Мобильная версия

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 21, №8, 2025

Оцінка ефективності метформіну при предіабеті з урахуванням метаболічних характеристик жінок у перименопаузі: огляд літератури

Авторы: Селюкова Н.Ю. (1, 2), Лурін І.А. (3), Тижненко Т.В. (1), Місюра К.В. (1)
(1) - ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України», м. Харків, Україна
(2) - Національний фармацевтичний університет, м. Харків, Україна
(3) - Державна наукова установа «Центр інноваційних технологій охорони здоров’я» Державного управління справами, м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Огляд літератури присвячений аналізу ефективності метформіну в профілактиці цукрового діабету 2-го типу (ЦД2) у жінок у перименопаузі з предіабетом. Автори підкреслюють, що предіабет — це серйозний патологічний стан, який вражає мільйони людей у всьому світі, з високим ризиком прогресування до ЦД2, особливо у жіночій популяції. З огляду на це раннє втручання є критично важливим. Методологія пошуку літератури включала систематичний аналіз наукових баз даних, таких як PubMed, Scopus і Web of Science, з використанням відповідних ключових слів для ідентифікації релевантних публікацій. У статті наголошується на тому, що існують значні прогалини у вивченні впливу предіабету на жінок у період перименопаузи, який характеризується вираженими гормональними коливаннями. Подібне недостатнє дослідження створює проблему, оскільки гормональні зміни можуть суттєво впливати на метаболізм та ефективність терапії. Метформін, незважаючи на його визнану роль у лікуванні ЦД2, демонструє багатогранні ефекти, що виходять за межі простого контролю глікемії. Огляд систематизує дані про його вплив на зниження маси тіла та запалення (метформін сприяє зменшенню вісцерального жиру, поліпшує чутливість до гормонів ситості та має протизапальну дію); вплив на ендокринні осі (препарат модулює гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникову та гіпоталамо-гіпофізарно-щитоподібну осі, а також знижує рівень пролактину, ці ефекти залежать від дозування та рівня естрадіолу); гінекологічні захворювання (ефективно застосовується при синдромі полікістозних яєчників і лікуванні проліферативних змін ендометрію) та фармакологічний профіль (автори розглядають механізми дії метформіну, включаючи його вплив на активацію АМФК та взаємодію з кишковою мікробіотою). Огляд підкреслює, що, незважаючи на встановлену ефективність метформіну в профілактиці ЦД2, дані щодо його застосування у жінок у перименопаузі є обмеженими. Це зумовлено браком цілеспрямованих досліджень, а також необхідністю враховувати індивідуальні гормональні коливання. Таким чином, автори наголошують на потребі у добре спланованих рандомізованих контрольованих дослідженнях, які б дозволили розробити персоналізовані й ефективні терапевтичні стратегії для жінок із предіабетом у цей період життя.

This review aims to examine the efficacy of metformin in the prevention of type 2 diabetes mellitus (T2DM) in perimenopausal women with prediabetes. The authors emphasize that prediabetes is a serious condition that affects millions of people worldwide, with a high risk of progression to T2DM, especially in women. Therefore, early intervention is critical. The literature search methodology included a systematic review of scientific databases such as PubMed, Scopus, and Web of Science, using appropriate keywords to identify relevant publications. The article emphasizes that there are significant gaps in the study of the impact of prediabetes оn women during the perimenopausal period, which is characterized by pronounced hormonal fluctuations. Such insufficient research is problematic, since hormonal changes can significantly affect metabolism and the effectiveness of therapy. Metformin, despite its recognized role in the treatment of T2DM, exhibits multifaceted effects that go beyond simple glycemic control. The review systematizes data on its effects on weight loss and inflammation (metformin promotes the reduction of visceral fat, improves sensitivity to satiety hormones, and has anti-inflammatory effects); effects on endocrine axes (the drug modulates the hypothalamic-pituitary-ovarian and hypothalamic-pituitary-thyroid axes, and also reduces prolactin levels, these effects depend on dosage and estradiol levels); gynecological diseases (it is effectively used in polycystic ovary syndrome and the treatment of proliferative endometrial changes); and pharmacological profile (the authors review the mechanisms of action of metformin, including its effects on AMPK activation and interaction with the intestinal microbiota). The review highlights that, despite the established efficacy of metformin in the prevention of T2DM, data on its use in perimenopausal women are limited. This is due to the lack of targeted studies, as well as the need to take into account individual hormonal fluctuations. Thus, the authors emphasize the need for well-designed randomized controlled trials that would allow the development of personalized and effective therapeutic strategies for women with prediabetes during this period of life.

Ключевые слова

метформін; предіабет; перименопауза; цукровий діабет 2-го типу; гормональні зміни; огляд

metformin; prediabetes; perimenopause; type 2 diabetes; hormonal changes; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.21.8.2025.1661

Вступ

Предіабет є клінічним станом, що характеризується підвищеним рівнем глюкози у крові, який, хоча й перевищує нормативні показники, проте ще не досягає діагностичних критеріїв цукрового діабету 2-го типу (ЦД2). Цей стан є перехідним етапом, що потенційно веде до розвитку розгорнутої клінічної картини ЦД2. Глобальні статистичні дані підкреслюють масштаби проблеми: у 2021 році на предіабет страждали близько 720 мільйонів осіб у всьому світі, з прогнозом зростання цієї кількості до 1 мільярда до 2045 року [1, 2]. Особи з предіабетом мають значно підвищений ризик прогресування до ЦД2, що робить раннє виявлення та втручання пріоритетними завданнями сучасної медицини.

Незважаючи на зростання поширеності предіабету та його серйозні наслідки для здоров’я, існують значні прогалини у розумінні того, як цей стан впливає на жіночу популяцію, особливо на жінок, що переживають гормональні зміни під час перименопаузи. Період перименопаузи, який передує менопаузі та характеризується вираженими гормональними коливаннями, може суттєво впливати на метаболічні процеси. Недостатнє дослідження цього взаємозв’язку є критичною прогалиною в сучасній науці, оскільки глибше розуміння цих механізмів потенційно може запобігти численним випадкам розвитку ЦД2 у жінок.

Метформін є одним із найпоширеніших і широко досліджених лікарських засобів у лікуванні ЦД2, дія якого насамперед спрямована на зниження рівня глюкози в крові. Проте численні дослідження останніх років виявили його багатогранні та плейотропні ефекти, що виходять за межі простого контролю глікемії, особливо для жінок середнього віку. Метформін продемонстрував здатність знижувати рівень андрогенів, зокрема тестостерону, у жінок із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ) [3], що має важливе значення для корекції гормонального дисбалансу, характерного для цього стану. Крім того, препарат асоціюється з позитивним впливом на показники маси тіла та перерозподіл жирової тканини [4], а також зі зменшенням запальних процесів, зокрема у тканинах молочної залози [5]. Цікаво, що метформін також виявляє терапевтичний потенціал у лікуванні певних патологій ендометрія, пропонуючи можливу альтернативу або доповнення до традиційної гормональної терапії прогестероном [6].

Цей огляд має на меті систематизувати та представити сучасні наукові докази щодо застосування метформіну для профілактики ЦД2 у жінок із предіабетом, зосереджуючись на унікальних метаболічних і гормональних особливостях періоду перименопаузи. Огляд структурований за чотирма ключовими напрямками: 1) епідеміологія, дослідження поширеності предіабету та ЦД2 у цій специфічній популяції; 2) фармакологія, детальний аналіз оновлених відомостей про механізми дії метформіну, що пояснюють його ефективність; 3) клінічна практика, оцінка ефективності та безпеки метформіну в реальних клінічних умовах; 4) майбутні перспективи, визначення напрямків для подальших досліджень.

Особлива увага буде приділена аналізу статевих відмінностей у відповіді на терапію метформіном, а також дослідженню того, як циклічні та нерегулярні гормональні коливання на різних стадіях перименопаузи можуть впливати на терапевтичні результати. Огляд окреслить перспективні напрямки наукових пошуків щодо оптимізації застосування метформіну у жінок з предіабетом у перименопаузі, виходячи з виявлених прогалин у знаннях і поточних незадоволених клінічних потреб.

Сучасні епідеміологічні характеристики предіабету та ЦД2 у світі

Предіабет і ЦД2 є двома швидко прогресуючими метаболічними розладами, які становлять значний виклик для світової системи охорони здоров’я. Ці стани характеризуються порушенням регуляції рівня глюкози, що суттєво впливає на здоров’я мільйонів людей у всьому світі.

За даними комплексного аналізу, що охоплює більше 7000 публікацій, світова поширеність порушеної толерантності до глюкози у 2021 році оцінювалася на рівні 9,1 % і, за прогнозами, зросте до 10 % до 2045 року. Аналогічно порушений рівень глюкози натще зафіксовано у 5,8 % світового населення у 2021 році, з очікуваним збільшенням до 6,5 % до 2045 року. Варто підкреслити, що у жіночої популяції виявляється вищий рівень поширеності порушеної толерантності до глюкози та підвищеної глюкози натще, ніж у чоловіків [2]. Ці дані підкреслюють гендерні особливості у поширенні цих станів, що потребує поглибленого вивчення.

ЦД2 тим часом визнано однією з найбільших епідемій ХХІ століття. Згідно з даними Міжнародної діабетичної федерації (IDF), на діабет страждають 10,5 % дорослих у віковій групі 20–79 років, причому майже половина з них залишаються недіагностованими [7]. Ця значна частка недіагностованих випадків створює приховану загрозу для здоров’я населення та підвищує ризик розвитку серйозних ускладнень.

Є дослідження, які вказують на важливу роль генетичних факторів у розвитку метаболічних порушень. Зокрема, дослідження впливу поліморфного варіанта 2548G>A гена лептину на ризик розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на ЦД2 підкреслює тісний зв’язок між генетичною схильністю та метаболічними наслідками [8].

Перехід від предіабету до ЦД2 є предметом особливого занепокоєння. Експертна група Американської діабетичної асоціації (ADA) припускає, що до 70 % випадків предіабету з часом прогресуватимуть до повноцінного діабету [9]. Ця загрозлива статистика підтверджується також результатами китайського дослідження профілактики діабету, яке показало, що 20-річна кумулятивна захворюваність на діабет перевищила 90 % серед осіб із порушеною толерантністю до глюкози на початку дослідження, що було оцінено за допомогою повторних пероральних тестів на толерантність до глюкози [10]. Ці дані наголошують на критичній необхідності раннього втручання.

З огляду на глобальний тягар ЦД2 ініціативи громадської охорони здоров’я дедалі більше зосереджуються на ранньому виявленні предіабету з метою запобігання його прогресуванню. Нині у клінічній практиці використовується декілька визначень предіабету, що базуються на різних порогових значеннях глікованого гемоглобіну (HbA1c), рівня глюкози натщесерце та рівня глюкози через 2 години після перорального тесту на толерантність до глюкози [11].

Незважаючи на активні дослідження нових методів діагностики, таких як безперервний моніторинг глюкози та використання глікованого альбуміну — біо–маркера, що відображає короткострокову глікемію [12], — їхня додаткова цінність у загальноприйнятих діагностичних критеріях предіабету все ще залишається предметом обговорення та потребує подальших переконливих доказів.

Рекомендації щодо лікування предіабету та ЦД2 постійно оновлюються завдяки результатам поточних клінічних випробувань. Поряд зі зміною способу життя та зниженням ваги метформін протягом десятиліть залишається рекомендованим фармакологічним втручанням. Цей препарат демонструє високу ефективність як у монотерапії, так і в комбінації з іншими цукрознижувальними засобами, підтверджуючи свою ключову роль у стратегіях запобігання та лікування діабету.

Фармакологічний профіль метформіну: механізми дії та клінічна ефективність при метаболічних розладах

Метформін, як бігуанід, що широко використовується в терапії ЦД2, відзначається унікальним фармакокінетичним профілем. На відміну від багатьох інших лікарських засобів, метформін практично не піддається метаболічним перетворенням в організмі людини, виводячись у незміненому вигляді переважно нирками із сечею. Його період напіввиведення є відносно коротким і становить приблизно 5 годин, що зумовлює необхідність багаторазового дозування протягом доби для підтримання стабільної терапевтичної концентрації.

Розподіл метформіну в тканинах організму є досить широким, охоплюючи такі ключові органи, як кишечник, печінка та нирки. Цей розподіл опосередкований спеціальними транспортними білками, зокрема транспортерами органічних катіонів, які відіграють вирішальну роль у його абсорбції та виведенні [13].

Роль метформіну як основної терапії для лікування ЦД2 є загальновизнаною та вірогідно встановленою у провідних міжнародних клінічних рекомендаціях. Його ефективність і безпека підтверджені численними дослідженнями, що відображено в актуальних настановах IDF [14], Американської діабетичної асоціації (ADA) та Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) [15]. Більше того, метформін також включений до рекомендацій «Захворювання нирок: поліпшення глобальних результатів» (KDIGO) [16], що підкреслює його значення у пацієнтів із ЦД2, які мають супутні порушення функції нирок, за умови відповідної корекції дози та моніторингу. Ця широка підтримка з боку авторитетних медичних організацій свідчить про його статус як препарату першої лінії у більшості терапевтичних стратегій ЦД2.

Незважаючи на його широке й успішне клінічне застосування протягом десятиліть, повний і точний механізм дії метформіну залишається предметом інтенсивних наукових досліджень і не є до кінця з’ясованим. Однак клінічні спостереження й експериментальні дані дозволяють припустити, що метформін реалізує свої терапевтичні ефекти через активацію кількох ключових молекулярних шляхів.

Основними метаболічними ефектами метформіну, як вважається, є активація АМФ-активованої протеїнкінази (АМФК). АМФК є центральним клітинним регулятором енергетичного гомеостазу, що впливає на метаболізм ліпідів і глюкози, особливо в печінці. Активація АМФК, індукована метформіном, може відбуватися як через АМФ-залежні, так і через АМФ-незалежні шляхи, причому ці процеси залежать від концентрації метформіну та взаємодії з конкретними клітинними органелами, як-от мітохондрії та лізосоми [17].

Активація АМФК у гепатоцитах призводить до низки позитивних метаболічних змін. Зокрема, вона знижує активність ацетил-КоА-карбоксилази, що є ключовим ферментом у синтезі жирних кислот. Це індукує окиснення жирних кислот і пригнічує експресію ліпогенних ферментів, що призводить до загального зниження рівня печінкових ліпідів [18]. Крім того, припускається, що хронічна активація АМФК збільшує експресію матричної РНК генів, які кодують транспортери глюкози GLUT-4. Це посилює активність глюкокінази, що імітує періодичну активацію АМФК, яка спостерігається під час фізичних навантажень на витривалість. Як результат, це сприяє поглинанню глюкози клітинами [19].

Останні дослідження також виявили кардіопротекторні властивості метформіну, що є особливо важливим у контексті ішемічно-реперфузійного пошкодження. Шляхом активації АМФК метформін здатний зменшувати вираженість запальних реакцій і пом’якшувати пошкодження тканин міокарда [20]. Додатково АМФК знижує рівень внутрішньоклітинного циклічного АМФ (цАМФ), що зменшує активність протеїнкінази А. Оскільки протеїнкіназа А, як відомо, пригнічує гліколітичний фермент піруваткіназу, її пригнічення сприяє процесам гліколізу над глюконеогенезом, що призводить до загального зниження рівня глюкози в крові [21].

Важливо відзначити, що на ці складні клітинні шляхи може впливати гормональний статус організму. Наприклад, було показано, що естроген взаємодіє із сигналізацією АМФК. Зокрема, лікування естрадіолом індукує швидку, дозозалежну активацію АМФК у скелетних м’язах мишей [22]. Це спостереження вказує на те, що зниження рівня естрогену під час менопаузи може сприяти міжіндивідуальній варіації терапевтичної користі метформіну у жінок, що підкреслює необхідність подальших досліджень для розуміння цих гормональних взаємодій.

Метформін, окрім впливу на печінкову та серцево-судинну системи, також демонструє значні ефекти щодо зниження ваги та поліпшення регуляції апетиту. Це досягається, зокрема, через підвищення рівня глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) у плазмі крові та посилення чутливості до лептину, що сприяє відчуттю ситості [23].

Сучасні дослідження дедалі більше акцентують увагу на критичній ролі шлунково-кишкового тракту у реалізації терапевтичних ефектів метформіну, припускаючи, що його дія на кишечник може бути навіть більш значущою, ніж прямий вплив на печінку [24]. Нещодавні дані свідчать, що інгібування комплексу I та активація АМФК у клітинах кишечника є ключовими для механізму дії метформіну [25].

Препарат також сприяє стабілізації маси тіла завдяки кишковим механізмам, включаючи посилення глюкозо-лактат-глюкозного обміну в спланхнічній ділянці [26], а також індукцію синтезу N-лактоїлфенілаланіну, метаболіту, який продукується кишечником і пригнічує апетит [27]. Взаємодія метформіну з кишковою мікробіотою також розглядається як фактор, що сприяє зниженню глікемії, можливо, через продукування коротколанцюгових жирних кислот, які впливають на організм хазяїна та збільшують їх концентрацію у калі [28]. Терапія метформіном асоційована зі збільшенням популяцій корисних бактерій, таких як Akkermansia muciniphila та види Lactobacillus, що може поліпшувати бар’єрну функцію кишечника та зменшувати запалення, пояснюючи його потенціал при запальних захворюваннях кишечника [29].

Протягом десятиліть метформін є основою терапії ЦД2, демонструючи численні переваги. Він поліпшує чутливість до інсуліну, сприяє зниженню ваги, оптимізує ліпідний профіль і поліпшує ендотеліальну функцію. Додатково метформін знижує ризик макросудинних ускладнень, таких як інсульт, серцево-судинні події та смертність, особливо у пацієнтів із ЦД2 та ожирінням [30]. Його ефективність і безпека добре підтверджені як у монотерапії, так і в комбінації з іншими протидіабетичними препаратами (наприклад, сульфонілсечовинами, інгібіторами DPP-4, інгібіторами SGLT2), забезпечуючи ефективний глікемічний контроль без значного підвищення ризику гіпоглікемії [31].

Однак метформін має і певні ризики. Найчастіші побічні ефекти — шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювання), що спостерігаються у 20–30 % па–цієнтів і часто є транзиторними [32]. Найсерйознішим, хоча й рідкісним ускладненням є лактатний ацидоз, який переважно виникає у пацієнтів із ЦД та тяжкою нирковою дисфункцією через порушення виведення препарату [33].

Метформін у профілактиці ЦД2 при предіабеті

Метформін є основним препаратом, рекомендованим ADA для лікування осіб із предіабетом. Його ефективність у запобіганні прогресуванню до ЦД2 підтверджена численними клінічними дослідженнями, і він схвалений до використання у більш ніж 60 країнах.

Одна з найвідоміших програм — DPP (Diabetes Prevention Program) — продемонструвала, що метформін знижує рівень субклінічного атеросклерозу, маркером якого є кальцій у коронарних артеріях. Інші дослідження, такі як CODYCE, також засвідчили поліпшення функції ендотелію, зменшення запалення та зниження частоти серцево-судинних подій у пацієнтів із предіабетом, які отримували метформін.

Його глюкозознижувальна дія сприяє кращому глікемічному контролю. Результати багатоцентрових рандомізованих досліджень показують, що комбіноване лікування метформіном і модифікацією способу життя знижує ризик розвитку діабету більш ефективно, ніж втручання лише щодо способу життя. Метааналізи свідчать про 35% зниження ризику прогресування до ЦД2 серед осіб, які отримували метформін.

Найбільшу ефективність препарат демонструє у пацієнтів молодше 60 років, з індексом маси тіла ≥ 35 кг/м², вираженою гіперглікемією натще або гестаційним діабетом в анамнезі [34]. Проте не всі особи з предіабетом прогресують до ЦД2, тому доцільність призначення метформіну повинна враховувати індивідуальний ризик [35].

Серед потенційних недоліків терапії — дефіцит вітаміну B₁₂ при тривалому прийомі, а також обмежена користь у пацієнтів із низьким ризиком [36]. Альтернативні препарати, зокрема тирзепатид (агоніст GIP/GLP-1 рецепторів), демонструють кращі результати у зниженні глікемії та маси тіла, але мають високу вартість і частіше викликають побічні ефекти [37].

Зміни способу життя залишаються базовим підходом до лікування, але вони часто не забезпечують тривалого ефекту через складність дотримання пацієнтом рекомендацій [38]. У реальній клінічній практиці фармакологічна підтримка, зокрема метформін, залишається важливою складовою частиною профілактики ЦД2, особливо в осіб із високим ризиком.

Таким чином, фармакологічна корекція предіабету є обґрунтованою та необхідною у сучасній клінічній практиці для пацієнтів із підвищеним ризиком. Ефективність, безпека й економічна ефективність метформіну були ретельно підтверджені для цієї категорії осіб. Оптимальний терапевтичний ефект метформіну досягається при його призначенні пацієнтам, які відповідають критеріям, визначеним у програмі DPP. Враховуючи гетерогенність відповіді на лікування, пріоритет у призначенні метформіну слід надавати пацієнтам із найвищим профілем ризику, до яких належать молодші особи, пацієнти з підвищеним індексом маси тіла, вищими показниками глікемії, а також жінки з обтяженим анамнезом гестаційного діабету [34].

Застосування метформіну для запобігання ЦД2 на різних етапах перименопаузи

Перименопауза — це нечітко визначений період часу, що охоплює останні роки репродуктивного життя жінки. Сьогодні понад 850 мільйонів жінок у світі перебувають у віковому діапазоні 40–60 років. Із них 88 % пройдуть через період перименопаузи, який у середньому починається у віці 51,4 року, з нормальним розподілом між 40 і 58 роками [39]. Незалежно від етнічної належності, географічного розташування чи культурних особливостей кожна жінка, яка досягає 60 років зі збереженими репродуктивними органами, проходить через перименопаузу. Цей перехідний період, який передує менопаузі, триває від 1 до 5 років [40]. Менопауза, яка є завершальним етапом перименопаузи, діагностується після 12 місяців відсутності менструації. Ця фінальна стадія характеризується значним зниженням секреції яєчниками естрогену та прогестерону [41].

Аналіз ефективності метформіну в динаміці менопаузального переходу виявив важливі закономірності. Ефективність препарату варіює серед жінок залежно від стадії менопаузи, що підкреслює необхідність індивідуалізованого підходу до терапії.

Згідно з опублікованими даними метформін виявився більш ефективним у когорті жінок у пременопаузі (середній вік 45,7 року), де кумулятивна захворюваність на ЦД становила 6,6 випадку на 100 людино-років. Порівняно з цим у групі жінок у постменопаузі (середній вік 55,1 року) цей показник був вищим — 8,9 випадку на 100 людино-років.

Подальший детальний аналіз дозволив виявити ще більш тонкі відмінності. Коли постменопаузальна група була розділена на підгрупи, що пережили природну менопаузу (середній вік 56,4 року) та тих, хто пройшов двосторонню оофоректомію (середній вік 53,0 року), результати були особливо показовими. Метформін демонстрував вищу ефективність у жінок із природною менопаузою (5,0 випадку на 100 людино-років) порівняно з жінками після оофоректомії (10,3 випадку на 100 людино-років) [42].

Важливо відзначити, що ці результати, хоч і є значущими, походять з одного дослідження. Наскільки нам відомо, жодне інше опубліковане дослідження не проводило безпосереднього порівняння ефективності метформіну на різних стадіях менопаузи. Існуючі роботи лише констатують наявність різних стадій менопаузи у своїх учасників без детального аналізу відмінностей у відповіді на терапію [43]. Ця прогалина у знаннях підкреслює критичну потребу в подальших дослідженнях, які б цілеспрямовано вивчали, як зміни гормонального статусу, що супроводжують різні стадії менопаузи, впливають на фармакологічні ефекти метформіну. Розуміння цих механізмів дозволить розробити більш персоналізовані й ефективні терапевтичні стратегії для жінок із предіабетом у цей період життя.

Існує кілька гіпотетичних механізмів, які можуть пояснити виявлені ефекти метформіну. Ці механізми виходять за рамки традиційного розуміння його дії та вказують на комплексний вплив на ендокринну та метаболічну системи, особливо у жінок.

Одним із ключових механізмів, який лежить в основі терапевтичних ефектів метформіну, є його вплив на метаболізм жирової тканини та регуляцію апетиту, що особливо актуально для жінок у постменопаузі. Цей препарат сприяє зменшенню ожиріння та підвищенню чутливості до двох важливих гормонів ситості: глюкагоноподібного пептиду-1 та лептину. Такий ефект призводить до поліпшеного відчуття насичення та, як наслідок, до зниження маси тіла. Дослідження пацієнтів із центральним ожирінням і ЦД2 показали, що застосування метформіну може спричинити значне, до 16 %, зменшення об’єму вісцерального жиру [44]. Цей процес, ймовірно, відбувається через посилення експресії ферментів, які відповідають за окиснення жирних кислот, у таких метаболічно активних тканинах, як печінка, бура жирова тканина та скелетні м’язи. Таким чином, метформін діє не лише як гіпоглікемічний агент, а і як ефективний модулятор енергетичного балансу організму.

Метформін виявляє здатність впливати на функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової осі у жінок, особливо в період постменопаузи. Вплив цього препарату є багатофакторним і залежить від дозування, вихідного рівня гонадотропінів, ступеня інсулінорезистентності та поліпшення чутливості до інсуліну [45].

Дослідження, проведене Крисяком і співавторами, продемонструвало, що у жінок у постменопаузі з ЦД2 застосування високих доз метформіну (3 г/день) призводило до значного зниження рівня фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у сироватці крові на 30 %. Крім того, спостерігалася тенденція до зниження рівня лютеїнізуючого гормону (ЛГ) на 25 %. Виявлено, що вираженість цього ефекту корелювала з початковими рівнями гонадотропінів, що дозволяє припустити, що вплив метформіну може відрізнятися на ранніх і пізніх стадіях постменопаузи [46].

Цікавим є те, що подібний механізм дії спостерігається у жінок із СПКЯ, у яких метформін також сприяє зниженню рівнів ЛГ та нормалізації співвідношення ЛГ/ФСГ. Такий ефект досягається завдяки корекції інсулінорезистентності та гіперінсулінемії. Модуляція гормонального профілю, посилена поліпшенням чутливості до інсуліну, свідчить про синергічний ефект препарату при гіперінсулінемічних станах [47].

Важливо відзначити, що цей вплив на гонадотропіни є дозозалежним. У тому ж дослідженні було показано, що помірні дози метформіну (1,7 г/день) не мали значущого впливу на гонадотропіни у жінок у постменопаузі з предіабетом. Варто також підкреслити, що ні високі, ні помірні дози метформіну не впливали на рівні тиреотропіну, пролактину й естрадіолу в сироватці крові, а також на швидкість клубочкової фільтрації [2, 46].

Крім впливу на гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникову вісь, дослідження також вказують на здатність метформіну впливати на активність гіпоталамо-гіпофізарно-щитоподібної осі та знижувати рівень пролактину у жінок у постменопаузі. Важливою особливістю цих ефектів є їхня залежність від рівня естрадіолу, що було зафіксовано у двох окремих дослідженнях, проведених Крисяком і співавторами [47].

Вплив метформіну на зниження рівня тиреотропіну, що свідчить про його вплив на секреторну здатність щитоподібної залози, а також його здатність знижувати рівень пролактину, виявився значно більш вираженим у жінок, які отримували замісну терапію естрадіолом. Порівняно із жінками, які раніше не отримували естрадіол, у пацієнток на замісній терапії спостерігався посилений терапевтичний ефект.

Ця кореляція підкреслює критичну роль естрадіолу як модулятора впливу метформіну на ендокринну систему. Вплив метформіну на гіпоталамо-гіпофізарно-щитоподібну вісь і рівень пролактину пов’язаний із вихідними функціональними показниками тиреотропіну та пролактину, а також із поліпшенням чутливості до інсуліну. Таким чином, взаємодія метформіну з ендокринною системою не є прямою й односпрямованою, а залежить від гормонального середовища, особливо від наявності естрадіолу, що відкриває нові перспективи для персоналізованої терапії.

Метформін, окрім його метаболічних ефектів, також чинить сприятливий вплив на запальні процеси у тканинах молочної залози, що підтверджується як клінічними, так і експериментальними даними [48].

Дослідження, проведене Джайлзом і співавторами за участю жінок у пременопаузі з метаболічним синдромом, виявило, що терапія метформіном значно знижує щільність CD68 — маркера макрофагів у жировій тканині молочної залози — порівняно із групою плацебо [49]. Це свідчить про виражений протизапальний потенціал препарату, що може мати важливе значення для здоров’я молочної залози.

Ці клінічні спостереження підтверджуються експериментальними моделями. Дослідження на оваріектомованих самках щурів Вістар, які є моделлю для постменопаузального стану, показало, що метформін незначно, але помітно поліпшує метаболічне здоров’я. Зокрема, у щурів, які отримували метформін, спостерігалося зниження накопичення ліпідів у печінці на 21 % порівняно з контрольною групою. Крім того, метформін зменшував запалення жирової тканини, що проявлялося дворазовим зниженням кількості макрофагів (CD68+) і короноподібних структур (CLS) у щурів, які швидко набирали вагу після оваріектомії. Найбільш вражаючим результатом стало зниження розміру пухлин молочної залози та пригнічення утворення нових пухлин, що призвело до зменшення пухлинного навантаження на 86 % порівняно з нелікованими аналогами [49].

Ці результати вказують на потенціал метформіну як терапевтичного засобу для лікування раку молочної залози, особливо у жінок у перименопаузі. Механізми, що лежать в основі цих ефектів, ймовірно, пов’язані з його протизапальними властивостями та здатністю впливати на метаболізм жирів, що робить метформін перспективним об’єктом для подальших досліджень у галузі онкології.

Метформін демонструє потенціал як перспективна альтернатива гормональній терапії прогестероном у лікуванні певних патологічних станів ендометрія. Це особливо актуально, враховуючи необхідність розробки ефективних і безпечних терапевтичних опцій, що можуть уникнути побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням прогестинів.

Дослідження, проведене Елгархі та співавторами, порівняло протипроліферативну ефективність метформіну та медроксипрогестерону ацетату. Воно було зосереджене на жінках у перименопаузі (середній вік близько 49 років), які мали порушення проліферативного ендометрія та просту гіперплазію ендометрія. Результати показали, що метформін демонстрував порівнянну ефективність із медроксипрогестерону ацетатом, успішно усуваючи доброякісні проліферативні зміни ендометрія [50].

Ці дані мають значне клінічне значення, оскільки підкреслюють потенційну терапевтичну роль метформіну в підтриманні здоров’я ендометрію протягом перименопаузи. Застосування метформіну може запропонувати пацієнткам нову опцію, яка не тільки ефективно протидіє проліферативним змінам, але й може мати додаткові метаболічні переваги, характерні для цього препарату, що робить його привабливим вибором для лікування.

Перспективні напрями застосування метформіну у жінок у перименопаузальний період

Рекомендації щодо лікування предіабету у жінок у перименопаузі недостатньо розроблені, що є результатом значних обмежень у дослідницькій базі. Ця ситуація створює важливу прогалину в клінічній практиці, оскільки наявні рекомендації часто не враховують унікальні фізіологічні та гормональні особливості цієї групи пацієнтів.

Значна частина наукових доказів, на яких ґрунтуються сучасні терапевтичні настанови, була отримана в дослідженнях, сфокусованих на пацієнтах зі встановленим ЦД, а не з предіабетом. Екстраполяція результатів, отриманих у когортах із ЦД, на пацієнтів із предіабетом є проблематичною, оскільки ці стани, хоч і пов’язані, мають відмінні патофізіологічні механізми та терапевтичні цілі.

Наявні дослідження ще рідше зосереджуються конкретно на жіночій популяції, і майже відсутні ті, що враховують особливості періоду перименопаузи. Враховуючи, що предіабет є серйозним патологічним станом, а не просто фактором ризику, висновки з неспецифічних досліджень мають обмежену цінність для розробки адекватних рекомендацій.

Ці обмеження підкреслюють нагальну потребу в проведенні цілеспрямованих досліджень, які б вивчали ефективність терапевтичних втручань, зокрема метформіну, у жінок у перименопаузі з предіабетом. Розробка специфічних рекомендацій для цієї групи є критично важливою для запобігання прогресуванню предіабету до ЦД2.

Другим значним обмеженням дослідницької бази є відсутність праць, що охоплюють увесь спектр менопаузальних стадій. Особливо відчутною є прогалина у вивченні перименопаузальної популяції. Ця фаза є критичною, оскільки характеризується значними коливаннями рівня статевих гормонів, що, як припускається, може суттєво змінювати реакцію організму на метформін. Більшість наявних даних або зосереджені на жінках у пізньому постменопаузальному віці, або походять із широких когорт, які не диференціюють учасників за конкретними фазами менопаузи. Сьогодні практично відсутні суттєві пілотні дослідження, присвячені безпосередньо впливу метформіну на жінок у перименопаузі.

Крім того, виявлені статеві відмінності в ефективності та профілі побічних ефектів метформіну підкреслюють важливість врахування гормональних коливань. Цілком логічно припустити, що фармакокінетика (шляхи метаболізму та виведення) та терапевтичні ефекти метформіну можуть відрізнятися у жінок, які переживають менопаузальний перехід. У цьому контексті зміни у виведенні препарату, що можуть бути спричинені як віковими змінами ниркової функції, так і гормональними коливаннями, ймовірно, мають більше значення, ніж потенційні зміни у процесах абсорбції.

Незважаючи на це, наявні дані щодо прямої взаємодії між гормональною терапією або природними гормональними коливаннями, пов’язаними з менопаузою, та біомаркерами, що опосередковують дію метформіну (такими як лептин, GLP-1 та кишкова мікробіота), є вкрай обмеженими. Хоча деякі дослідження вказують на потенційні зв’язки, патофізіологічні механізми, що лежать в основі варіабельної відповіді на метформін у перименопаузальній популяції, залишаються недостатньо вивченими.

Застосування метформіну в лікуванні гінекологічних захворювань, зокрема СПКЯ, було значною мірою вивчено в популяціях жінок репродуктивного віку. Сьогодні метформін є рекомендованим препаратом в основних клінічних настановах щодо терапії СПКЯ [51] і схвалений для цього показання у багатьох країнах [52].

Однак взаємозв’язок між менопаузальним статусом і СПКЯ залишається недостатньо вивченим. Хоча репродуктивні симптоми СПКЯ зникають після настання менопаузи, його метаболічні наслідки, такі як інсулінорезистентність і гіперандрогенія, часто зберігаються в постменопаузальний період. Гіперандрогенія, що є ключовим фактором довгострокового метаболічного ризику, відіграє центральну роль у зв’язку між СПКЯ у жінок у менопаузі та розвитком метаболічного синдрому [53]. У деяких випадках СПКЯ може навіть вперше діагностуватися під час або після менопаузи.

Як наслідок, клінічна стратегія застосування метформіну у жінок у перименопаузі може бути ускладнена супутньою наявністю СПКЯ або його наслідків. Необхідно враховувати, що цей препарат може впливати на метаболічні та гормональні зміни, характерні як для менопаузи, так і для персистуючих рис СПКЯ.

Нові терапевтичні можливості метформіну та персоналізований підхід. Окрім його встановленої ролі у регуляції рівня глюкози, метформін демонструє потенційні переваги у таких сферах, як когнітивна функція, сексуальне здоров’я та регуляція настрою. Важливо зазначити, що доказова база щодо цих ефектів залишається неоднозначною та потребує подальших досліджень.

У когнітивній сфері метформін може проявляти нейропротекторну дію, імовірно, через активацію АМФК та зменшення системного запалення. Деякі дослідження вказують на зниження ризику деменції при його застосуванні. Однак існують і протилежні дані, які викликають занепокоєння щодо можливого дефіциту вітаміну B12 при тривалому прийомі, що може мати негативний вплив на когнітивні функції [54].

Щодо сексуальної функції, метформін видається особливо корисним для жінок із СПКЯ. Його застосування сприяє поліпшенню гормонального балансу та метаболічних показників, що може позитивно впливати на сексуальне здоров’я [55].

Метформін також може полегшувати депресивні симптоми, особливо у популяціях із метаболічною або гормональною дисрегуляцією. Ймовірний механізм цього ефекту пов’язаний з поліпшенням чутливості до інсуліну та зменшенням системного запалення [56].

Ефективність метформіну залежить від расової та етнічної належності пацієнта, що частково зумовлено генетичними відмінностями у транспортерах лікарських засобів, а також варіативністю глікемічної відповіді. Хоча у жителів Східної та Південної Азії часто спостерігається підвищена чутливість до метформіну, сприятливі результати також були зафіксовані в афроамериканського та латиноамериканського населення [57]. Ці дані підкреслюють необхідність персоналізованих підходів у терапії метформіном, особливо для жінок у перименопаузі, та проведення інклюзивних досліджень.

Висновок

Зі зростанням глобальної поширеності предіабету виникає нагальна необхідність приділити особливу увагу унікальним гормональним профілям жінок у перименопаузальному віці. Ця когорта пацієнтів часто залишається недостатньо представленою у клінічних дослідженнях і, як наслідок, отримує неналежне медичне обслуговування. Така ситуація створює значну прогалину у клінічній практиці.

На жаль, довгострокові дані щодо ефективності та безпеки метформіну саме для цієї групи є вкрай обмеженими та не дозволяють сформулювати однозначні рекомендації. Наявні дослідження часто не враховують індивідуальну варіативність реакції на терапію, яка може суттєво змінюватися на різних стадіях менопаузи через коливання рівня статевих гормонів. Це підкреслює, що поточна інформація не може слугувати прямою настановою для клінічного застосування, а радше вказує на критичну потребу в подальших наукових дослідженнях.

Для того, щоб заповнити цю прогалину в знаннях, необхідні ретельно сплановані та масштабні рандомізовані контрольовані дослідження, спеціально розроблені для вивчення впливу метформіну на чітко визначені перименопаузальні та менопаузальні стадії. Тільки таким чином можна буде перевірити висунуті гіпотези щодо механізмів дії метформіну в цій особливій популяції та розробити ефективні, безпечні та персоналізовані терапевтичні стратегії. Розвиток цієї галузі є ключовим для поліпшення медичної допомоги жінкам у перименопаузі та профілактики прогресування предіабету.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Інформація про фінансування. Огляд літератури не потребував жодного додаткового фінансування.

Внесок авторів. Селюкова Н.Ю. — концепція та дизайн дослідження, збір даних, аналіз та інтерпретація даних, написання статті, критичний огляд статті; Лурін І.А. — концепція і дизайн дослідження; Тижненко Т.В. — концепція і дизайн дослідження, редагування тексту; Місюра К.В. — критичний огляд статті.

Отримано/Received 22.09.2025

Рецензовано/Revised 19.11.2025

Прийнято до друку/Accepted 26.11.2025

Список литературы

Reed J, Bain S, Kanamarlapudi V. A Review of Current Trends with Type 2 Diabetes Epidemiology, Aetiology, Pathogenesis, Treatments and Future Perspectives. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021 Aug 10;14:3567-3602. doi: 10.2147/DMSO.S319895.
Rooney MR, Fang M, Ogurtsova K, et al. Global Prevalence of Prediabetes. Diabetes Care. 2023 Jul 1;46(7):1388-1394. doi: 10.2337/dc22-2376.
Melin J, Forslund M, Alesi S, et al. Metformin and Combined Oral Contraceptive Pills in the Management of Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2024 Jan 18;109(2):e817-e836. doi: 10.1210/clinem/dgad465.
Wang M, Gan W, Kartsonaki C, et al. Menopausal status, age at natural menopause and risk of diabetes in China: a 10-year prospective study of 300,000 women. Nutr Metab (Lond). 2022 Feb 5;19(1):7. doi: 10.1186/s12986-022-00643-x.
Kumar V, Sharma K, Sachan R, et al. Co-drug development of gallic acid and metformin targeting the pro-inflammatory cytokines for the treatment of breast cancer. J Biochem Mol Toxicol. 2023 Apr;37(4):e23300. doi: 10.1002/jbt.23300.
Dutta S, Shah RB, Singhal S, et al. Metformin: A Review of Potential Mechanism and Therapeutic Utility Beyond Diabetes. Drug Des Devel Ther. 2023 Jun 26;17:1907-1932. doi: 10.2147/DDDT.S409373.
International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 2021.
Тижненко Т., Місюра К., Кравчун Н., Горшунська М., Почерняєв А., Красова Н. та ін. Дослідження впливу поліморфного варіанту 2548G>A гена лептину на ризик розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на цукровий діабет 2-го типу. Проблеми ендокринної патології. 2022;79(3):42-52. doi: 10.21856/j-PEP.2022.3.06.
Li X, Cheng T, Leng L, Song G, Ma H. Inverse association between adult height and diabetes risk in a cohort study of Chinese population. Sci Rep. 2023;13(1):20835. doi: 10.1038/s41598-023-47474-1.
Li G, Zhang P, Wang J, et al. The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Prevention Study: a 20-year follow-up study. Lancet. 2008 May 24;371(9626):1783-9. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60766-7.
Echouffo-Tcheugui JB, Selvin E. Prediabetes and What It Means: The Epidemiological Evidence. Annu Rev Public Health. 2021;42:59-77. doi: 10.1146/annurev-publhealth-090419-102644.
Zhang J, Zhang Z, Zhang K, et al. Early detection of type 2 diabetes risk: limitations of current diagnostic criteria. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1260623. doi: 10.3389/fendo.2023.1260623.
Gong L, Goswami S, Giacomini KM, Altman RB, Klein TE. Metformin pathways: pharmacokinetics and pharmacodyna–mics. Pharmacogenet Genomics. 2012;22(11):820-7. doi: 10.1097/FPC.0b013e3283559b22.
Aschner P. New IDF clinical practice recommendations for managing type 2 diabetes in primary care. Diabetes Res Clin Pract. 2017;132:169-170. doi: 10.1016/j.diabres.2017.09.002.
Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 Update to: Mana–gement of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020 Feb;43(2):487-493. doi: 10.2337/dci19-0066. Epub 2019 Dec 19. Erratum in: Diabetes Care. 2020 Jul;43(7):1670. doi: 10.2337/dc20-er07.
de Boer IH, Khunti K, Sadusky T, et al. Diabetes management in chronic kidney disease: a consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2022;102(5):974-989. doi: 10.1016/j.kint.2022.08.012.
Kim K. Rethinking about Metformin: Promising Potentials. Korean J Fam Med. 2024;45(5):258-267. doi: 10.4082/kjfm.24.0156.
Bottani E, Lamperti C, Prigione A, et al. Therapeutic Approaches to Treat Mitochondrial Diseases: “One-Size-Fits-All” and “Precision Medicine” Strategies. Pharmaceutics. 2020 Nov 11;12(11):1083. doi: 10.3390/pharmaceutics12111083.
He L, Zhou X, Huang N, et al. AMPK Regulation of Glucose, Lipid and Protein Metabolism: Mechanisms and Nutritional Significance. Curr Protein Pept Sci. 2017;18(6):562-570. doi: 10.2174/1389203717666160627071125.
Bu Y, Peng M, Tang X, et al. Protective effects of metformin in various cardiovascular diseases: Clinical evidence and AMPK-dependent mechanisms. J Cell Mol Med. 2022;26(19):4886-4903. doi: 10.1111/jcmm.17519.
Rena G, Hardie DG, Pearson ER. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia. 2017;60(9):1577-1585. doi: 10.1007/s00125-017-4342-z.
D’Eon TM, Rogers NH, Stancheva ZS, Greenberg AS. Estradiol and the estradiol metabolite, 2-hydroxyestradiol, activate AMP-activated protein kinase in C2C12 myotubes. Obesity (Silver Spring). 2008;16(6):1284-8. doi: 10.1038/oby.2008.50.
Tiano JP, Tate CR, Yang BS, DiMarchi R, Mauvais-Jarvis F. Effect of targeted estrogen delivery using glucagon-like peptide-1 on insulin secretion, insulin sensitivity and glucose homeostasis. Sci Rep. 2015;5:10211. doi: 10.1038/srep10211.
Cheng M, Jia X, Ren L, et al. Region-Specific Effects of Metformin on Gut Microbiome and Metabolome in High-Fat Diet-Induced Type 2 Diabetes Mouse Model. Int J Mol Sci. 2024;25(13):7250. doi: 10.3390/ijms25137250.
Reczek CR, Chakrabarty RP, D’Alessandro KB, et al. Metformin targets mitochondrial complex I to lower blood glucose levels. Sci Adv. 2024;10(51):eads5466. doi: 10.1126/sciadv.ads5466.
Bailey CJ. Metformin: Therapeutic profile in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2024 Aug;26 Suppl 3:3-19. doi: 10.1111/dom.15663.
Xiao S, Li VL, Lyu X, et al. Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nat Metab. 2024;6(4):659-669. doi: 10.1038/s42255-024-00999-9.
Rodriguez J, Hiel S, Delzenne NM. Metformin: old friend, new ways of action-implication of the gut microbiome? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2018 Jul;21(4):294-301. doi: 10.1097/MCO.0000000000000468.
Ke H, Li F, Deng W, et al. Metformin Exerts Anti-inflammatory and Mucus Barrier Protective Effects by Enriching Akkermansia muciniphila in Mice With Ulcerative Colitis. Front Pharmacol. 2021;12:726707. doi: 10.3389/fphar.2021.726707.
Bahardoust M, Mousavi S, Yariali M, et al. Effect of metformin (vs. placebo or sulfonylurea) on all-cause and cardiovascular mortality and incident cardiovascular events in patients with diabetes: an umbrella review of systematic reviews with meta-analysis. J Diabetes Metab Disord. 2023;23(1):27-38. doi: 10.1007/s40200-023-01309-y.
Rohban R, Martins CP, Esni F. Advanced therapy to cure diabetes: mission impossible is now possible? Front Cell Dev Biol. 2024;12:1484859. doi: 10.3389/fcell.2024.1484859.
Nabrdalik K, Skonieczna-Żydecka K, Irlik K, et al. Gastrointestinal adverse events of metformin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review, meta-analysis and meta-regression of randomized controlled trials. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:975912. doi: 10.3389/fendo.2022.975912.
Chan JCN, Yang A, Chu N, Chow E. Current type 2 diabetes guidelines: Individualized treatment and how to make the most of metformin. Diabetes Obes Metab. 2024;26 Suppl 3:55-74. doi: 10.1111/dom.15700.
Herman WH, Ratner RE. Metformin Should Be Used to Treat Prediabetes in Selected Individuals. Diabetes Care. 2020;43(9):1988-1990. doi: 10.2337/dci20-0030.
Davidson MB. Metformin Should Not Be Used to Treat Prediabetes. Diabetes Care. 2020;43(9):1983-1987. doi: 10.2337/dc19-2221.
Kim J, Ahn CW, Fang S, Lee HS, Park JS. Association between metformin dose and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes. Medicine (Baltimore). 2019;98(46):e17918. doi: 10.1097/MD.0000000000017918.
Jastreboff AM, le Roux CW, Stefanski A, et al.; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention. N Engl J Med. 2025;392(10):958-971. doi: 10.1056/NEJMoa2410819.
Wing RR, Bolin P, Brancati FL, et al. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369(2):145-54. doi: 10.1056/NEJMoa1212914.
Brinton RD, Yao J, Yin F, Mack WJ, Cadenas E. Perimenopause as a neurological transition state. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(7):393-405. doi: 10.1038/nrendo.2015.82.
Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al. STRAW 10 Collaborative Group. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause. 2012;19(4):387-95. doi: 10.1097/gme.0b013e31824d8f40.
Burger HG, Dudley EC, Robertson DM, Dennerstein L. Hormonal changes in the menopause transition. Recent Prog Horm Res. 2002;57:257-75. doi: 10.1210/rp.57.1.257.
Kim C, Edelstein SL, Crandall JP, et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Menopause and risk of diabetes in the Diabetes Prevention Program. Menopause. 2011;18(8):857-68. doi: 10.1097/gme.0b013e31820f62d0.
Worsley R, Jane F, Robinson PJ, Bell RJ, Davis SR. Metformin for overweight women at midlife: a double-blind, randomized, controlled trial. Climacteric. 2015;18(2):270-7. doi: 10.3109/13697137.2014.954997.
Jankie S, Pinto Pereira LM. Targeting insulin resistance with selected antidiabetic agents prevents menopausal associated central obesity, dysglycemia, and cardiometabolic risk. Post Reprod Health. 2021;27(1):45-48. doi: 10.1177/2053369120982753.
Krysiak R, Kowalcze K, Okopień B. The impact of metformin on hypothalamic-pituitary-thyroid axis activity in postmenopausal women with untreated non-autoimmune subclinical hypothyroi–dism. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2021;48(11):1469-1476. doi: 10.1111/1440-1681.13542.
Krysiak R, Szkróbka W, Okopień B. The Effect of Metformin on Serum Gonadotropin Levels in Postmenopausal Women with Diabetes and Prediabetes: A Pilot Study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2018;126(10):645-650. doi: 10.1055/a-0584-0006.
Billa E, Kapolla N, Nicopoulou SC, et al. Metformin administration was associated with a modification of LH, prolactin and insulin secretion dynamics in women with polycystic ovarian syndrome. Gynecol Endocrinol. 2009;25(7):427-34. doi: 10.1080/09513590902770172.
Petrovic A, Jovanovic I, Stojanovic B, et al. Harnessing Metformin’s Immunomodulatory Effects on Immune Cells to Combat Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5869. doi: 10.3390/ijms25115869.
Giles ED, Jindal S, Wellberg EA, et al. Metformin inhibits stromal aromatase expression and tumor progression in a rodent model of postmenopausal breast cancer. Breast Cancer Res. 2018;20(1):50. doi: 10.1186/s13058-018-0974-2.
Elgarhy IM, Sabry N, Elfeky AM, et al. Antiproliferative Effect of Metformin on the Endometrium in cases of perimenopausal bleeding. Egypt J Hosp Med. 2019;76(4):4007-4012. URL: link.gale.com/apps/doc/A604655036/AONE?u=anon~27223f57&sid=googleScholar&xid=a7812522
Teede HJ, Tay CT, Laven JJE, et al. Recommendations From the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(10):2447-2469. doi: 10.1210/clinem/dgad463.
Brand KM, Gottwald-Hostalek U, Andag-Silva A. Update on the therapeutic role of metformin in the management of polycystic ovary syndrome: Effects on pathophysiologic process and fertility outcomes. Womens Health (Lond). 2025;21:17455057241311759. doi: 10.1177/17455057241311759.
Millán-de-Meer M, Luque-Ramírez M, Nattero-Chávez L, Escobar-Morreale HF. PCOS during the menopausal transition and after menopause: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2023;29(6):741-772. doi: 10.1093/humupd/dmad015.
Rosell-Díaz M, Fernández-Real JM. Metformin, Cognitive Function, and Changes in the Gut Microbiome. Endocr Rev. 2024;45(2):210-226. doi: 10.1210/endrev/bnad029.
Attia GM, Almouteri MM, Alnakhli FT. Role of Metformin in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)-Related Infertility. Cureus. 2023;15(8):e44493. doi: 10.7759/cureus.44493.
Chaudhari K, Reynolds CD, Yang SH. Metformin and cognition from the perspectives of sex, age, and disease. Geroscience. 2020;42(1):97-116. doi: 10.1007/s11357-019-00146-3. Epub 2020 Jan 2.
Williams LK, Padhukasahasram B, Ahmedani BK, et al. Differing effects of metformin on glycemic control by race-ethnicity. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(9):3160-8. doi: 10.1210/jc.2014-1539.