Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 19, №7, 2023

Вернуться к номеру

Роль нейтрофільних позаклітинних пасток при тромбозі

Роль нейтрофільних позаклітинних пасток при тромбозі

Авторы: Чуклін С.М., Чуклін С.С.
Медичний центр Святої Параскеви, м. Львів, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Відповідно до клітинної моделі гемостазу процес згортання крові поданий у вигляді трьох фаз: ініціації, посилення і поширення, кожна з яких включає декілька послідовних стадій. Водночас утворення тромбу часто пояснюють тріадою Virchow: застій кровотоку, пошкодження стінок судин і гіперкоагуляція. За класичними уявленнями, один із трьох згаданих чинників може призвести до тромбоутворення. За останнє десятиліття розширились наші знання про перехресний зв’язок між коагуляцією, запаленням і вродженою імунною активацією і участь нейтрофільних позаклітинних пасток у цих процесах. У даному короткому огляді показана їх роль при тромбозі через механізми активування тромбоцитів, комплементу, взаємодію з факторами згортання крові й пошкодження ендотелію судин. Пошук літератури здійснювався в базі даних MEDLINE на платформі PubMed.

According to the cellular model of hemostasis, the process of blood coagulation is presented in the form of three phases: initiation, amplification and propagation, each of them includes several consecutive stages. At the same time, thrombus formation is often explained by Virchow’s triad: blood stasis, damage to the blood vessel walls, and hypercoagulation. Classically, the appearance of one of the three mentioned parameters can lead to thrombus formation. Over the past decade, our knowledge of the cross-talk between coagulation, inflammation, and innate immune activation and the involvement of neutrophil extracellular traps in these processes has expanded. This brief review shows their role in thrombosis through the mechanisms of activation of platelets, complement, interaction with blood coagulation factors and damage to the vascular endothelium. We searched the literature in the MEDLINE database on the PubMed platform.


Ключевые слова

тромбоз; нейтрофільні позаклітинні пастки; тромбоцити; комлемент; ендотеліальні клітини; огляд

thrombosis; neutrophil extracellular traps; platelets; complement; endothelial cells; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0586.19.7.2023.1627

Вступ

Кожна четверта людина в усьому світі помирає від тромбозів, які є головним фактором глобального тягаря захворювань [1], що включає ішемічну хворобу серця, ішемічний інсульт і венозну тромбоемболію.
Щоб покращити профілактику, діагностику й лікування тромбозу, необхідно добре розуміти механізми, які лежать в його основі. Вважалося, що тромбоз є кульмінацією порушення жорстко регульованого балансу прокоагулянтних і антикоагулянтних факторів, фібринолітичних механізмів набутими або успадкованими факторами ризику [2]. Фізіологію утворення тромбу часто пояснюють тріадою Virchow, яка включає три категорії: застій кровотоку, пошкодження стінок судин і гіперкоагуляцію [3].
Сучасне розуміння тромботичного процесу почало розвиватися у 2005 році, коли Gross зі співавт. повідомили, що лейкоцити рекрутуються до зростаючого тромбу зазвичай через 2–3 хвилини після травми, і з часом цей показник збільшується [4]. Це з’ясувало роль нейтрофілів, зокрема нейтрофільних позаклітинних пасток (НПП), як головних учасників протромботичного стану як в артеріальних, так і у венозних тромботичних подіях [5]. НПП були ідентифіковані як нові гравці у формуванні тромбів, і стає все більше доказів їх наявності при різній патології, що включає інфекції, рак, ендотеліальну дисфункцію (ЕД), атеросклероз, тромбоз та ішемію. НПП присутні у свіжих тромбах від осіб з гострим інфарктом міокарда [6], їх високі рівні знаходять у крові в пацієнтів з тяжкою травмою та мікросудинним тромбозом при гострому ураженні легенів [7] і в пацієнтів з тромботичними мікроангіопатіями [8]. НПП сприяють тромбозу через прямі й непрямі механізми, хоча роль інтактних НПП та їх компонентів у ньому залишається суперечливою [9].
У даному огляді розглядається роль НПП у тромботичних процесах. 

Утворення НПП

Активовані нейтрофіли здатні вивільняти позаклітинні пастки, які захоплюють і розкладають патогени й циркулюючі клітини крові [10, 11]. Описано два механізми їх утворення, або нетозу (NETosis). Перший (механізм загибелі) призводить до самогубства клітин і триває кілька годин [11], другий (життєвий нетоз) [12] дозволяє нейтрофілам виживати у без’ядерній формі, здатній до фагоцитозу — функції, яка не залежить від синтезу білка, а тому не потребує ядра. Суїцидальний нетоз залежить від вироблення вільних радикалів НАДФН-оксидазою 2 [11], механізм життєвого нетозу включає сигнальний шлях TLR-2 з ліпотейхоєвою кислотою як лігандом, а також індукований комплементом феномен опсонізації [12]. Обидва механізми супроводжуються морфологічними змінами [13]: хроматин спочатку деконденсується, ядро втрачає свої часточки, цитоплазма дегранулюється, і вивільняються НПП. Нещодавно був описаний третій тип нетозу — мітохондріальні НПП, що складаються з мітохондріальної ДНК, яка вивільняється життєздатними клітинами [14].
НПП складаються з деполімеризованого хроматину (ДНК і гістони), нейтрофільної еластази (НE), катепсину G, мієлопероксидази (MПO), лактоферину, пентапептидази 3, желатинази, протеази 3, пептидоглікан-зв’язуючого білка, HMGB1 (High mobility group box 1), кальпротектину, кателіцидинів, дефензинів, і ці структури функціонують як сітка [10, 15–17]. Речовини, що виробляються НПП, можуть або дифундувати по інтерстицію органів, або вивільнятися в просвіт судин і прикріплюватися до судинної стінки вузьких капілярів [18]. 

НПП як каркас для тромбу

НПП можуть сприяти розвитку тромбозу, утворюючи каркас, який індукує адгезію, активацію та агрегацію тромбоцитів, рекрутує еритроцити й підтримує стабільність тромбу разом із фібронектином, фібриногеном і фактором von Willebrand (VWF) [19]. Цей каркас також підтримує відкладення фібрину шляхом зв’язування з фібриногеном, може сприяти утворенню тромбу без присутності фібрину, а багато його компонентів можуть також активно запускати активацію тромбоцитів і згортання крові [20]. Наприклад, безклітинна ДНК також зміцнює ультраструктуру тромбу, створюючи каркас для зв’язування еритроцитів, тромбоцитів, фібрину і факторів згортання [21]. Вважається, що кістяк «ДНК — гістони» додає стабільність фібриновій основі в тромбах [22]. Також НПП забезпечують основу для фактора XII (ФXII) і тканинного фактора (ТФ), а також прокоагулянтних позаклітинних везикул, наприклад тих, що містять ТФ [23].
Агрегація НПП у коронарних артеріях і при тромботичному інсульті свідчить про те, що вони можуть сприяти зростанню й стабільності тромбу [6, 24]. 

Взаємодія НПП і тромбоцитів

Тромбоцити, контактуючи з НПП, стають активованими [3] (рис. 1). Катепсин G і гістони, особливо H3 і H4, а також тканинний фактор безпосередньо активують тромбоцити. Мікрочастинки PtdSer+ve у НПП забезпечують негативно заряджену поверхню, ідеальну для накопичення факторів згортання крові. НПП з гістонами активують ФXII і фактор XI (ФXI), що призводить до утворення тромбіну. ФXII і ФXI також зв’язують PtdSer, що знаходиться на тромбоцитах. Активовані тромбоцити підвищують активність Р-селектину і GPIIb/IIIa, що призводить до посилення агрегації, а також сигнальних подій, що призводять до вивільнення поліфосфату (поліФ) і секреції щільних гранул. Зрештою, подальше утворення тромбіну призводить до утворення тромбу в судинній системі. Показано, що PAD4 пригнічує активність ADAMTS13 (ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif 13), що перешкоджає розщепленню й видаленню ниток VWF. НПП-катепсин G запускає вироблення тканинного фактора в ендотеліальних клітинах (ЕК), посилюючи коагуляцію. Було показано, що інтактні НПП викликають утворення тромбіну за рахунок тромбоцит-залежного вивільнення неорганічного поліфосфату. Тромбоцитарний поліФ здатний активувати внутрішній шлях коагуляції залежним від фактора ФXII способом [25]. Цікаво, що поліФ тромбоцитів, у свою чергу, також активував нейтрофіли для нетозу при артеріальному інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST через інгібування mTOR (mechanistic target of rapamycin kinase) та індукцію автофагії [26]. Вивільнення поліФ сильно залежало від тромбіну, присутнього поблизу зони інфаркту [26], створюючи інший шлях між тромбіном, НПП, тромбоцитами та поліФ, що призводить до утворення тромбу.
Було показано, що тромбоцитарний рецептор аденозиндифосфату (АДФ) P2Y12, а також рецептор адгезії GPIIb/IIIa відіграють роль в активації тромбоцитів після стимуляції НПП [27]. Syk-опосередковане (spleen associated tyrosine kinase) фосфорилювання тирозину посилювалося після стимуляції тромбоцитів за допомогою НПП, що призводило до збільшення фосфорильованих Akt (protein kinase B) і Erk1/2 (Extracellular signal-related kinases 1 and 2). Блокування індукованого Syk фосфорилювання призводить до зниження агрегації тромбоцитів, секреції щільних гранул, P-селектину та активованої експресії GPIIb/IIIa [27]. Крім того, було продемонстровано, що NADPHox1 (NADPH oxidase isoforms NOX1) відповідає за секрецію щільних гранул тромбоцитів після стимуляції НПП [27]. Це демонструє широке розмаїття сигнальних шляхів, які НПП можуть стимулювати в тромбоцитах.
Водночас інтактні НПП часто не індукували коагуляцію або активацію тромбоцитів in vitro [28, 29]. Тому важливим залишається питання, яка частина НПП насправді викликає цей феномен.
Гепарин, який здатний видаляти гістони, демонтує НПП, а також видаляє тромбоцитарні агрегати з НПП так само ефективно, як лікування ДНКазою (дезорибонуклеаза) [19]. Це вказує на те, що не НПП (тобто вільний хроматин), а інкорпоровані білки, такі як гістони, можуть викликати агрегацію тромбоцитів. Організація ДНК у хроматин, нейтралізуючи негативний заряд, повністю скасовує здатність ДНК ініціювати індуковану тромбіном коагуляцію, можливо, пояснюючи, чому непошкоджені НПП, які також складаються з волокон хроматину, часто не можуть цього зробити [28].
Запуск активації та агрегації тромбоцитів in vitro було показано для білків НПП гістонів H3 і H4, а також катепсину G [19, 27, 30]. Індукована катепсином G активація включає рецептор тромбоцитів P2Y12 (purinergic receptor P2Y12), глікопротеїн інтегрину (GP) IIbIIIa і Syk-кіназу [27]. Гістони H3 і H4 можуть діяти через шляхи TLR2 і TLR4 [30]. Крім того, вони викликають активацію передачі сигналів NOD-подібного рецепторного білка (NLRP) 3 (nod-like receptor protein) і розщеплення каспази-1 у тромбоцитах, що також може призвести до подальшого утворення тромбу [31]. Стимуляція тромбоцитів НПП і гістонами також призводить до збільшення поверхневої експресії Р-селектину, а тоді до впливу фосфатидилсерину на клітинну поверхню тромбоцитів [27, 31]. Це важлива підказка щодо того, як НПП можуть викликати коагуляцію, керовану тромбоцитами, оскільки було показано, що вплив PtdSer на плазматичну мембрану полегшує накопичення факторів згортання на негативно заряджених фосфоліпідах [32] і, отже, утворення тромбіну.
Гістони, особливо H4, безпосередньо взаємодіють з тромбоцитами та активують інтегрин aIIbb3 на поверхні тромбоцитів, викликаючи подальшу агрегацію тромбоцитів, опосередковану фібриногеном [33]. Вони також індукують мікроагрегацію тромбоцитів незалежним від aIIbb3 фібриноген-залежним способом і шляхом стимуляції припливу кальцію та залучення білків адгезії плазми [33].
Позаклітинна ДНК НПП зв’язує VWF, забезпечуючи субстрат для адгезії тромбоцитів і тим самим сприяючи їх агрегації [19]. 
Самі активовані тромбоцити здатні індукувати потужне вивільнення НПП у судинному руслі, створюючи каркас для відкладення фібрину і стабілізації тромбу [34].

НПП і фактори згортання крові, фібринолізу

НПП пов’язані з функціонально активним ТФ, що пояснює його позаклітинну доставку в місця пошкодження тканини [26, 35]. НПП поширюють тромбоз, захоплюючи TФ і TФ-позитивні позаклітинні везикули з кровообігу, додатково стимулюючи коагуляцію [35, 36]. Крім ТФ, було виявлено, що НПП доставляють кілька білків і факторів згортання, що беруть участь у тромбозі, наприклад VWF, ФXII, фібриноген і фібронектин [21, 37].
Von Bruhl зі співавт. показали, що НПП активують фактор ФXII, і це призводить до активації внутрішнього шляху згортання крові (рис. 1) [37]. Крім того, дослідження описують, як сам ФXII сприяє генерації НПП, ініціюючи цитрулінування гістонів [38]. У цьому дослідженні Stavrou зі співавт. продемонстрували, як ФXII передає сигнали в нейтрофілах через фосфорилювання Akt2 у положенні S474, опосередковане рецептором активатора плазміногену урокінази (uPAR — urokinase plasminogen activator receptor), що призводить до генерації НПП. Отже, блокування взаємодії FXII-uPAR з пептидом uPAR або використання специфічного інгібітору Akt 2 значно зменшувало нетоз, коли нейтрофіли обробляли ФXII. НПП також пов’язані з TФ і білковою дисульфід-ізомеразою (фермент, який активує TФ, отриманий із клітин крові), забезпечуючи інший механізм, що підтримує активацію зовнішнього шляху [37]. Інша функція НПП полягає в утворенні аніонної поверхні (головним чином у формі ниток ДНК), активуючи контактну фазу ФXII [39].
Крім того, компоненти НПП сприяють експресії генів факторів згортання крові [40].
Повні НПП-комплекси не мають такого ж ступеня прокоагулянтного ефекту, як їх окремі компоненти ДНК і гістони, які окремо, як було показано, є потужнішими стимуляторами коагуляції [28]. In vitro виділені компоненти НПП, такі як очищені гістони H3 і H4 або ДНК, запускають утворення тромбіну, тоді як цілі НПП — ні [9, 28]. Гістони індукують експресію ТФ в ендотеліальних клітинах судин, макрофагах і моноцитах, що активує коагуляцію через зовнішній шлях [41, 42]. Крім того, Н3 і Н4 спеціально викликають активацію та агрегацію тромбоцитів, вивільнення прокоагулянтних поліфосфатів із гранул тромбоцитів і збільшення локального утворення тромбіну шляхом взаємодії з тромбоцитами безпосередньо через TLR2 і TLR4 [43]. Semeraro зі співавт. [43] виявили, що гістони залежно від дози посилюють утворення тромбіну в цитратній, інгібованій контактним фактором, рекальцифікованій плазмі, збагаченій тромбоцитами. In vivo інфузія гістонів викликала залежне від дози збільшення утворення тромбіну в мишей [7]. Гістони також можуть зв’язуватися з VWF, фібриногеном і фібрином для рекрутування тромбоцитів і еритроцитів [33].
На додаток до активації каскаду коагуляції НПП також містять серинові протеази НЕ і катепсин G, які викликають протеолітичну інактивацію інгібітору шляху тканинного фактора (TFPI — tissue factor pathway inhibitor) і сприяють утворенню тромбіну і фібрину [44]. НE також посилює активність фактора Xa [45], руйнує інгібітор шляху TФ, розблоковуючи зовнішній шлях згортання крові та збільшуючи утворення тромбіну [44]. Катепсин G сприяє активації ендотелію та виробленню протромбіну; ДНК пригнічує фібриноліз, утворюючи комплекси з фібрином і плазміном [46].
Вільно циркулююча ДНК активує інгібітор активатора плазміногену першого типу (PAI-1 — Plasminogen activator inhibitor-1) і стає конкурентним інгібітором плазміну, коли його концентрація зростає [47]. Безклітинна ДНК, отримана з НПП, опосередковує утворення тромбіну ФXII- або ФXI-залежним шляхом, але не шляхом, пов’язаним з ТФ, у пацієнтів із сепсисом [48]. Вивільнення циркулюючої вільної ДНК за допомогою НПП збільшує вивільнення тромбін-антитромбінових комплексів і прозапальних цитокінів, особливо інтерлейкіну (ІЛ) 6 [49].
ДНК може активувати коагуляцію внутрішнього шляху за допомогою ФXII (білка, який сприяє коагуляції та мобілізує тільця Weibel-Palade ендотеліальних клітин, які містять VWF, P-селектин і фактор XIIa) і посилювати активність серинових протеаз коагуляції [50]. Крім того, нуклеїнові кислоти втручаються в інгібування кліренсу тромбу, погіршуючи фібриноліз через інгібування опосередкованої плазміном деградації фібрину, утворюючи комплекси з плазміном і фібрином [51].
Крім того, згортання фібриногену в присутності комплексів «гістон — ДНК» призводить до товстіших фібринових волокон, вищої стабільності та жорсткості фібринового згустку, а також значно подовженого часу лізису згустку [52].
Гістони взаємодіють з тромбомодуліном і протеїном С, таким чином пригнічуючи опосередковану тромбомодуліном активацію протеїну С і додатково посилюючи утворення тромбіну в плазмі [53].
НПП безпосередньо взаємодіють з VWF через електростатичну силу [54], і ця взаємодія утримує НПП на поверхні ендотелію [55]. Колокалізацію НПП і VWF спостерігали при венозному [56] й артеріальному тромбозі [57]. З огляду на те, що і НПП, і VWF мають протромботичні й прозапальні ефекти, можна припустити, що їх взаємодія може сприяти розвитку тромбозу і запалення.
НПП-зв’язані гістони індукують вивільнення VWF з ендотеліальних клітин [58] і можуть згодом взаємодіяти з VWF, щоб полегшити подальше захоплення тромбоцитів [56].

НПП і ендотеліальні клітини

НПП можуть бути токсичними для ЕК, оскільки вони сприяють ендотеліальній дисфункції, яка, у свою чергу, активує ендотелій і індукує утворення НПП, запускаючи порочне коло, що призводить до подальшого пошкодження [59]. В основному НПП можуть впливати на фізіологічну функцію EК через запалення. ЕК — це один шар клітин, що знаходиться в просвіті кровоносних судин, який функціонує як фізичний бар’єр між циркулюючою кров’ю та матеріалами, що знаходяться під ними. Це також свого роду клітинна система, яка відіграє життєво важливу фізіологічну роль у підтримці судинного гомеостазу. ЕК в основному регулюють судинний тонус, балансують фібриноліз і тромбогенез, опосередковують початок запалення та імунні відповіді та сприяють утворенню нових кровоносних судин [60]. Ендотеліальна активація — це прозапальний і прокоагулянтний фенотип, викликаний секретованими імунними клітинами цитокінами, які піддаються впливу запальних станів. Він відрізняється експресією молекул адгезії клітинної поверхні, хемокінів і цитокінів, необхідних для рекрутування й прикріплення запальних клітин на стінці судин, таких як лейкоцити [61]. Отже, порушення функції ендотелію судин та інших фізіологічних функцій ендотелію належить до ЕД. Це визначає схильність судин до протромботичного та проатеросклеротичного стану з такими ознаками, як вазоконстрикція, адгезія лейкоцитів, активація тромбоцитів, мітогенез, прооксидація, коагулопатія, судинне запалення, атеросклероз і тромбоз [60].
НПП також активують ЕК, індукуючи підвищену експресію молекули адгезії судинних клітин-1 (VCAM-1 — vascular cell adhesion molecule-1), ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1) і ТФ через ІЛ-1α і катепсин G, які можуть трансформувати про-ІЛ-1α до зрілої форми ІЛ-1α [46].
НПП сприяють активації ЕК і збільшенню тромбоутворення через синергічний ефект ІЛ-1α та катепсину G [46]. Матричні металопротеїнази 9 (MMP-9 — Matrix metallopeptidase 9) у НПП можуть активувати MMP-2 ЕК і викликати ЕД [62]. НПП спонукають EК вивільняти фактори адгезії та TФ, додатково залучати запальні клітини і сприяти тромбозу [63]. Індукція ЕК НПП також має дві сторони. Низькі концентрації НПП можуть сприяти вивільненню факторів запалення з EК через сигнальний шлях TLR4/NF-kB [64], а також викликати загибель EК залежно від дози [59]. Вони можуть посилювати ЕД, пов’язану з тромбозом.
НПП пошкоджують глікокалікс ЕК і збільшують проникність ендотелію [65]. Це явище може додатково сприяти нерегульованому запаленню, порушенню мікроциркуляторного кровотоку, гіпоперфузії тканин і небезпечній для життя органній недостатності [66].
Гістони H3 і H4 є високоцитотоксичними для ЕК. Цитотоксичні ефекти гістону можуть викликати вплив PtdSer на ендотелій. PtdSer, зазвичай наявний у внутрішньому шарі плазматичної мембрани, може стимулювати прокоагулянтну активність ТФ, переносячи його на зовнішній шар [67]. Було показано, що гістони індукують дегрануляцію ендотеліальних тілець Weibel-Palade для вивільнення ультравеликих мультимерів VWF у кровообіг [58].
Гіпохлориста кислота, що виробляється компонентом НПП MПO, підвищує рівень експресії мРНК ТФ в ендотеліальних клітинах підшкірної вени людини (HSVEC — human saphenous vein endothelial cell) і стимулює активність ендотеліального ТФ [68].
Зі збільшенням НПП їх гістони також можуть зв’язуватися з рецепторами TLR2 і 4 одночасно, щоб ініціювати внутрішньоклітинний шлях NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) через ядерну транслокацію p65 і c-Rel, або безпосередньо активувати транскрипцію AP-1 (activating protein-1) та додатково підвищувати вираження TФ в ЕК. Це полегшує агрегацію тромбоцитів і, зрештою, викликає ЕД [41]. Крім того, позаклітинні гістони зв’язуються з клітинною мембраною та утворюють пори, щоб дозволити іонам кальцію надходити, що призводить до перевантаження кальцієм, що безпосередньо пошкоджує відкриті клітини [7].
Дослідження показали, що НПП впливають на EК через специфічні ферменти [69] (рис. 2). Металопротеїназа-9 (MMP-9) (можливо, разом з MMP-25), 
що вивільняється після вироблення НПП, взаємодіє з ЕК, змушуючи ЕК продукувати MMP-2. MMP-2 і НE з НПП атакують структури з’єднання між ЕК — VE-кадгерином, E-кадгерином і актином, що призводить до пошкодження фізіологічної структури ЕК. Тим часом індукована сіткою ядерна транслокація β-катеніну індукує ендотеліально-мезенхімальний перехід (EndoMT) у ЕК, що може посилюватися порушенням VE-кадгерину. Крім того, НE і МПО були вивільнені при нетозі для руйнування інгібітору шляху тканинного фактора (TFPI). Шляхом інгібування розкладання ТФ рівень експресії ТФ підвищується, а ендотелій пошкоджується підвищенням в’язкості крові. MПО, отримана з НПП, безпосередньо руйнує EК, порушуючи вироблення NO, окиснювачів (HOCI, HOSCN і NO2) і некаталітичний шлях. Крім того, катепсин G розщеплює попередник про-ІЛ-1α на інтерлейкін-1α і далі діє на ТФ. Матричні металопротеїнази є основними компонентами НПП, які тісно пов’язані з EД. Наприклад, НПП можуть збільшити вивільнення й експресію MMР-9, що ще більше підвищує рівень MMР-2, отриманої з EК [62]. Carmelo довів, що спільне культивування анти-MMР-9, НПП і HUVEC полегшить пошкодження ендотелію зі значно зниженою експресією MMР-9 і ендотеліальної MMР-2 [62]. Отже, MMП-9-активована MMР-2 призводить до ЕД через порушення цілісності та функції ендотелію.
Також повідомлялося, що як НE, так і MПO, як компоненти НПП, можуть пошкоджувати EК [68, 70]. НE опосередковує індуковане нейтрофілами пошкодження тканини й ефективно руйнує компоненти позаклітинного матриксу [59], тоді як MПO є гемовим білком у нейтрофілах і частинках моноцитів, які, як відомо, генерують АФК [71].
НE, отримана з НПП, разом з MMР атакує адгезію EК до суміжних структур, руйнуючи актиновий цито-скелет, кадгерин і VE-кадгерин EК [70], які індукують транскрипцію β-катеніну. Отже, активована передача сигналів β-катеніну додатково пошкоджує слизовий бар’єр судин, підвищує проникність ендотелію через погіршення ендотеліально-мезенхімальному переходу і, нарешті, індукує ЕД.
Було виявлено, що катепсин G, серинова протеаза, яка міститься у великій кількості в НПП, посилює вплив ІЛ-1α на активацію EК шляхом розщеплення попередника про-ІЛ-1α і вивільнення більш потужної зрілої форми ІЛ-1α [46], далі діючи на ТФ на мембрані. Загалом низка специфічних ферментів у НПП може бути значно збільшена при підвищеному нетозі й здатна порушувати судинні функції через різні шляхи, посилюючи ЕД і запальну відповідь.

НПП і ADAMTS13

PAD4, що вивільняється НПП, цитрулінує дезінтегрин і ADAMTS13, таким чином знижуючи його активність [72]. ADAMTS13 бере участь у кліренсі комплексів «VWF – тромбоцити», сприяючи закінченню тромбозу [73], тому інгібування активності ADAMTS13 PAD4 є важливим протромботичним механізмом. 
Sorvillo зі співавт. описали, що PAD4 цитрулінував ADAMTS13 у плазмі за специфічними залишками аргініну, що призвело до різкого зниження ферментативної активності ADAMTS13 і, отже, посиленого утворення VWF-тромбоцитарних ниток у мезентеріальних венулах мишей [72]. PAD4 також зменшив час до оклюзії судини й помітно зменшив емболізацію тромбами в мезентеріальних венулах мишей, які зазнали пошкодження, спричиненого хлоридом заліза. Цитрулінований ADAMTS13 був виявлений у плазмі здорових донорів, пацієнтів із сепсисом і донорів з іншими супутніми захворюваннями, що свідчить про цитрулінізацію ADAMTS13 in vivo [72].
У сукупності вміст, що вивільняється при нетозі, пригнічує активність ADAMTS13 шляхом окиснення, цитрулінізації, протеолізу або конкурентного зв’язування із субстратом VWF A2, що призводить до підвищення концентрації антигену VWF, сприяючи утворенню мультимерів UL-VWF та їх протромботичному ефекту в місцях пошкодження судин [74].
Тромбоспондин-1 (Tsp-1), який в основному виробляється ендотеліальними клітинами і тромбоцитами, опосередковує агрегацію тромбоцитів шляхом зв’язування фібриногену і тромбоцитарного GPIIb/IIIa [75] і водночас має захисну дію проти ADAMTS13-опосередкованої деградації VWF [76]. Утворення НПП не тільки привело до контрольованої протеолітичної деградації білка 185 кДа до версії 160 кДа, але й захистило менший білок від подальшої деградації. Примітно, що 160 кДа Tsp-1 демонструє підвищену здатність сприяти адгезії тромбоцитів і утворенню ниток в умовах потоку, імовірно посилюючи утворення тромбу [76].

НПП і комплемент

НПП можуть активувати три різні шляхи комплементу для формування тромбозу, що призводить до посилення пошкодження ендотелію та активації тромбоцитів [77]. Індуковані НПП каскади «нейтрофіли — комплемент» можуть продовжувати атакувати навколишні ЕК [78], а компоненти комплементу, розташовані в місцях запалення, можуть додатково посилити активацію та рекрутинг нейтрофілів і моноцитів. Деякі ефекторні фактори комплементу синергічно взаємодіють з тромбоцитами, посилюючи тромботичне запалення, мікросудинний тромбоз і тромботичні мікроангіопатії при ЕД [79]. Наприклад, C3a може активувати тромбоцити, тоді як мембраноатакуючий комплекс системи комплементу (Membrane attack complex) і C5a можуть посилювати експресію ТФ в ЕК, що підсилює прокоагулянтну активність і посилює руйнування ендотелію [78]. Крім того, C5a може рекрутувати й активувати нейтрофіли за допомогою регуляції TLR, рецепторів комплементу та інших запальних рецепторів. Hua показав, що попередня стимуляція нейтрофілів за допомогою C5a може посилити вивільнення НПП [80], а молекули комплементу в крові можуть відкладатися на НПП для постійного функціонування [77, 81] (рис. 3). 
Як підсумок, система комплементу, активована НПП, може порушити EК, збільшити запалення і ще більше прискорити нетоз, таким чином сприяючи порочному циклу комплементу і НПП-керованої ЕД з тромбозом [82].

Висновок

На сьогодні клітинна модель залишається основою поточного розуміння і клінічної практики гемостазу і тромбозу. Водночас значно розширились наші знання про перехресний зв’язок між коагуляцією, запаленням і вродженою імунною активацією. Немає сумнівів, що НПП відіграють значну роль у цих процесах шляхом взаємодії з тромбоцитами, комплементом, факторами згортання крові і дії на ендотелій судин. Це вказує на роль імунної дисрегуляції як важливого четвертого учасника тромбозу і, таким чином, заслуговує на те, щоб вона була включена в потенційну тетраду тромбозу [83] (рис. 3). 
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Внесок авторів. Чуклін С.М. — первинний пошук літератури, переклад літературних джерел, написання статті, загальне редагування; Чуклін С.С. — первинний пошук літератури, переклад літературних джерел, написання статті.
 
Отримано/Received 10.07.2023
Рецензовано/Revised 23.08.2023
Прийнято до друку/Accepted 28.08.2023

Список литературы

  1. Lozano R., Naghavi M., Foreman K. et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012. 380(9859). 2095-2128. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61728-0.
  2. Furie B., Furie B.C. Mechanisms of thrombus formation. N. Engl. J. Med. 2008. 359(9). 938-949. doi: 10.1056/NEJMra0801082.
  3. Wienkamp A.K., Erpenbeck L., Rossaint J. Platelets in the NETworks interweaving inflammation and thrombosis. Front. Immunol. 2022. 13. 953129. doi: 10.3389/fimmu.2022.953129.
  4. Gross P.L., Furie B.C., Merrill-Skoloff G., Chou J., Furie B. Leukocyte-versus microparticle-mediated tissue factor transfer during arteriolar thrombus development. J. Leukoc. Biol. 2005. 78(6). 1318-1326. doi: 10.1189/jlb.0405193.
  5. Laridan E., Martinod K., De Meyer S.F. Neutrophil Extracellular Traps in Arterial and Venous Thrombosis. Semin. Thromb. Hemost. 2019. 45(1). 86-93. doi: 10.1055/s-0038-1677040.
  6. de Boer O.J., Li X., Teeling P. et al. Neutrophils, neutrophil extracellular traps and interleukin-17 associate with the organisation of thrombi in acute myocardial infarction. Thromb. Haemost. 2013. 109(2). 290-297. doi: 10.1160/TH12-06-0425.
  7. Abrams S.T., Zhang N., Manson J. et al. Circulating histones are mediators of trauma-associated lung injury. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013. 187(2). 160-169. 10.1164/rccm.201206-1037OC.
  8. Fuchs T.A., Kremer Hovinga J.A., Schatzberg D., Wagner D.D., Lämmle B. Circulating DNA and myeloperoxidase indicate disease activity in patients with thrombotic microangiopathies. Blood. 2012. 120(6). 1157-1164. doi: 10.1182/blood-2012-02-412197.
  9. Noubouossie D.F., Reeves B.N., Strahl B.D., Key N.S. Neutrophils: back in the thrombosis spotlight. Blood. 2019. 133(20). 2186-2197. doi: 10.1182/blood-2018-10-862243.
  10. Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C. et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004. 303(5663). 1532-1535. doi: 10.1126/science.1092385.
  11. Brinkmann V., Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps: is immunity the second function of chromatin? J. Cell. Biol. 2012. 198(5). 773-783. doi: 10.1083/jcb.201203170.
  12. Pilsczek F.H., Salina D., Poon K.K. et al. A novel mechanism of rapid nuclear neutrophil extracellular trap formation in response to Staphylococcus aureus. J. Immunol. 2010. 185(12). 7413-7425. doi: 10.4049/jimmunol.1000675.
  13. Bergmann S., Hammerschmidt S. Fibrinolysis and host response in bacterial infections. Thromb. Haemost. 2007. 98(3). 512-520. PMID: 17849039.
  14. Tan C., Aziz M., Wang P. The vitals of NETs. J. Leukoc. Biol. 2021. 110(4). 797-808. doi: 10.1002/JLB.3RU0620-375R.
  15. Urban C.F., Ermert D., Schmid M. et al. Neutrophil extracellular traps contain calprotectin, a cytosolic protein complex involved in host defense against Candida albicans. PLoS Pathog. 2009. 5(10). e1000639. doi: 10.1371/journal.ppat.1000639.
  16. Fuchs T.A., Abed U., Goosmann C. et al. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps. J. Cell. Biol. 2007. 176(2). 231-241. doi: 10.1083/jcb.200606027.
  17. Yang H., Biermann M.H., Brauner J.M., Liu Y., Zhao Y., Herrmann M. New Insights into Neutrophil Extracellular Traps: Mechanisms of Formation and Role in Inflammation. Front. Immunol. 2016. 7. 302. doi: 10.3389/fimmu.2016.00302.
  18. Carestia A., Kaufman T., Schattner M. Platelets: New Bricks in the Building of Neutrophil Extracellular Traps. Front. Immunol. 2016. 7. 271. doi: 10.3389/fimmu.2016.00271.
  19. Fuchs T.A., Brill A., Duerschmied D. et al. Extracellular DNA traps promote thrombosis. Proc. Natl. Acad. Sci U S A. 2010. 107(36). 15880-15885. doi: 10.1073/pnas.1005743107.
  20. Jiménez-Alcázar M., Rangaswamy C., Panda R. et al. Host DNases Prevent Vascular Occlusion by Neutrophil Extracellular Traps. Science. 2017. 358(6367). 1202-1206. doi: 10.1126/science.aam8897.
  21. Martinod K., Wagner D.D. Thrombosis: tangled up in NETs. Blood. 2014. 123(18). 2768-2776. doi: 10.1182/blood-2013-10-463646.
  22. Oklu R., Albadawi H., Watkins M.T., Monestier M., Sillesen M., Wicky S. Detection of Extracellular Detection of extracellular genomic DNA scaffold in human thrombus: implications for the use of deoxyribonuclease enzymes in thrombolysis. J. Vasc. Interv. Radiol. 2012. 23(5). 712-718. doi: 10.1016/j.jvir.2012.01.072.
  23. Wang Y., Luo L., Braun O.Ö. et al. Neutrophil extracellular trap-microparticle complexes enhance thrombin generation via the intrinsic pathway of coagulation in mice. Sci. Rep. 2018. 8(1). 4020. doi: 10.1038/s41598-018-22156-5.
  24. Ducroux C., Di Meglio L., Loyau S. et al. Thrombus Neutrophil Extracellular Traps Content Impair tPA-Induced Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2018. 49(3). 754-757. 10.1161/STROKEAHA.117.019896.
  25. Morrissey J.H., Choi S.H., Smith S.A. Polyphosphate: an ancient molecule that links platelets, coagulation, and inflammation. Blood. 2012. 119(25). 5972-5979. doi: 10.1182/blood-2012-03-306605.
  26. Chrysanthopoulou A., Kambas K., Stakos D. et al. Interferon lambda1/IL-29 and inorganic polyphosphate are novel regulators of neutrophil-driven thromboinflammation. J. Pathol. 2017. 243(1). 111-122. doi: 10.1002/path.4935.
  27. Elaskalani O., Abdol Razak N.B., Metharom P. Neutrophil extracellular traps induce aggregation of washed human platelets independently of extracellular DNA and histones. Cell. Commun. Signal. 2018. 16(1). 24. doi: 10.1186/s12964-018-0235-0.
  28. Noubouossie D.F., Whelihan M.F., Yu Y.B. et al. In vitro activation of coagulation by human neutrophil DNA and histone proteins but not neutrophil extracellular traps. Blood. 2017. 129(8). 1021-1029. doi: 10.1182/blood-2016-06-722298. 
  29. Letsiou E., Teixeira Alves L.G., Felten M. et al. Neutrophil-Derived Extracellular Vesicles Activate Platelets after Pneumolysin Exposure. Cells. 2021. 10(12). 3581. doi: 10.3390/cells10123581.
  30. Xu J., Zhang X., Monestier M., Esmon N.L., Esmon C.T. Extracellular histones are mediators of death through TLR2 and TLR4 in mouse fatal liver injury. J. Immunol. 2011. 187(5). 2626-2631. doi: 10.4049/jimmunol.1003930.
  31. Campos J., Ponomaryov T., De Prendergast A. et al. Neutrophil extracellular traps and inflammasomes cooperatively promote venous thrombosis in mice. Blood Adv. 2021. 5(9). 2319-2324. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003377.
  32. Zwaal R.F., Comfurius P., van Deenen L.L. Membrane asymmetry and blood coagulation. Nature. 1977. 268(5618). 358-360. doi: 10.1038/268358a0.
  33. Fuchs T.A., Bhandari A.A., Wagner D.D. Histones induce rapid and profound thrombocytopenia in mice. Blood. 2011. 118(13). 3708-3714. doi: 10.1182/blood-2011-01-332676.
  34. Maugeri N., Campana L., Gavina M. et al. Activated platelets present high mobility group box 1 to neutrophils, inducing autophagy and promoting the extrusion of neutrophil extracellular traps. J. Thromb. Haemost. 2014. 12(12). 2074-2088. doi: 10.1111/jth.12710.
  35. Stakos D.A., Kambas K., Konstantinidis T. et al. Expression of functional tissue factor by neutrophil extracellular traps in culprit artery of acute myocardial infarction. Eur. Heart J. 2015. 36(22). 1405-1414. doi: 10.1093/eurheartj/ehv007.
  36. Zhang H., Zhou Y., Qu M. et al. Tissue Factor-Enriched Neutrophil Extracellular Traps Promote Immunothrombosis and Disease Progression in Sepsis-Induced Lung Injury. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021. 11. 677902. doi: 10.3389/fcimb.2021.677902.
  37. von Brühl M.L., Stark K., Steinhart A. et al. Monocytes, neutrophils, and platelets cooperate to initiate and propagate venous thrombosis in mice in vivo. J. Exp. Med. 2012. 209(4). 819-835. doi: 10.1084/jem.20112322.
  38. Stavrou E.X., Fang C., Bane K.L. et al. Factor XII and uPAR upregulate neutrophil functions to influence wound healing. J. Clin. Invest. 2018. 128(3). 944-959. doi: 10.1172/JCI92880.
  39. Iba T., Miki T., Hashiguchi N., Tabe Y., Nagaoka I. Is the neutrophil a ‘‘prima donna’’ in the procoagulant process during sepsis? Crit. Care. 2014. 18(4). 230. doi: 10.1186/cc13983.
  40. Reyes-García A.M.L., Aroca A., Arroyo A.B. et al. Neutrophil extracellular trap components increase the expression of coagulation factors. Biomed. Rep. 2019. 10(3). 195-201. doi: 10.3892/br.2019.1187.
  41. Yang X., Li L., Liu J., Lv B., Chen F. Extracellular histones induce tissue factor expression in vascular endothelial cells via TLR and activation of NF-κB and AP-1. Thromb. Res. 2016. 137. 211-218. doi: 10.1016/j.thromres.2015.10.012.
  42. Gould T.J., Lysov Z., Swystun L.L. et al. Extracellular Histones Increase Tissue Factor Activity and Enhance Thrombin Generation by Human Blood Monocytes. Shock. 2016. 46(6). 655-662. doi: 10.1097/SHK.0000000000000680.
  43. Semeraro F., Ammollo C.T., Morrissey J.H. et al. Extracellular histones promote thrombin generation through platelet-dependent mechanisms: involvement of platelet TLR2 and TLR4. Blood. 2011. 118(7). 1952-1961. doi: 10.1182/blood-2011-03-343061.
  44. Massberg S., Grahl L., von Bruehl M.L. et al. Reciprocal coupling of coagulation and innate immunity via neutrophil serine proteases. Nat. Med. 2010. 16(8). 887-896. doi: 10.1038/nm.2184.
  45. Renné T., Stavrou E.X. Roles of Factor XII in Innate Immunity. Front. Immunol. 2019. 10. 2011. doi: 10.3389/fimmu.2019.02011.
  46. Folco E.J., Mawson T.L., Vromman A. et al. Neutrophil Extracellular Traps Induce Endothelial Cell Activation and Tissue Factor Production Through Interleukin-1a and Cathepsin G. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2018. 38(8). 1901-1912. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.311150.
  47. Komissarov A.A., Florova G., Idell S. Effects of extracellular DNA on plasminogen activation and fibrinolysis. J. Biol. Chem. 2011. 286(49). 41949-41962. doi: 10.1074/jbc.M111.301218.
  48. Gould T.J., Vu T.T., Swystun L.L. et al. Neutrophil extracellular traps promote thrombin generation through platelet-dependent and platelet-independent mechanisms. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014. 34(9). 1977-1984. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.304114.
  49. Mai S.H., Khan M., Dwivedi D.J. et al. Delayed but not Early Treatment with DNase Reduces Organ Damage and Improves Outcome in a Murine Model of Sepsis. Shock. 2015. 44(2). 166-172. doi: 10.1097/SHK.0000000000000396.
  50. Vu T.T., Leslie B.A., Stafford A.R., Zhou J., Fredenburgh J.C., Weitz J.I. Histidine-rich glycoprotein binds DNA and RNA and attenuates their capacity to activate the intrinsic coagulation pathway. Thromb. Haemost. 2016. 115(1). 89-98. doi: 10.1160/TH15-04-0336. 
  51. Gould T.J., Vu T.T., Stafford A.R., Dwivedi D.J. et al. Cell-Free DNA Modulates Clot Structure and Impairs Fibrinolysis in Sepsis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2015. 35(12). 2544-2553. doi: 10.1161/ATVBAHA.115.306035.
  52. Longstaff C., Varju I., Sotonyi P. et al. Mechanical stability and fibrinolytic resistance of clots containing fibrin, DNA, and histones. J. Biol. Chem. 2013. 288(10). 6946-6956. doi: 10.1074/jbc.M112.404301.
  53. Ammollo C.T., Semeraro F., Xu J., Esmon N.L., Esmon C.T. Extracellular histones increase plasma thrombin generation by impairing thrombomodulin-dependent protein C activation. J. Thromb. Haemost. 2011. 9(9). 1795-1803. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04422.x.
  54. Grässle S., Huck V., Pappelbaum K.I. et al. Von willebrand factor directly interacts with DNA from neutrophil extracellular traps. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014. 34(7). 1382-1389. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.303016.
  55. Kolaczkowska E., Jenne C.N., Surewaard B.G. et al. Molecular mechanisms of NET formation and degradation revealed by intravital imaging in the liver vasculature. Nat. Commun. 2015. 6. 6673. doi: 10.1038/ncomms7673.
  56. Brill A., Fuchs T.A., Savchenko A.S. et al. Neutrophil extracellular traps promote deep vein thrombosis in mice. J. Thromb. Haemost. 2012. 10(1). 136-144. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04544.x.
  57. Staessens S., Denorme F., Francois O. et al. Structural analysis of ischemic stroke thrombi: histological indications for therapy resistance. Haematologica. 2020. 105(2). 498-507. doi: 10.3324/haematol.2019.219881.
  58. Lam F.W., Cruz M.A., Parikh K., Rumbaut R.E. Histones stimulate von Willebrand factor release in vitro and in vivo. Haematologica. 2016. 101(7). e277-279. doi: 10.3324/haematol.2015.140632.
  59. Saffarzadeh M., Juenemann C., Queisser M.A. et al. Neutrophil extracellular traps directly induce epithelial and endothelial cell death: a predominant role of histones. PLoS One. 2012. 7(2). e32366. doi: 10.1371/journal.pone.0032366.
  60. Dhananjayan R., Koundinya K.S., Malati T., Kutala V.K. Endothelial Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus. Indian J. Clin. Biochem. 2016. 31(4). 372-379. doi: 10.1007/s12291-015-0516-y.
  61. Baselet B., Sonveaux P., Baatout S., Aerts A. Pathological effects of ionizing radiation: Endothelial activation and dysfunction. Cell. Mol. Life Sci. 2019. 76(4). 699-728. doi: 10.1007/s00018-018-2956-z.
  62. Carmona-Rivera C., Zhao W., Yalavarthi S., Kaplan M.J. Neutrophil extracellular traps induce endothelial dysfunction in systemic lupus erythematosus through the activation of matrix metalloproteinase-2. Ann. Rheum. Dis. 2015. 74(7). 1417-1424. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204837.
  63. Rabinovitch M. NETs Activate Pulmonary Arterial Endothelial Cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016. 36(10). 2035-2037. doi: 10.1161/ATVBAHA.116.308206.
  64. Aldabbous L., Abdul-Salam V., McKinnon T. et al. Neutrophil Extracellular Traps Promote Angiogenesis: Evidence From Vascular Pathology in Pulmonary Hypertension. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016. 36(10). 2078-2087. doi: 10.1161/ATVBAHA.116.307634.
  65. Ma Y., Yang X., Chatterjee V., Meegan J.E., Beard R.S. Jr, Yuan S.Y. Role of Neutrophil Extracellular Traps and Vesicles in Regulating Vascular Endothelial Permeability. Front. Immunol. 2019. 10. 1037. doi: 10.3389/fimmu.2019.01037.
  66. Joffre J., Hellman J., Ince C., Ait-Oufella H. Endothelial Responses in Sepsis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2020. 202(3). 361-370. doi: 10.1164/rccm.201910-1911TR.
  67. Kim J.E., Yoo H.J., Gu J.Y., Kim H.K. Histones Induce the Procoagulant Phenotype of Endothelial Cells through Tissue Factor Up-Regulation and Thrombomodulin Down-Regulation. PLOS One. 2016. 11(6). e0156763. doi: 10.1371/journal.pone.0156763.
  68. Sugiyama S., Kugiyama K., Aikawa M., Nakamura S., Ogawa H., Libby P. Hypochlorous acid, a macrophage product, induces endothelial apoptosis and tissue factor expression: involvement of myeloperoxidase-mediated oxidant in plaque erosion and thrombogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. 24(7). 1309-1314. doi: 10.1161/01.ATV.0000131784.50633.4f.
  69. Yu S., Liu J., Yan N. Endothelial Dysfunction Induced by Extracellular Neutrophil Traps Plays Important Role in the Occurrence and Treatment of Extracellular Neutrophil Traps-Related Disease. Int. J. Mol. Sci. 2022. 23(10). 5626. doi: 10.3390/ijms23105626.
  70. Szturmowicz M., Demkow U. Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Severe SARS-CoV-2 Lung Disease. Int. J. Mol. Sci. 2021. 22. 8854. doi: 10.3390/ijms22168854.
  71. Maiocchi S.L., Ku J., Thai T., Chan E., Rees M.D., Tho-mas S.R. Myeloperoxidase: A versatile mediator of endothelial dysfunction and therapeutic target during cardiovascular disease. Pharmacol. Ther. 2021. 221. 107711. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107711. 
  72. Sorvillo N., Mizurini D.M., Coxon C. et al. Plasma Peptidylarginine Deiminase IV Promotes VWF-Platelet String Formation and Accelerates Thrombosis After Vessel Injury. Circ. Res. 2019. 125(5). 507-519. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.314571.
  73. Dong J.F., Moake J.L., Nolasco L. et al. ADAMTS-13 rapidly cleaves newly secreted ultralarge von Willebrand factor multimers on the endothelial surface under flowing conditions. Blood. 2002. 100(12). 4033-4039. doi: 10.1182/blood-2002-05-1401.
  74. Yang J., Wu Z., Long Q. et al. Insights Into Immunothrombosis: The Interplay Among Neutrophil Extracellular Trap, von Willebrand Factor, and ADAMTS13. Front. Immunol. 2020. 11. 610696. doi: 10.3389/fimmu.2020.610696.
  75. Bonnefoy A., Hantgan R., Legrand C., Frojmovic M.M. A model of platelet aggregation involving multiple interactions of thrombospondin-1, fibrinogen, and GPIIbIIIa receptor. J. Biol. Chem. 2001. 276(8). 5605-5612. doi: 10.1074/jbc.M010091200.
  76. Bonnefoy A., Daenens K., Feys H.B. et al. Thrombospondin-1 controls vascular platelet recruitment and thrombus adherence in mice by protecting (sub)endothelial VWF from cleavage by ADAMTS13. Blood. 2006. 107(3). 955-964. doi: 10.1182/blood-2004-12-4856. 
  77. Stark K., Massberg S. Interplay between inflammation and thrombosis in cardiovascular pathology. Nat. Rev. Cardiol. 2021. 18(9). 666-682. doi: 10.1038/s41569-021-00552-1.
  78. Van Avondt K., Maegdefessel L., Soehnlein O. Therapeutic Targeting of Neutrophil Extracellular Traps in Atherogenic Inflammation. Thromb. Haemost. 2019. 119(4). 542-552. doi: 10.1055/s-0039-1678664.
  79. Magro C., Mulvey J.J., Berlin D. et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases. Transl. Res. 2020. 220. 1-13. doi: 10.1016/j.trsl.2020.04.007.
  80. Wang H., Wang C., Zhao M.H., Chen M. Neutrophil extracellular traps can activate alternative complement pathways. Clin. Exp. Immunol. 2015. 181(3). 518-527. doi: 10.1111/cei.12654.
  81. de Bont C.M., Boelens W.C., Pruijn G.J.M. NETosis, complement, and coagulation: a triangular relationship. Cell. Mol. Immunol. 2019 Jan. 16(1). 19-27. doi: 10.1038/s41423-018-0024-0.
  82. Skendros P., Mitsios A., Chrysanthopoulou A. et al. Complement and tissue factor-enriched neutrophil extracellular traps are key drivers in COVID-19 immunothrombosis. J. Clin. Invest. 2020. 130(11). 6151-6157. doi: 10.1172/JCI141374.
  83. Kapoor S., Opneja A., Nayak L. The role of neutrophils in thrombosis. Thromb. Res. 2018. 170. 87-96. doi: 10.1016/j.thromres.2018.08.005.

Вернуться к номеру