вивчався зв’язок між мутаційними варіантами гена MTR A2756G та СПКЯ, а отримана варіабельність результатів свідчить про існування національних особливостей в різних географічних регіонах [17].

Відновлення активності MTR можливо за участю ферменту MTRR. Амінокислотну послідовність ферменту метіонін-синтази-редуктази кодує ген MTRR. При поліморфізмі у цьому гені відбувається заміна амінокислотного залишку ізолейцину на метіонін, а функціональна активність ферменту MTRR зменшується [14]. Зниження активності кожного з ензимів фолатного циклу супроводжується порушенням процесу метилювання, а дефект у роботі донора метильних груп — метіоніну тягне за собою довгий ланцюг генетичних подій, до яких залучені поліморфні алелі та гени, що регулюють метаболізм фолатів і впливають на розвиток ГГЦ. Кумулятивний генетичний поліморфізм поглиблює порушення процесу реметилювання, посилює метаболічні й репродуктивні розлади, що може впливати на клінічний та метаболічний фенотип СПКЯ [18].

Отже, привабливість вивчення поліморфних варіантів генів фолатного циклу у контексті виникнення ГГЦ, як підґрунтя для розвитку СПКЯ, не викликає сумнівів. Водночас суперечливість існуючих наукових даних та практично відсутність наукових робіт щодо впливу поліморфізму генів фолатного циклу на процеси, пов’язані з ризиком розвитку СПКЯ у жінок української популяції, спонукають до подальших досліджень.

Мета дослідження: дослідити поліморфізм основних генів, що кодують ферменти фолатного циклу MTHFR, MTR, MTRR, та встановити їх зв’язок з рівнем ГЦ у хворих на СПКЯ.

Стаття виконана в рамках науково-дослідної роботи «Визначення ролі однонуклеотидних поліморфізмів генів-кандидатів щодо ефективності різних варіантів терапії цукрового діабету 2-го типу, ожиріння та ендокринно обумовленого безпліддя», № 0122U200336.

Матеріали та методи

У рамках цієї роботи обстежено 98 жінок із СПКЯ (Роттердамський консенсус 2003 р. [19]), які звернулися до клініки ДУ «ІПЕП». До контрольної групи увійшла 31 здорова жінка без порушень менструального циклу і репродуктивних розладів. Група хворих на СПКЯ та здорові жінки були порівнянні за віком (24,2 ± 0,2 року проти 24,9 ± 0,3 року) й індексом маси тіла (26,4 ± 0,4 кг/м2 проти 25,8 ± 0,5 кг/м2). Жодна з жінок не отримувала вітаміни групи В щонайменше за 3 місяці до початку дослідження. Залучення до дослідження проводилося після підписання інформованої згоди пацієнта.

Для проведення молекулярно-генетичного дослідження з ідентифікацію генів MTHFR, MTR, MTRR використовували набір для визначення схильності до порушень фолатного циклу BC-Folate (Biocorp, Україна). За результатами виділяли генотипи: поліморфізм С677Т гена MTHFR: СС — гомозиготний дикий, СТ — гетерозиготний, ТТ — гомозиготний мутантний; поліморфізм А1298С гена MTHFR: АА — гомозиготний дикий, АС — гетерозиготний, СС — гомозиготний мутантний; поліморфізм A66G гена MTRR: АА — гомозиготний дикий, AG — гетерозиготний, GG — гомозиготний мутантний; поліморфізм А2756G гена MTR: АА — гомозиготний дикий, AG — гетерозиготний, GG — гомозиготний мутантний.

Для визначення концентрації ГЦ використовували тест-систему Roche Diagnostics (Швейцарія).

Статистична обробка одержаних даних проводилась методами варіаційної статистики за допомогою стандартного пакета статистичних розрахунків Microsoft Excel і Statistica 10.0. Вірогідність розбіжностей середніх величин визначали за t-критерієм Стьюдента. Дані наведені як . Оцінка категоріальних змінних проведена з обчисленням частот і часток (%), для порівняння відмінностей використовували таблиці пов’язаності і вираховували χ2 тест. Включали поправку Єйтса на безперервність. Розраховували показник відношення шансів (OR) з 95% довірчим інтервалом. Статистично значущими вважали відмінності при рівні вірогідності Р < 0,05.

Дослідження проводилося відповідно до основних принципів біоетики Конвенції Ради Європи про права людини та біомедицину (4 квітня 1997 р.), Гельсінської декларації Всесвітньої асоціації охорони здоров’я про етичні принципи проведення медичних досліджень за участю людей (1964–2013). Комісія з біомедичної етики ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України» (протокол № 6 від 31 травня 2023 року) порушень моральних і правових норм під час дослідження не виявила.

Результати

При визначенні рівня ГЦ у сироватці крові встановлено вірогідні розбіжності в його середніх показниках у хворих на СПКЯ з наявністю (12,1 ± 0,2 мкмоль/л) і відсутністю (10,6 ± 0,3 мкмоль/л) генетичного поліморфізму порівняно з жінками контрольної групи (8,2 ± 0,3 мкмоль/л; Р < 0,05).

Результати молекулярно-генетичного аналізу поліморфних варіантів досліджуваних генів фолатного циклу в обстежених пацієнтів наведені у табл. 1.

Аналіз поліморфізму гена MTHFR в обстежених жінок встановив статистично значущі відмінності між основною та контрольною групами. Так, за умов СПКЯ носійство функціонально «нормального» генотипу C677C спостерігалось в 1,6 раза рідше, а гомозиготного «несприятливого» генотипу Т677Т у 6,4 раза частіше, ніж у контрольній групі. Встановлено, що наявність мутаційного алеля Т супроводжувалась наявністю асоціації із СПКЯ (χ2 = 0,04; Р = 0,84; OR = 1,19; 95% CI 0,52–2,71), яка зростала зі збільшенням кількості алелів (ТТ) (χ2 = 3,919; Р = 0,048; OR = 7,69; 95% CI 0,98–59,87). Отримані нами результати узгоджуються з даними інших дослідників та підтверджують припущення, що алель T може бути поєднаний з ризиком виникнення СПКЯ [14]. Наявність мутаційного варіанта гена MTHFR C677T в обстежених пацієнток також поєднувалась зі зростанням концентрації ГЦ у сироватці крові, при цьому даний показник був вірогідно (Р < 0,001) вищим за рівень ГЦ як у здорових жінок, так і у хворих з генотипом С677С.

Другим за поширеністю поліморфним варіантом гена MTHFR є мутація А1298С. Гомозиготний генотип А1298А в групі жінок із СПКЯ траплявся вірогідно рідше порівняно з контролем, а відсоток носіїв генотипів А1298С та С1298С був дещо вищим, хоча достеменної різниці не встановлено. При оцінці можливості асоціації між цими мутаціями та ризиком виникнення СПКЯ зазначено чітку залежність з кількістю алелів ризику С. Порівняно з носіями гомозиготного генотипу А1298А у хворих, які мали один алель С, шанс розвитку СПКЯ був у 5,7 раза вищим, а за наявності двох алелів С зростав у 7,3 раза (табл. 1). Водночас поліморфізм гена MTHFR з мутаціями в локусі 1298 супроводжувався менш істотним зростанням рівня ГЦ, ніж при мутаціях в локусі 677. Отже, можна припустити, що заміна на ділянці 1298 гена MTHFR знижує активність відповідного ферменту фолатного циклу, однак не так суттєво, як при поліморфізмі С677Т.

Встановлено, що наявність компаунд-гетерозиготних мутацій MTHFR С677Т та А1298С поєднувалась з більш істотним підвищенням концентрації ГЦ (13,7 ± 0,2 мкмоль/л; Р < 0,05) проти кожного з варіантів окремої гетерозиготної мутації у цьому гені. Отримані результати дають підставу вважати, що саме рівень ГЦ у сироватці крові обумовлює асоціацію між поліморфізмом гена MTHFR 677/1298 та СПКЯ.

Щодо частоти генотипів MTR А2756G, то вона вірогідно не відрізнялась в обстежених пацієнток та здорових жінок (табл. 1), тоді як концентрація ГЦ за умов СПКЯ була вірогідно вищою, ніж цей показник у контрольній групі (табл. 2). Попри більш високий рівень ГЦ, ми не виявили асоціації між поліморфними варіантами гена MTR А2756G та ризиком розвитку СПКЯ. При поєднанні гетерозиготних мутацій MTR А2756G та MTHFR С677Т показник середнього рівня ГЦ (13,4 ± 0,2 мкмоль/л; Р < 0,05) зростав ще більше.

Оцінка поліморфізму гена MTRR A66G показала відсутність вірогідної різниці у частоті, з якою траплялися гомозиготний функціонально «нормальний» А66А та гетерозиготний A66G генотипи серед обстежених основної групи. Відсоток носіїв цих поліморфних варіантів серед хворих не відрізнявся від відсотка серед здорових жінок (табл. 1). Генотипи MTRR А66А та A66G супроводжувались істотним підвищенням рівня ГЦ при порівнянні з показником контрольної групи (табл. 2). Крім цього, такі генотипи поєднувались зі збільшенням показника відношення шансів виникнення СПКЯ (табл. 1). За умов компаунд-гетерозиготних мутацій MTRR А66G та MTR А2756G спостерігалось ще більше зростання концентрації ГЦ (13,8 ± 0,2 мкмоль/л; Р < 0,05). Щодо гомозиготного генотипу з двома алелями G, то він вірогідно частіше реєструвався в контрольній групі (табл. 1). Пацієнтки з генотипом MTRR G66G мали більш низькі рівні ГЦ (табл. 2). Проведений статистичний аналіз показав, що наявність двох алелів GG не є фактором ризику розвитку СПКЯ (OR = 0,38; 95% CI 0,16–0,94). Отримані нами результати узгоджуються з даними інших дослідників, які висувають гіпотезу щодо протекторних властивостей рецесивної гомозиготної моделі [20].

Отже, вищезазначене вказує на наявність асоціації між поліморфізмом генів фолатного циклу та ризиком виникнення СПКЯ, що, ймовірно, опосередковано концентрацією ГЦ у сироватці крові.

Обговорення

У науковій літературі питання щодо асоціації поліморфізму генів фолатного циклу з ризиком розвитку СПКЯ залишається суперечливим, а неоднозначність отриманих результатів насамперед пов’язують з генетичною різноманітністю, яка існує серед різних етнічних груп [17]. Отже, ми вважали за доцільне проаналізувати мутації генів MTHFR, MTRR, MTR та їх здатність модулювати ризик розвитку СПКЯ у жінок, які проживають на сході України, оскільки припускали існування можливих особливостей, з урахуванням впливу епігенетичних факторів, та не знайшли подібних досліджень. Отримані дані свідчать про те, що поліморфні варіанти генів, які кодують ферменти фолатного циклу, мали місце як у хворих на СПКЯ, так і у здорових жінок, однак за умов СПКЯ спостерігалась істотно вища концентрація ГЦ у сироватці крові. ГЦ вважається найбільш чутливим маркером генетично детермінованих порушень у фолатному циклі [5–7]. Проведений у роботі аналіз гена MTHFR показав існування асоціативних зв’язків між наявними поліморфними варіантами та ризиком виникнення СПКЯ. Так, гомозиготний мутаційний генотип Т677Т, ймовірно, здатен найбільш сильно знижувати активність відповідного ферменту, оскільки наявність двох патологічних алелів супроводжувалась більш високим середнім рівнем ГЦ у сироватці крові та зростанням показника відношення шансів виникнення СПКЯ порівняно з гетерозиготним генотипом. Між поліморфізмом у локусі 1298 та СПКЯ також існувала асоціація, сила якої залежала від кількості алелів С та була опосередкована рівнем ГЦ. Наше припущення, що активність ферменту MTHFR за умов мутації у локусі 1298 знижується не так суттєво, як при змінах у локусі 677, збігається з думкою інших дослідників [20, 21].

Щодо гена MTR A2756G, то ми не виявили зв’язку між його поліморфними варіантами та шансом виникнення СПКЯ, що узгоджується з нечисленними даними літератури, у якій були проаналізовані результати досліджень, проведених у різних етнічних групах [22].

Асоціація між геном MTRR та СПКЯ реєструвалась при генотипах A66А та A66G. Привертало увагу, що генотип G66G частіше зустрічався серед жінок контрольної групи. Можливим поясненням цього може бути припущення вітчизняних дослідників, згідно з яким висока частота цієї рецесивної гомозиготності серед жінок української популяції може мати адаптивне значення, а мутації MTRR G66G мають протекторні властивості [23]. Результати нашого дослідження також свідчать на користь цієї гіпотези, оскільки цей поліморф–ний варіант вірогідно не змінював показник шансу розвитку СПКЯ.

Таким чином, отримані результати вказують на те, що несприятливі поліморфні варіанти генів фолатного циклу асоціюються з ризиком виникнення СПКЯ, що, ймовірно, обумовлено зростанням концентрації ГЦ у сироватці крові. Компаунди генів MTHFR, MTRR, MTR поєднуються зі ще більшим зростанням показників ГЦ та відношення шансів ризику виникнення СПКЯ порівняно з будь-якою окремою мономутацією. Отже, поліморфізм гена MTHFR та синергічний ефект мутацій генів MTHFR, MTR, MTRR можуть бути важливими генетичними детермінантами рівня ГЦ та ризику виникнення СПКЯ, однак це потребує подальшого дослідження у більш численній вибірці.

Висновки

У жінок української популяції поліморфні варіанти гена MTHFR 677/1298 асоціювались з більш високими рівнями ГЦ у сироватці крові та ризиком розвитку СПКЯ, а ступень асоціації залежав від кількості алелів ризику Т та С.

Показник шансу розвитку СПКЯ збільшувався у носіїв генотипів MTRR A66А та А66G, тоді як мутантний гомозиготний генотип G66G частіше зустрічався в контрольній групі та не мав значного впливу на рівень ГЦ.

Відсутні дані, які б підтверджували, що ген MTR є кандидатом розвитку СПКЯ, а його поліморфні варіанти мають негативний вплив на рівень ГЦ.

Поєднання мутацій генів, які беруть участь у метаболізмі фолієвої кислоти: MTHFR С677Т та А1298С, MTR А2756G та MTHFR С677Т, MTRR А66G та MTR А2756G — призводило до більш істотних порушень реметилювання ГЦ, що супроводжувалось його накопиченням у сироватці крові та зростанням ризику розвитку СПКЯ.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Внесок авторів. Архипкіна Т.Л. — розробка ідеї та плану дослідження, концепції роботи; збір даних, статистичний аналіз даних та їх обговорення, підготовка статті до друку; Бондаренко В.О. — розробка ідеї та плану дослідження, концепції роботи; статистичний аналіз даних та їх обговорення, підготовка статті до друку; Любимова Л.П. — набір клінічного матеріалу, статистичний аналіз даних та їх обговорення, підготовка статті до друку; Місюра К.В. — розробка ідеї та плану дослідження, концепції роботи; обговорення.

Отримано/Received 30.05.2023

Рецензовано/Revised 09.10.2023

Прийнято до друку/Accepted 17.10.2023

Список литературы

Aversa A., La Vignera S., Rago R., Gambineri A., Nappi R.E., Calogero A.E., Ferlin A. Fundamental Concepts and Novel Aspects of Polycystic Ovarian Syndrome: Expert Consensus Resolutions. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020 Aug 11. 11. 516. doi: 10.3389/fendo.2020.00516. PMID: 32849300; PMCID: PMC7431619.
Zhu T., Goodarzi M.O. Causes and consequences of polycystic ovary syndrome: insights from Mendelian randomization. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021. 107(3). e899–e911. doi: 10.1210/clinem/dgab757.
Hiam M.-A., Laven T. The genetics of polycystic ovary syndrome: an overview of candidate gene systematic reviews and genome-wide association studies. J. Clin. Med. 2019. 8(10). 1606. doi: 10.3390/jcm8101606.
Maharjan P., Hong P. The Effects of Plasma Homocysteine in PCOS Women: A Review. Open Journal of Obstetrics and Gynecology. 2018. 8. 39-50. doi: 10.4236/ojog.2018.81005.
Bhushan R., Sinha P. Correlation of Serum Homocysteine Levels and Hyperinsulinaemia with Body Mass Index in Polycystic Ovarian Syndrome. J. Hum. Reprod. Sci. 2022. 15(1). 34-41. doi: 10.4103/jhrs.jhrs_147_21.
Kamyshna I., Pavlovych L., Pankiv I., Pankiv V., Maslyanko V., Bytsko N., Kamyshnyi A. The complex influence of the combination of the BDNF (rs6265), VDR (rs2228570), and NMDA (rs4880213) genotypes on the development of cognitive disorders in patients with autoimmune thyroiditis and hypothyroidism. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2023. 19(1). 9-15. https://doi.org/10.22141/2224-0721.19.1.2023.1235.
Fouani F.Z., Fadaei R., Moradi N., et al. Circulating levels of Meteonin-like protein in polycystic ovary syndrome: a case-control study. PLоS One. 2020. 15(4). e231943. doi: 10.1371/journal.pone.0231943.
Portillo F., Vázquez J., Pajares M.A. Protein-protein interactions involving enzymes of the mammalian methionine and homocysteine metabolism. Biochimie. 2020. 173. 33-47. doi: 10.1016/j.biochi.2020.02.015.
Kako K., Kim J.D., Fukamizu A. Emerging impacts of biological methylation on genetic information. Journal of Biochemistry. 2019. 165(1). 9-18. doi.org/10.1093/jb/mvy075.
Perła-Kaján J., Jakubowski H. Dysregulation of Epigenetic Mechanisms of Gene Expression in the Pathologies of Hyperhomocystei–nemia. Int. J. Mol. Sci. 2019. 20(13). 3140. doi: 10.3390/ijms20133140.
Xiong Y., Bian C., Lin X., et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms in the risk of polycystic ovary syndrome and ovarian cancer. Biosci. Rep. 2020. 40(7). BSR20200995. doi: 10.1042/BSR20200995.
Zhu X., Hong X., Chen L., et al. Association of methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphisms with genetic susceptibility to polycystic ovary syndrome: A PRISMA-compliant meta-–analysis. Gene. 2019. 719. 144079. doi: 10.1016/j.gene.2019.144079.
Ożegowska K., Bogacz A., Bartkowiak-Wieczorek J., et al. Is there an association between the development of metabolic syndrome in PCOS patients and the C677T MTHFR gene polymorphism? Ginekol. Pol. 2016. 87(4). 246-53. doi: 10.17772/gp/61751.
Feng W., Zhang Y., Pan Y., et al. Association of three missense mutations in the homocysteine-related MTHFR and MTRR gene with risk of polycystic ovary syndrome in Southern Chinese women. Reprod. Biol. Endocrinol. 2021. 19. 5. doi: 10.1186/s12958-020-00688-8.
Jiao X., Chen W., Zhang J., et al. Variant alleles of the ESR1, PPARG, HMGA2, and MTHFR genes are associated with polycystic ovary syndrome risk in a Chinese population: a case-control study. Front. Endocrinol. 2018. 9. 504. doi.org/10.3389/fendo.2018.00504.
Yuan X., Wang T., Gao J., et al. Associations of homocysteine status and homocysteine metabolism enzyme polymorphisms with hypertension and dyslipidemia in a Chinese hypertensive population. Clin. Exp. Hypertens. 2020. 42(1). 52-60. doi: 10.1080/10641963.2019.1571599.
Talwar S., Prasad S., Kaur L., et al. MTR, MTRR and CBS Gene Polymorphisms in Recurrent Miscarriages: A Case Control Study from North India. J. Hum. Reprod. Sci. 2022. 15(2). 191-196. doi: 10.4103/jhrs.jhrs_186_21.
Azzini E., Ruggeri S., Polito A. Homocysteine: Its possible emerging role in at-risk population groups. Int. J. Mol. Sciences. 2020. 21(4). 1421. doi: 10.3390/ijms21041421.
The Rotterdam ESHRE/ASRM — sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteriaand long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum. Reprod. 2004. 19(1). 41-47.
Santos Т.В., Paula Н.К., Spadotto Balarin M.A., et al. Can the genetic polymorphisms of the folate metabolism have an influence in the polycystic ovary syndrome? Arch. Endocrinol. Metab. 2019. 63(5). 501-508. doi: 10.20945/2359-3997000000167.
Li Y., Zhu H., Liu M., et al. Significant association between methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism with polycystic ovary syndrome risk: A meta-analysis update. Medicine (Baltimore). 2020. 99(4). e18720. doi: 10.1097/MD.0000000000018720.
Lei L., Ding L., Su J., Liu M., et al. Attenuated expression of MTR in both prenatally androgenized mice and women with the hyperandrogenic phenotype of PCOS. PLoS One. 2017. 12(12). e0187427. doi: 10.1371/journal.pone.0187427.
Grechanina E., Lesovoy V., Myasoedov V., Grechanina Yu., Gusar V. Regular relationship between the development of some epigenetic diseases and impaired DNA methylation due to deficiency of folate cycle enzymes. Ultrasonic Perinatal Diagnostics. 2010. 29. 27-59. (in Russian).