Журнал «Медицина неотложных состояний» 4(5) 2006
Вернуться к номеру
Патофизиология ишемического и травматического поражения мозга: сходство и различия
Авторы: Helen M. BRAMLETT and W. Dalton DIETRICH, отделение нейрохирургии, медицинская школа университета Майами, Флорида, США
Рубрики: Травматология и ортопедия, Медицина неотложных состояний
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
На сегодняшний день сведения о патофизиологии ишемии и травмы мозга свидетельствуют о том, что подобные механизмы способствуют нарушению целостности клеток и разрушению тканей. Механизмы повреждения клеток включают следующие этапы: эксайтотоксичность, оксидантный стресс, выработка свободных радикалов, апоптоз и воспаление. Генетические и половые факторы также являются важными медиаторами патологических процессов, присутствующих в обоих случаях повреждения. Тот факт, что эти нарушения возникают в результате разных типов первичного поражения, приводит к разнообразным видам повреждения клеток, а также обусловливает широкий диапазон процессов повреждения. Тяжелая травма головы приводит к первичному повреждению мембраны нервных клеток, структуры белого вещества и сосудистого ложа, а также к запуску механизмов вторичного повреждения. Тяжелый церебральный ишемический инсульт приводит к метаболическому стрессу, ионным нарушениям. В конце концов целый комплекс биохимических и молекулярных изменений приводит к гибели нейронов. Сходство патогенеза этих церебральных повреждений указывает на то, что терапевтическую стратегию, применяемую при ишемиях, можно с успехом использовать у пациентов с травматическим повреждением мозга. В этой статье обобщены и сопоставлены механизмы повреждения мозга после ишемии и травмы, а также обсуждена стратегия нейропротекции, которую можно применить при обоих типах повреждений.
Ключевые слова
ишемия, травма, апоптоз, воспаление, пол, гипотермия
Распространенность травматического повреждения мозга и инсульта
Ишемические и травматические повреждения мозга являются глобальными проблемами в здравоохранении. Черепно-мозговая травма (ЧМТ) — главная причина смерти и инвалидности среди детей и людей молодого возраста. Каждый год почти 1,5 млн американцев получают черепно-мозговую травму (Национальный центр по предупреждению и контролю за травмами, 2001). Как следствие 230 000 человек госпитализируются и выживают, 50 тыс. человек умирают, а 80-90 тыс. пациентов на длительный срок теряют трудоспособность. Сегодня в Америке приблизительно 53 млн мужчин, женщин и детей являются инвалидами вследствие ЧМТ. Годовые расходы в США составляют приблизительно 56,3 млрд. только на лечение травм головного мозга. В связи с увеличением продолжительности жизни населения травмы головы вследствие падений или других механизмов ведут к увеличению частоты случаев ЧМТ у лиц пожилого возраста. На сегодняшний день нет проверенных фармакологических методов лечения нежелательных последствий ЧМТ (Narayan et al., 2002).
Инсульт является третьей по распространенности причиной смерти в развитых странах, и число смертей от этой патологии равно приблизительно 4,7 млн в год. Инсульт поражает каждого 53-го жителя Северной Америки, и предполагается, что к 2002 году он займет 4-е место по затратам на лечение среди всех заболеваний в мире (Michaud et al., 2001). В 2000 году инсульт «убил» 283 000 людей, и приблизительно каждый 14-й случай смерти в результате этой патологии приходится на США. Каждый год у около 700 000 людей развивается первичный или повторный инсульт. Это главная причина случаев тяжелой, длительной инвалидности. Более 1 млн американцев имеют физические ограничения вследствие инсульта. Недавние сообщения дают основание полагать, что малый инсульт, или локальная хроническая ишемия, является более частой причиной старения, чем думали раньше. Согласно NHLBI Flamington Heat Study (Wolf et al., 1977), число случаев инсульта увеличивается вдвое при каждом последующем развитии этой патологии у людей старше 55, и вероятность развития повторного инсульта до 70 лет составляет 1 : 20 для обоих полов. Мужчины более подвержены инсультам, нежели женщины, хотя для людей пожилого возраста характерно увеличение риска у женщин. В отличие от ЧМТ для инсультов существует способ лечения, который хотя бы в некоторой степени оказывает положительное влияние на состояние больных. Тканевой активатор плазминогена (tPA) имеет проверенную эффективность в лечении инсультов при его применении в течение 3 часов после начала развития неврологической симптоматики. Инсульты и травматические повреждения мозга развиваются в разных возрастных группах, и они достоверно увеличивают количество случаев инвалидности (табл. 1).
Первичное поражение
Инсульт и травматическое повреждение мозга возникают в результате разных причин. Тем не менее в основе гибели нервных клеток лежат одинаковые молекулярные и клеточные механизмы (Dirnagle et al., 1999). Существует 3 основные категории инсультов: субарахноидальное кровоизлияние, интрацеребральное кровоизлияние и ишемический инсульт. Наиболее распространенным видом инсульта является атеротромботический инфаркт мозга (61%), на долю остальных приходится 24% (Bamford et al., 1991). Церебральная ишемия является следствием выраженного снижения церебрального кровотока (ЦКТ), остановки сердца, закупорки церебральных и экстрацеребральных сосудов, снабжающих кровью нервную ткань, или длительной системной гипотонии. Интенсивное и/или длительное уменьшение ЦКТ приводит к потере кислорода и глюкозы, а также к накоплению потенциально токсических субстанций. Вследствие того, что нервные клетки не накапливают альтернативных энергетических источников, гемодинамические нарушения могут привести к снижению содержания некоторых продуктов обмена, таких веществ, как АТФ, что вызывает метаболический стресс, потерю энергии, ионные нарушения и в конце концов приводит к ишемическому повреждению (Dirnagl et al., 1999; Siesjo et al., 1989). Клетки, подвергшиеся выраженной ишемии, могут погибнуть в течение считанных минут с момента начала инсульта или могут получить повреждение. Ишемические инсульты могут быть фокальными или обширными, перманентными или транзиторными, сменяющимися реперфузией постишемических зон. В зависимости от того, как рано началась реперфузия, метаболический ионный гомеостаз может восстановиться, а клетки выжить.
ЧМТ, как правило, вызвана сильным механическим ударом или ускорением / замедлением, которые приводят к перелому черепа, сдавливанию тканей мозга, вытеканию белого или серого вещества и к последующему кровоизлиянию (Adams, 1992; Grahan, 1996). ЧМТ может привести к различным гистопатологическим изменениям, включая геморрагическую контузию, интрацеребральные кровоизлияния и обширное повреждение белого вещества (Graham, 1996; Graham and Adams, 1971; Graham and Gennarelli, 1997). Таким образом, повреждение тканей вследствие ЧМТ может быть как фокальным, так и диффузным. Также контузия вследствие замедления может случаться независимо от места повреждения (Gennarelli and Graham, 1998). Первичное поражение является пусковой точкой для развития вторичных механизмов повреждения, которые участвуют в патогенезе ЧМТ (Graham, 1996; Gennarelli and Graham, 1998). Гистопатологическая картина, полученная при вскрытии, например, после смертельной травмы головы, соответствует таковой при ишемических процессах (Adams, 1982a; Graham and Gennarelli, 1971). Выраженность вторичных механизмов ЧМТ зависит от тяжести травмы (легкая, умеренная, тяжелая) или локализации первичного поражения. В случае тяжелой ЧМТ снижение ЦКТ достигает уровня, приводящего к ишемии (Marion et al., 1991; Zauner et al., 1996). Таким образом, церебральная ишемия рассматривается как один из вторичных механизмов повреждения, которые могут развиваться при травмах мозга (Bouma et al., 1991; Marion et al., 1991).
Повреждение клеток
Модель повреждения нервных клеток при ишемии и при травматическом повреждении мозга описана достаточно хорошо. Классически показана высокая чувствительность нейронов к ишемии. Снижение кровотока до 25 мл/мин на 100 г вещества мозга считается критическим, так как приводит к гибели клеток. Кроме степени тяжести ишемического инсульта, длительность ишемии определяет степень повреждения нервных клеток. Например, короткий период тяжелой ишемии может привести к избирательному повреждению нейронов с незначительными изменениями внутри клеток глии и сосудов. Однако при длительной ишемии наблюдается другая реакция клеток, которая в итоге приводит к ишемическому инфаркту. При реперфузии повреждение кровеносных сосудов мозга и активация воспалительных процессов могут привести к геморрагической трансформации ишемизированной ткани и тяжелому повреждению мозга.
Показано, что в случаях остановки сердца и транзиторной ишемии передних отделов мозга становятся легко уязвимыми специфические популяции нейронов. После остановки сердца наиболее уязвимыми становятся СА1-сектор и зубчатое ядро гиппокампа, дорсолатеральный стриатум, волокна Пуркинье и мозжечок. В противоположность этому при фокальной ишемии возникают зоны гипоперфузии, где кровоток снижается до 15-18 мл/мин на 100 г вещества мозга. Этот участок окружен ободком жизнеспособной ткани, где кровоток несколько снижен. Зона ишемии, если в ней нет реперфузии, обычно перерастает в зону ишемического инфаркта с некрозом всех клеток. При тяжелой фокальной ишемии гибель нервных клеток развивается в течение нескольких часов с момента начала инсульта. Однако при транзиторной фокальной или обширной ишемии до полной гибели нейронов может пройти 2-3 дня. Этот феномен подразумевает развитие процессов вторичного повреждения, а также более пролонгированное «терапевтическое окно». Для зоны пенумбры, окружающей ишемический очаг, характерна сохранность ионного статуса и наличие рассеянных участков ишемизированных нейронов в интактной зоне. Развитие этих механизмов в клетках может занять от нескольких часов до нескольких дней, в зависимости от природы ишемического инсульта и наличия перинейрональной деполяризации.
 2006/St32/Untitled-1.gif)
В пенумбре и в более отдаленных от ишемического очага участках мозга выявляются распространенное угнетение коры, фокальная ишемия. Они обусловлены деполяризующим влиянием внутриклеточного кальция, метаболическим стрессом и поступлением различных белков и генов в отдаленные от очага инфаркта области.
Проявления как диффузного, так и фокального повреждения у человека можно определить на экспериментальной модели ЧМТ. Обычно следствием травмы тяжелой степени является геморрагическая контузия, которая развивается в результате тяжелого повреждения головы или гладко, бессимптомно протекающего инсульта. При обоих типах инсульта возможно непосредственное повреждение кровеносных сосудов и мембран нейронов и аксональные процессы. Тяжелые травмы могут привести к повреждению клеток глии, включая астроциты и олигодендроциты. Контузии обычно ассоциируются с гемодинамическими изменениями, включая центральное снижение локального церебрального кровотока (ЛЦКТ). Как в клинических, так и в экспериментальных исследованиях отмечалось, что степень снижения кровотока зависит от степени повреждения. Таким образом, при легкой или умеренно тяжелой ЧМТ у экспериментальных животных степень снижения кровотока обычно составляла 70-80% от нормы. Однако при более тяжелых повреждениях уровень ЦКТ достигает уровня, характерного для ишемии. На сегодняшний день вопрос, вызывает ли ишемия первичное повреждение клеток или обусловливает только вторичное повреждение ткани, остается спорным. По данным клинических исследований, ишемические уровни кровотока имеют место лишь в тканях с необратимым повреждением. В других исследованиях травм головы продемонстрированы гистопатолоческие изменения наряду с гипоксическим / ишемическим инсультом (Graham and Adams, 1971; von Oettingen et al., 2002) и значительным уменьшением кровотока после ЧМТ (Boama et al., 1991; von Oettingen et al., 2002). Потребности в энергии, а также в РО2 в поврежденной ткани сокращаются, умеренное снижение кровотока может оказывать значительное влияние на выживаемость клеток (Giri et al., 2000). По данным экспериментальных исследований, после тяжелой ЧМТ содержание АТФ в поврежденных участках коры уменьшается, а уровень лактата повышается (Lee et al., 1999).
Для изучения важности снижения ЦКТ у пациентов после ЧМТ и церебральной геморрагии вследствие травмы мозга в недавних исследованиях применяли магнитно-резонансную томографию (МРТ) (Diringer et al., 2002; Zazulia et al., 2001). В этих исследованиях уровень ЦКТ и церебральный метаболический уровень кислорода (ЦМУО2), а также уровень выделения кислорода (УВК) оценивались в соответствии с определением наличия О2 в поврежденных тканях. Как ЦКТ, так и ЦМУО2 были достоверно снижены в поврежденном полушарии, УВК был также снижен в зонах гемодинамических нарушений. Так как УВК обычно увеличивается при церебральных ишемических инсультах, то остается открытым вопрос о том, являются ли эти гемодинамические изменения следствием ишемического инсульта или же они вторичны по отношению к метаболической дисфункции и некрозу (Zazulia et al., 2001). В другом исследовании гипервентиляция после тяжелой ЧМТ провоцировала значительное уменьшение ЦКТ, но не повлияла на энергетические процессы, что было определено по ЦМУО2 (Diringer et al., 2002). Такое снижение уровня метаболизма после ЧМТ также может указывать на то, что низкий ЦКТ не обязательно свидетельствует о критическом сокращении содержания О2. Для прояснения роли ишемии в процессах вторичного повреждения после ЧМТ необходимо провести экспериментальные исследования.
Фокальные зоны сниженного кровотока могут быть окружены участками, где кровоток снижен незначительно (De Witt et al., 1986; Dietrich et al., 1996a). Эти окружающие участки могут соответствовать зоне пенумбры вокруг ишемического ядра (Back, 1998; Hossmann, 1994). Они включают в себя диффузно поврежденные нейроны в интактном веществе мозга (Dietrich et al., 1996a). Есть достаточное количество данных о структурных изменениях, которые развиваются сразу после ишемии или травмы мозга. Значительно меньше информации о процессе развития острой фазы инсульта в головном мозге. Важно знать, что эта зона ишемии является восприимчивой к терапевтическому вмешательству, но вместе с тем при повторном инсульте она наиболее уязвима.
Клинически развитие повреждения ткани мозга у пациентов с инсультом или травмой было исследовано с использованием МРТ (Anderson and Bigler, 1995; Baird et al., 1997). Экспериментально развитие атрофии белого и серого вещества изучалось при моделировании ЧМТ (Branrlet et al., 1997a; Branrlet and Dietrich, 2002; Dixon et al., 1999; Smith et al., 1997). В одном из исследований описана атрофия белого вещества спустя один год после ЧМТ (Branrlet and Dietrich, 2002). Лучшее понимание патофизиологических процессов, лежащих в основе прогрессирующего повреждения ткани мозга, может помочь в разработке лучшей стратегии нейропротекции и осуществления восстановительных процессов.
Печатается с сокращениями
Продолжение в следующем номере