Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Здоровье ребенка» Том 21, №1, 2026

Вернуться к номеру

Молекулярно-генетичний та клінічний спектр нейрофіброматозу 1-го типу в пацієнтів: огляд випадків

Молекулярно-генетичний та клінічний спектр нейрофіброматозу 1-го типу в пацієнтів: огляд випадків

Авторы: N.I. Kitsera (1, 2), M.I. Drobchak (3), M.V. Bondarenko (1), R.V. Kozovyi (1), L.Ye. Kovalchuk (1), O.I. Dorosh (4, 5), I.L. Kozova (1)
(1) - Ivano-Frankivsk National Medical University, Ivano-Frankivsk, Ukraine
(2) - Communal Nonprofit Enterprise of Lviv Regional Council “Lviv Regional Oncology Medical Diagnostic Centre”, Lviv, Ukraine
(3) - Institute of Hereditary Pathology of NAMS of Ukraine, Lviv, Ukraine
(4) - Сommunal Noncommercial Enterprise of Lviv Regional Council “Western Ukrainian Specialized Pediatric Medical Centre”, Lviv, Ukraine
(5) - Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Нейрофіброматоз 1-го типу — поширене автосомно-домінантне нейрошкірне захворювання із широкою молекулярною та клінічною гетерогенністю. Педіатричні пацієнти часто звертаються до лікаря на ранній стадії з пігментними змінами, проблемами нейророзвитку й ризиком розвитку пухлини, включно з плексиформними ней­рофібромами. Мета: проаналізувати останні досягнення в молекулярній генетиці нейрофіброматозу 1-го типу та кореляціях генотипу і фенотипу, а також проілюструвати клінічну мінливість за допомогою анонімізованих випадків у трьох дітей. ­Матеріали та методи. Огляд літератури (2018–2025), що зосереджується на молекулярних механізмах, кореляціях генотипу й фенотипу, педіатричному клінічному спектрі, діагностичній стратегії та сучасних методах лікування; ілюстративні описи випадків. Результати. Нейрофіброматоз 1-го типу є результатом патогенних варіантів гена NF1, що кодує нейрофібромін, регулятор сигналізації RAS. У нещодавніх великих когортних дослідженнях та домен-специфічних аналізах уточнено асоціації генотипу й фенотипу (наприклад, специфічні міссенс-варіанти та екзонні кластери, пов’язані з характерними проявами). Таргетні методи (інгібітори MEK) змінили лікування неоперабельних плексиформних нейрофібром; регуляторні органи розширили показання та форми препаратів для педіатричного застосування у 2020–2025 роках. Рекомендації щодо спостереження наголошують на ранньому скринінгу розвитку, офтальмологічних і нейровізуалізаційних оцінках, а також на міждисциплінарній допомозі. У трьох педіатричних випадках нейрофіброматоз 1-го типу продемонстрував виражену вікозалежну варіабельність, починаючи від ізольованих пігментних ознак до гліоми зорового шляху та de novo мультисистемного фенотипу. Молекулярне підтвердження й структуроване спостереження сприяли ранній діагностиці, своєчасному виявленню ускладнень і поліпшенню сімейного консультування, хоча прогноз залишався погано передбачуваним лише для варіантного класу. Висновки. Досягнення в молекулярній характеристиці та цілеспрямованих варіантах лікування вимагають інтеграції в схеми педіатричної допомоги; стандартизоване генотипування й спостереження поліпшують прогноз і дозволяють персоналізоване ведення пацієнтів.

Background. Neurofibromatosis type 1 is a common autosomal-dominant neurocutaneous disorder with broad molecular and clinical heterogeneity. Pediatric patients frequently present early with pigmentary findings, neurodevelopmental issues, and risk of tumor development, including plexiform neurofibromas. In this paper, we aimed to synthesize recent advances in the molecular genetics of neurofibromatosis type 1 and genotype-phenotype correlations, and to illustrate clinical variability through three anonymized pediatric cases. Materials and methods. Narrative review of the literature (2018–2025) focusing on molecular mechanisms, genotype-phenotype correlations, pediatric clinical spectrum, diagnostic strategy, and modern therapies; illustrative case descriptions. Results. Neurofibromatosis type 1 results from pathogenic variants in the NF1 gene, which encodes neurofibromin, a regulator of RAS signaling. Recent large cohorts and domain-specific analyses have refined genotype-phenotype associations (e.g., specific missense variants and exon clusters associated with distinctive manifestations). Targeted therapies (MEK inhibitors) transformed management of inoperable plexiform neurofibromas; regulatory approvals expanded indications and formulations for pediatric use in 2020–2025. Surveillance recommendations emphasize early developmental screening, ophthalmologic and neuroimaging assessments, and multidisciplinary care. Across three pediatric cases, neurofibromatosis type 1 showed marked age-dependent variability, from isolated pigmentary signs to optic pathway glioma and a de novo multisystem phenotype. Molecular confirmation and structured surveillance supported earlier diagnosis, timely detection of complications, and improved family counseling, although prognosis remained poorly predictable from variant class alone. Conclusions. Advances in molecular characterization and targeted treatment options require integration into pediatric care pathways; standardized genotyping and longitudinal follow-up improve prognosis and enable personalized management.


Ключевые слова

нейрофіброматоз 1-го типу; ген NF1; кореляція генотипу та фенотипу; педіатричне спостереження; плексиформні нейрофіброми; шлях RAS-MAPK; інгібітори MEK; таргетна терапія

neurofibromatosis type 1; NF1 gene; genotype-phenotype correlation; pediatric surveillance; plexiform neurofibromas; RAS-MAPK pathway; MEK inhibitors; targeted therapy

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.21.1.2026.1939

Для ознакомления с полным содержанием статьи необходимо оформить подписку на журнал.


Список литературы

  1. Lee TJ, Chopra M, Kim RH, et al. Incidence and prevalence of neurofibromatosis type 1 and 2: a systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):292. doi: 10.1186/s13023-023-02911-2.
  2. Crow AJD, Janssen JM, Marshall C, et al. A systematic review and meta-analysis of intellectual, neuropsychological, and psychoeducational functioning in neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet A. 2022;188(8):2277-2292. doi: 10.1002/ajmg.a.62773.
  3. Koczkowska M, Chen Y, Callens T, et al. Genotype-Phenotype Correlation in NF1: Evidence for a More Severe Phenotype Associated with Missense Mutations Affecting NF1 Codons 844-848. Am J Hum Ge–net. 2018;102(1):69-87. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.12.001.
  4. Susam Şen H. Neurofibromatosis type 1-associated tumors in children. Turk J Pediatr. 2025;67(5):611-622. doi: 10.24953/turkjpediatr.2025.6461.
  5. Gammall J, Lai AG. Prognostic determinants in cancer survival: a multidimensional evaluation of clinical and genetic factors across 10 cancer types in the participants of Genomics England’s 100,000 Genomes Project. Discov Oncol. 2024;15(1):448. doi: 10.1007/s12672-024-01310-8.
  6. Wang W, Wei CJ, Cui XW, et al. Impacts of NF1 Gene Mutations and Genetic Modifiers in Neurofibromatosis Type 1. Front Neurol. 2021;12:704639. doi: 10.3389/fneur.2021.704639.
  7. Forwood C, Hartley E, Fleming J, et al. The development and evaluation of educational resources for young women with neurofibromatosis type 1 undergoing breast cancer surveillance. Womens Health (Lond). 2025;21:17455057251337118. doi: 10.1177/17455057251337118.
  8. Marjańska A, Styczyńska J, Jatczak-Gaca A, et al. Predictors in Optic Pathway Gliomas in Neurofibromatosis Type 1: A Single Center Study. Cancers (Basel). 2025;17(9):1404. doi: 10.3390/cancers17091404.
  9. Poswal P, Bhutani N, Arora S, et al. Plexiform neurofibroma with neurofibromatosis type I/von Recklinghausen’s disease: A rare case report. Ann Med Surg (Lond). 2020;57:346-350. doi: 10.1016/j.amsu.2020.08.015.
  10. Chen Y, Fu Y, Koczkowska M, et al. Genotype-Phenotype Correlation in Neurofibromatosis Type 1: Evidence for a Mild Phenotype Associated with Splicing Variants Leading to In-Frame Skipping of NF1 Exon 24 [19a]. Cancers (Basel). 2024;16(13):2406. doi: 10.3390/cancers16132406.
  11. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/.
  12. Fomenko NM, Synoverska OB, Tsymbalista OL, et al. Neurofibromatosis type I in the Precarpathian region. The case of giant neurofibroma of a child. Modern Pediatrics. Ukraine. 2019;4(100):75-78. doi: 10.15574/SP.2019.100.75.
  13. Liao M, Lee HL, Liu YL, et al. Neurofibromatosis Type 1: A General Review. J Korean Neurosurg Soc. 2025;68(6):644-651. doi: 10.3340/jkns.2025.0073.
  14. Anastasaki C, Orozco P, Gutmann DH. RAS and beyond: the many faces of the neurofibromatosis type 1 protein. Dis Model Mech. 2022;15(2):dmm049362. doi: 10.1242/dmm.049362.
  15. Bildirici Y, Kocaaga A, Karademir-Arslan CN, et al. Evaluation of Molecular and Clinical Findings in Children with Neurofibromatosis Type 1: Identification of 15 Novel Variants. Pediatr Neurol. 2023;149:69-74. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2023.08.036.
  16. Li ZC, Chen XY, Yan Y, et al. Identification of two novel NF1 mutations and genotype-phenotype analysis in patients with neurofibromatosis type 1. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2025;59(11):1938-1945. doi: 10.3760/cma.j.cn112150-20250701-00616.
  17. Busciglio S, Cannizzaro IR, Luberto A, et al. The Pathogenesis of the Neurofibroma-to-Sarcoma Transition in Neurofibromatosis Type I: From Molecular Profiles to Diagnostic Applications. Cancers (Basel). 2025;17(24):3955. doi: 10.3390/cancers17243955.
  18. Imataka G, Kuwashima S, Hayashi S, et al. Neurofibromatosis Type 1 and MEK Inhibition: A Comprehensive Review with Focus on Selumetinib Therapy. J Clin Med. 2025;14(14):5071. doi: 10.3390/jcm14145071.
  19. Agrahari AK, Muskan M, Doss CGP, et al. Computational insights of K1444N substitution in GAP-related domain of NF1 gene associated with neurofibromatosis type 1 disease: a molecular modeling and dynamics approach. Metab Brain Dis. 2018;33(5):1443-1457. doi: 10.1007/s11011-018-0251-1.
  20. Human Gene Mutation Database. NF1. 2025. Available from: https://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=NF1.
  21. Huang J, Yang K, Wang Y, et al. Unraveling novel variants in the NF1 gene and investigating potential therapeutic strategies. Sci Rep. 2025;15(1):24008. doi: 10.1038/s41598-025-07318-6.
  22. Genç A, Ünal Y, Ceylan AC, et al. Clinical and molecular characterization of 148 pediatric neurofibromatosis type 1 patients: a single-center study identifying 14 novel variants. Eur J Pediatr. 2025;184(12):751. doi: 10.1007/s00431-025-06611-w.
  23. Imbard A, Pasmant E, Sabbagh A, et al. NF1 single and multi-exons copy number variations in neurofibromatosis type 1. J Hum Genet. 2015;60(4):221-224. doi: 10.1038/jhg.2015.6.
  24. Scala M, Schiavetti I, Madia F, et al. Genotype-Phenotype Correlations in Neurofibromatosis Type 1: A Single-Center Cohort Study. Cancers (Basel). 2021;13(8):1879. doi: 10.3390/cancers13081879.
  25. Wu-Chou YH, Hung TC, Lin YT, et al. Genetic diagnosis of neurofibromatosis type 1: targeted next-generation sequencing with Multiple Ligation-Dependent Probe Amplification analysis. J Biomed Sci. 2018;25(1):72. doi: 10.1186/s12929-018-0474-9.
  26. Ou M, Ho SK, Luk HM, et al. Protein domain-specific genotype-phenotype correlation study of neurofibromatosis type 1. Sci Rep. 2025;16(1):2709. doi: 10.1038/s41598-025-32422-y.
  27. Kehrer-Sawatzki H, Cooper DN. Classification of NF1 microdeletions and its importance for establishing genotype/phenotype correlations in patients with NF1 microdeletions. Hum Genet. 2021;140(12):1635-1649. doi: 10.1007/s00439-021-02363-3.
  28. Koster R, Brandão RD, Tserpelis D, et al. Pathogenic neurofibromatosis type 1 (NF1) RNA splicing resolved by targeted RNAseq. NPJ Genom Med. 2021;6(1):95. doi: 10.1038/s41525-021-00258-w.
  29. Messiaen L, Vogt J, Bengesser K, et al. Mosaic type-1 NF1 microdeletions as a cause of both generalized and segmental neurofibromatosis type-1 (NF1). Hum Mutat. 2011;32(2):213-219. doi: 10.1002/humu.21418.
  30. Douben HCW, Nellist M, van Unen L, et al. High-yield identification of pathogenic NF1 variants by skin fibroblast transcriptome screening after apparently normal diagnostic DNA testing. Hum Mutat. 2022;43(12):2130-2140. doi: 10.1002/humu.24487.
  31. Purdenko TI, Delva MY, Ostrovskaya LI, et al. Neurofibromatosis type I and its diagnostic criteria: a clinical observation. Wiad Lek. 2022;75(5):1408-1414. doi: 10.36740/WLek202205231.
  32. Bang K, Shenoi R, Waghchoure AV. Plexiform Neurofibroma: A Case Report. Cureus. 2024;16(7):e65747. doi: 10.7759/cureus.65747.
  33. Chen AP, Coyne GO, Wolters PL, et al. Efficacy and safety of selumetinib in adults with neurofibromatosis type 1 and symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas (KOMET): a multicentre, international, randomised, placebo-controlled, parallel, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10496):2217-2230. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00986-9.
  34. Adeyemi A, Gross AM, Baldwin A, et al. Selumetinib in pediatric patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibroma: Propensity score analysis of SPRINT vs. natural history control arm. Neurooncol Adv. 2025;7(1):vdaf101. doi: 10.1093/noajnl/vdaf101.
  35. Liu H, Yu L, Wang B, et al. Clinical features and surgical treatments of neurofibromas associated with neurofibromatosis type 1. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2024;38(10):1186-1192. doi: 10.7507/1002-1892.202407007.
  36. Sharafi P, Varan A, Ersoy-Evans S, et al. Clinical signs and genetic evaluation of patients with neurofibromatosis type 1 with and without optic pathway gliomas in a center in Turkey. Childs Nerv Syst. 2024;40(2):511-515. doi: 10.1007/s00381-023-06061-5.
  37. Kuzevanova MV, Koniushevska AA, Smyrnova GS, et al. The role of multidisciplinary approach in the process of diagnosing neurofibromatosis, type 1, in combination with congenital heart pathology. Bulletin of Problems in Biology and Medicine. 2025;1(176):43-50. doi: 10.29254/2077-4214-2025-1-176-43-61.
  38. Dudnуk VM, Furman VG, Demianyshyna VV. Clinical features of neurofibromatosis type 1 in children: association with primitive neuroectodermal tumor. Perinatology and pediatrics. Ukraine. 2017;4(72):106-114. doi: 10.15574/PP.2017.72.106.
  39. Lalvani S, Brown RM. Neurofibromatosis Type 1: Optimizing Management with a Multidisciplinary Approach. J Multidiscip Healthc. 2024;17:1803-1817. doi: 10.2147/JMDH.S362791.
  40. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an internatio–nal consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi: 10.1038/s41436-021-01170-5.
  41. Chong S. Lifelong Management of Neurofibromatosis 1 Patients. J Korean Neurosurg Soc. 2025;68(3):261-271. doi: 10.3340/jkns.2025.0057.
  42. Ejerskov C, Raundahl M, Gregersen PA, et al. Clinical features and disease severity in patients with mosaic neurofibromatosis type 1: a single-center study and literature review. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(180). doi: 10.1186/s13023-021-01796-3.
  43. Azizi AA, Hargrave D, Passos J, et al. Consensus recommendations on management of selumetinib-associated adverse events in pediatric patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibromas. Neurooncol Pract. 2024;11(5):515-531. doi: 10.1093/nop/npae038.
  44. Futagawa M, Okazaki T, Nakata E. Genotypes and phenotypes of neurofibromatosis type 1 patients in Japan: A Hereditary Tumor Cohort Study. Hum Genome Var. 2024;11(42):1-7. doi: 10.1038/s41439-024-00299-4.
  45. Lo YS, Dai YT, Qiu Y, et al. Three-column osteotomy versus Halo-gravity traction combined with posterior column osteotomy in the treatment of dystrophic neurofibromatosis type 1 kyphoscoliosis: a retrospective comparative cohort study. J Orthop Surg Res. 2025;20(1):470. doi: 10.1186/s13018-025-05842-9.
  46. Tang Y, Gutmann DH. Neurofibromatosis Type 1-Associated Optic Pathway Gliomas: Current Challenges and Future Prospects. Cancer Manag Res. 2023;15:667-681. doi: 10.2147/CMAR.S362678.
  47. Vernet M, Jover M, Bellocchi S, et al. Visual-processing deficits in children with neurofibromatosis type 1: A clinical marker of rea–ding difficulties. Eur J Paediatr Neurol. 2022;38:25-32. doi: 10.1016/j.ejpn.2022.03.009.
  48. Chou IJ, Fan PC, Wu CT, et al. A consensus on the diagnosis and management of neurofibromatosis type 1 in Taiwan. J Formos Med Assoc. 2025;S0929-6646(25)00438-3. doi: 10.1016/j.jfma.2025.08.018.
  49. Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in children with inoperable plexiform neurofibromas. N Engl J Med. 2020;382(15):1430-1442. doi: 10.1056/NEJMoa1912735.
  50. Selumetinib (Koselugo): CADTH Reimbursement Review: The–rapeutic area: Neurofibromatosis type 1. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2023 Jul. Clinical Review. Avai–lable from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK595153/.
  51. Mirdametinib (Gomekli) for neurofibromatosis type 1. Med Lett Drugs Ther. 2025;67(1726):e64-e65. doi: 10.58347/tml.2025.1726g.
  52. Selt F, van Tilburg CM, Bison B, et al. Response to trametinib treatment in progressive pediatric low-grade glioma patients. J Neurooncol. 2020;149(3):499-510. doi: 10.1007/s11060-020-03640-3.
  53. Manoharan N, Chintagumpala M, Hargrave D, et al. Trametinib for the treatment of recurrent or progressive pediatric low-grade glioma. J Neurooncol. 2020;149(2):253-262. doi: 10.1007/s11060-020-03517-5.
  54. Hu X, Wu Z, Wang J, et al. Phase 1 Study of Luvometinib Use in Pediatric Patients with Neurofibromatosis Type 1-Related Unresec–table Plexiform Neurofibromas. Target Oncol. 2025;20(6):991-1001. doi: 10.1007/s11523-025-01176-y.
  55. Moertel CL, Hirbe AC, Shuhaiber HH, et al. ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children with Sympto–matic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma. J Clin Oncol. 2025;43(6):716-729. doi: 10.1200/JCO.24.01034.
  56. Weiss BD, Wolters PL, Plotkin SR, et al. NF106: A Neurofibromatosis Clinical Trials Consortium Phase II Trial of the MEK Inhibitor Mirdametinib (PD-0325901) in Adolescents and Adults with NF1-Related Plexiform Neurofibromas. J Clin Oncol. 2021;39(7):797-806. doi: 10.1200/JCO.20.02220.
  57. Peduto C, Zanobio M, Nigro V, et al. Neurofibromatosis Type 1: Pediatric Aspects and Review of Genotype-Phenotype Correlations. Cancers (Basel). 2023;15(4):1217. doi: 10.3390/cancers15041217.
  58. Carton C, Evans DG, Blanco I, et al. ERN GENTURIS tumour surveillance guidelines for individuals with neurofibromatosis type 1. EClinicalMedicine. 2023;56:101818. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101818.
  59. Elzaafarany O, Elhomosany S, Rincones A, et al. Optic Pathway Glioma: Current Treatment Approaches and Ongoing Clinical Trials. Brain Sci. 2025;15(8):894. doi: 10.3390/brainsci15080894.

Вернуться к номеру