Журнал «Медицина неотложных состояний» 4(5) 2006

Инфузионно-трансфузионная терапия играет важную роль в повседневной деятельности врачей-анестезиологов и врачей — представителей других специальностей. Можно сказать о том, что коррекция и лечение различных патологических состояний, а также многие достижения хирургии связаны с ней самым тесным образом. Очень важное значение имеет вопрос и об адекватности инфузионно-трансфузионной терапии в лечении массивных кровотечений и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Необходимость рассмотрения данной темы очень важна, так как без нее просто не существовало бы не только анестезиологии, но и всей медицины вообще. В то же время необходимо учитывать сравнительно небольшой в историческом аспекте отрезок времени, когда мы представляем инфузионно-трансфузионную терапию в том виде, в каком она существует сейчас: до начала ХХ века основным путем введения и поступления лекарств в организм больных был пероральный путь, а большинство лекарственных форм применялось в виде микстур и пилюль. Так было, начиная со времен Гиппократа, поскольку существовавшие в те времена знания не позволяли выбрать другую альтернативу. Однако даже в античные времена умы выдающихся медиков занимали вопросы о причинах кровоточивости и кровотечений и о том, как их нужно лечить. Идея использования крови с лечебными свойствами возникла в глубокой древности и упоминается в сочинениях античных философов. Во все времена существования человечества находились одаренные, талантливые люди, которые внесли значительный вклад в науку и медицину. Нам необходимо знать и помнить их и написанные ими труды, поскольку «история учит только тех, кто ее учит», — как писал об этом историк В. Ключевский. Еще римский врач, ученый-энциклопедист («медицинский Цицерон» и «латинский Гиппократ») Авл Корнелий Цельс (конец I века ­до н.э. — первая половина I в. н.э.) описал повышенную кровоточивость после укуса змеи в своем трактате «О медицине» («De medicina»). После смерти Цельса это сочинение было обнаружено в середине XV века, а первое издание трактата выпущено в свет во Флоренции в 1478 году. Однако впервые ситуация последовательного развития коагуляции и несверты­ваемости крови была описана в XII веке выдающимся представителем средневековой медицины Зайнуддином-Абу Ибрагимом Гургони (Джурджани) при ­отравлении змеиными ядами. Это описание приведено в его медицинской энциклопедии, написанной в 1110 году. Не согласившись с существовавшими до него взглядами, он объяснял механизм отравления змеиными ядами не тем, что «природа этих ядов холодная или горячая», а тем, что «люди умирают от свертывания крови в сердце и сосудах, после чего из всех отверстий начинает течь жидкая кровь... Яд, убивающий в более продолжительные сроки, вызывает в месте укуса онемение и частичное свертывание крови». Необходимо отметить, что в этой работе приводится достаточно правильная интерпретация факта: сначала в сосудах происходит свертывание крови, а затем возникает кровотечение. В последующем сходное состояние описывалось и некоторыми другими авторами при разных видах патологии. Интересным является тот факт, что Андреас Везалий (1514-1564), считающийся основоположником современной анатомии, также упоминает о подобном феномене в своих «Письмах о кровопускании», которые были опубликованы в 1538 году. Следует вспомнить и о Мигеле Сервете (1511-1553), выдающемся теологе и враче, которого Инквизиция сожгла на костре за изданную им книгу, где М. Сервет описывал переход крови из правого желудочка сердца в легкие, ее окисление в легких с изменением цвета крови при переходе ее из легочной артерии в легочную вену, а из нее — в левый желудочек сердца.

Ситуация, связанная непосредственно с темой работы, изменилась в начале XVII века. При этом начать следует с английского врача-физиолога и анатома-экспериментатора Вильяма Гарвея (1578-1657), который в 1628 году создал учение о системе кровообращения. Учитывая достижения своих предшественников — Галена и Везалия, он математически рассчитал и экспериментально обосновал теорию кровообращения, согласно которой кровь возвращается к сердцу по замкнутому кругу. В. Гарвей описал большой и малый круги кровообращения и доказал, что сердце является активным началом и центром кровообращения, а заключающаяся в организме масса крови должна возвращаться обратно в сердце. Также он выяснил вопрос о направлении движения крови и предназначении клапанов сердца, объяснил значение систолы и диастолы, показал, что циркуляция крови обеспечивает ткани питанием. Свою теорию В. Гарвей изложил в книге «Exercitatio Anatomica De Motu Cordis Sanguinis in Animalibus», которая была опубликована в 1628 году. Однако в системе кровообращения, которую описал В. Гарвей, отсутствовало ее важное звено — капилляры. Позднее их открыл в 1661 году итальянский биолог, врач, лейб-медик папы Иннокентия XII Марчелло Мальпиги (1628-1694). Также М. Мальпиги в своей работе пришел к важному заключению, указав, что укус змеи опасен потому, что змеиный яд по кровеносным сосудам из места укуса быстро распространяется по всему организму и вызывает общетоксическое действие.

Открытие В. Гарвея имело большое значение для деятельности ученых Оксфордской группы из Оксфордского университета, основным вдохновителем которой был Роберт Бойль (1627-1691). Р. Бойль проводил координацию исследований и выделял в них анатомо-физиологические и физико-химические направления. Здесь следует отметить, что Р. Бойль, ученик и друг знаменитого английского врача Томаса Сиденгама, кроме того, что он был выдающимся физиком, химиком и теологом, получил еще в Оксфорде степень доктора медицины. В состав Оксфордской группы входили многие выдающиеся ученые, такие как Кристофер Рэн, Ричард Ловер, Роберт Гук, Джон Локк, Джон Мейоу, Джозеф Гленвилл, Уильям Петти, Томас Уиллис и др. Необходимо отметить, что деятельность Оксфордской группы и подобной ей Лондонской группы привела к образованию в 1662 году Лондонского королевского общества c правом ежегодного финансирования от королевского казначейства, о чем последовал указ короля Чарльза II, большого любителя химии и других наук. В Лондонское королевское общество входили наиболее влиятельные ученые Англии, и в настоящее время это общество является самым старейшим из всех действующих научных обществ в мире. Одним из основателей и президентом Лондонского королевского общества был Р. Бойль. Фактически это была первая в мире академия наук. Интересно отметить что девизом первого в мире научного общества, было «Nullius in verba» — «Ничего словесного» (вся информация только через эксперимент). На заседаниях общества демонстрировались выдающиеся открытия: первые внутривенные инфузии, первое переливание крови, первые эксперименты по искусственному дыханию, воздушной и жировой эмболии и многое другое. Врачами Уильямом Петти (1623-1687) и Томасом Уиллисом (1621-1675), также входившими в состав этого общества, была выполнена и первая описанная медицинскими терминами реанимация.

Очень важным является тот факт, что в 1656 году Кристофер Рэн (1632-1723), архитектор, врач, один из членов Оксфордской группы, впервые в мире выполнил эксперименты по внутривенным введениям настойки опия, вина, пива, эля, молока и др. Причем в качестве иглы для инъекции К. Рэн использовал птичье перо, а вместо шприца — пузыри рыб и животных. Интересно отметить, что до изобретения шприца и полой инъекционной иглы оставалось еще 2 века! Сообщение об этом было опубликовано в 1665 году в «Философских трудах Лондонского королев­ского общества». Можно заметить, что английский архитектор и врач Кристофер Рэн является одним из основоположников инфузионной терапии. В следующем году (1666) анатом и врач Ричард Ловер (1631-1691), ученик Томаса Уиллиса, также являющийся членом Оксфордской группы, впервые произвел переливание крови из артерии по очереди от двух собак (мастифов) в вену третьей собаке. При этом собаки-доноры погибли, а собака-реципиент осталась живой. Ричард Ловер был известен и своим трактатом о сердце «Tractatus de corde item de motu et colore sanguinis et chyli in eum transitu», опубликованном на латинском языке в 1669 году. В переводе название этой книги выглядело следующим образом: «Трактат о сердце, а также о движении и цвете крови и переходе лимфы в кровь». Вообще, вспоминая о таких людях, как, например, В. Гарвей, Р. Бойль, К. Рэн, Р. Ловер, можно привести слова В. Шекспира («Гамлет»): «Он человек был в полном смысле слова...» Их деятельность явилась стиму­лом для попыток переливания крови человеку. Однако эта процедура не всегда заканчивалась для больных оптимистично. Известно, что только в 1901 году венским бактериологом Карлом Ландштейнером были выделены группы крови (он выделил три группы). В этой связи следует отметить и классические исследования И.И. Мечникова и его учеников (1899-1900) о цитотоксинах, Борде, Эрлиха и Моргенрота (1898-1900), Е. Дунгерна (1899) — об иммунных гемолизинах и гемагглютининах и ­Ф.Я. Чистовича (1899) — о преципитинах, что послужи­ло исходным пунктом для возникновения науки об антигенных и серологических свойствах организма человека и животных. В 1907 году Я. Янский открыл четыре основные группы крови, а в 1940 году К. Ландштейнер и А. Виннер открыли новую систему групповых антигенов крови — резус. Причем вопрос о причинах возникновения групповых антигенных различий у человека остается не до конца выясненным и в настоящее время, а сама антигенно-серологическая дифференцировка человека уходит в глубину человеческой истории. Интерес вызывает тот факт, что еще исследованиями Кандела (1934) и Бойда (1938) была доказана групповая антигенная дифференцировка мумифицированных тканей лиц, умерших более 3500-5000 лет назад, не отличимая от групповой антигенной дифференцировки системы АВО современного человека... Поэтому неудивительно, что на переливание крови в ХVII веке неоднократно возлагались запреты со стороны правительств разных стран (в 1668 году — Палатой депутатов Франции, в 1678 году — британским парламентом). В 1667 году во Франции врачом Жаном-Батистом Дени (1640-1704) была предпринята первая попытка переливания крови от овцы обескровленному юноше. Им же были отмечены первые осложнения переливания. В этом же году в Англии аналогичную попытку предпринял Ричард Ловер, и эксперимент оказался удачным. Интересно отметить, что одной из целей этого опыта было наблюдение за тем, какие качества могут передаваться с кровью при переливании. Под влиянием экспериментов К. Рэна, вводившего в вену животных различные растворы, немецкий военный хирург М. Пурман в 1670 году решил провести опыт на самом себе. В это время он болел кожным заболеванием. М. Пурман поручил одному из своих ассистентов ввести ему собственноручно составленную лекарственную смесь, прибегнув для этого к «новой хирургической клизме», как тогда называли внутривенные вливания. Однако после введения лекарства М. Пурман упал в обморок, что, по всей видимости, было обусловлено составом введенной смеси. В месте инъекции возникло воспаление, но кожная болезнь, которая мучила его в течение нескольких лет, исчезла через три дня. Спустя восемь лет, заболев сильной лихорадкой в одном из военных походов, М. Пурман снова решился на внутривенную инъекцию. В этот раз результат был успешным.

Спустя значительный промежуток времени, в конце XVIII века, доктор Гейл из Бостона провел на себе эксперимент по внутривенному введению касторового масла, который едва не закончился летальным исходом. Сперва Гейл почувствовал своеобразный маслянистый вкус во рту, затем появились тошнота и головокружение. Затем началась изнуряющая лихорадка, которая окончательно прошла лишь через три недели.

Среди известных и ярких личностей на рубеже XVIII-XIX веков, деятельность которых связана с данной работой, необходимо упомянуть об Эразме Дарвине (1731-1802), английском враче, поэте, философе, ботанике, дедушке двух выдающихся впо­следствии внуков (естествоиспытателя Чарльза Дарвина и психолога и антрополога Френсиса Гальтона). Эразм Дарвин был настолько талантливым и популярным врачом, что даже король Англии Георг III предлагал ему стать его личным врачом, от чего Дарвин отказался. Несмотря на запрет британским парламентом в отношении гемотрансфузий, Дарвин активно интересовался этой проблемой и пропагандировал гемотрансфузию в своих трудах. Он даже хотел применить ежедневные гемотрансфузии одному из своих тяжелых больных со злокачественной опухолью глотки, но пациент отказался от этого метода лечения. Об этом случае доктор Э. Дарвин сообщил в 1794 году в своем труде «Зоономия».

Рассматривая в хронологическом порядке вопросы, связанные с темой статьи, обязательно следует выделить тот факт, что первое переливание крови от человека человеку было произведено в 1819 году английским хирургом и акушером Джеймсом Блонделлом (1790-1877). Он произвел это больному, который страдал раком желудка. Также Дж. Блонделл произвел реинфузию крови, собранной из влагалища (антисептика Д. Листера появится только через полвека!) 10 женщинам с массивным, профузным кровотечением в родах, и 5 рожениц были спасены. Однако особая заслуга Дж. Блонделла состоит в том, что он один из первых определил главное показание к гемотрансфузии — кровопотерю, тогда как в те времена гемотрансфузия предлагалась как средство для омоложения организма и для лечения всех тяжелых болезней вообще. За счет успехов Дж. Блонделла число гемотрансфузий в различных странах Европы стало расти. Однако их исходы не всегда были оптимистичны. С 1819 года по 1869 год было сделано 57 переливаний больным, потерявшим много крови, но из них 16 переливаний окончились смертельным исходом. Согласно статистическим данным, в 1873 году из 200 случаев переливания крови 76 окончились летально. Но следует помнить, что в то время еще не было учения о группах крови и резус-факторе, не были разработаны и усовершенствованы технические приемы заготовки, консервирования, переливания крови и многое другое. Следует упомянуть и о значительном вкладе в развитие гемотрансфузий американского хирурга Уильяма Стюарта Холстеда (1852-1922), который в 1884 году осуществил внутриартериальную трансфузию и реинфузию крови. При этом кровь забиралась из вены пациента с отравлением парами ртути, механически очищалась от яда и возвращалась пациенту внутриартериально.

Необходимо отметить, что в России начало переливания крови связано с именем Г. Хотовицкого, который в 1830 году предложил производить переливание крови для спасения рожениц, погибающих от кровотечения. Это предложение было осуществлено на практике через два года петербургским акушером Вольфом. В 40-х годах XIX века русский хирург И.В. Буяльский предложил проводить при переливании крови биологическую пробу на совместимость, а именно прекращать переливание крови в случае, как только наступит реакция. Это предложение, по существу, остается в силе и до настоящего времени. А в 1847 году И.М. Соколов произвел первое в мире переливание сыворотки человеческой крови. В следующем, 1848 году, был издан «Трактат о переливании крови (как единственном средстве во многих случаях спасти угасающую жизнь), составленный в историческом, физиологическом и хирургическом отношении» А.М. Филомафитского (1807-1849), в котором была систематизация соответствовавших тому времени представлений о переливании крови и приведены собственные экспериментальные наблюдения. Затем последовал ряд диссертаций о переливании крови (В.В. Сутугин (ему также принадлежит идея консервирования крови), 1865; В. Раутенберг, 1867; Н. Табуре, 1873; В.Н. Никольский, 1880, и др.). Русскими учеными того времени были разработаны показания к переливанию крови: кровопотеря, анемии, истощение и др. В 1874 году впервые в России доктором Н.И. Студенским было произведено внутриартериальное переливание крови. Следует отметить создание в 1926 году в Москве первого в мире (в то время) Научно-исследовательского института переливания крови. Его директор А.А. Богданов (1873-1928) погиб в 1928 году в ходе аутоэксперимента с заменным переливанием крови. До последних минут, пока сохранялось сознание, он вел историю болезни... В 1930 году выдающийся хирург С.С. Юдин (1891-1954) впервые в истории хирургии в Московском институте скорой помощи им. Н.В. Склифосовского применил в целях трансфузии кровь внезапно умерших людей. Следует отметить и тот факт, что С.С. Юдин был одним из зачинателей и организаторов анестезиологической службы во времена СССР и являлся почетным членом различных хирургических обществ, в том числе и Королевского общества хирургов Великобритании. Применение плацентарной крови в целях переливания впервые было предложено в 1934 году акушером-гинекологом М.С. Малиновским. Необходимо отметить и значительный опыт инфузионно-трансфузионной терапии в годы 1-й и 2-й мировых войн. Большой вклад в изучение механизма действия переливаемой крови внес академик А.А. Богомолец (1881-1946). Также он был руководителем работ по консервированию крови, что сыграло важную роль в организации службы переливания крови. Много внимания он уделял и проблеме борьбы за нормальное долголетие и продление жизни (проводились работы по повторному переливанию крови и применению антиретикулярной цитотоксической сыворотки). В связи с этим хочется отметить спектакль «Платон Кречет» по пьесе украинского драматурга А. Корнейчука, где главный герой выступает в виде борца за миллионы солнечных дней, которые надо отвоевать у болезней и страданий, вырвав их из ночи. На мысль о создании этого произведения А. Корнейчука натолкнули работы А.А. Богомольца...

Возвращаясь обратно по хронологии в XIX век, необходимо также отметить несколько выдающихся личностей того времени, деятельность которых связана с темой статьи и без которых эта работа была бы неполной. В 1824 году английский хирург Генри Хилл Хикмен (1800-1830) предложил «метод приостановленной жизнедеятельности» (suspended animation) для обеспечения хирургических операций, важной составляющей которого, кроме выключения сознания, анальгезии, контроля за дыханием, был контроль за кровообращением. «Метод при­остановленной жизнедеятельности» был проверен Г.Х. Хикменом только в эксперименте на животных, но не дошел до клинической проверки. Г.Х. Хикмен умер, не дожив до тридцатилетнего возраста... Здесь уместно привести слова А.Ф. Кони: «О ком жива добрая память — тот не мертв, он только далеко, — мертв только тот, кто позабыт». Следует выделить эксперименты ирландского врача Френсиса Ринда (1803-1861) по созданию прототипа современного шприца. 12 марта 1845 года в Дублине он публично продемонстрировал подкожные инъекции морфия для лечения невралгии, используя оригинальный «шприц» собственной конструкции. Тонкий троакар вместе с канюлей вводились подкожно больному, затем с помощью пружины троакар втягивался в специальный цилиндр, а морфий одновременно вводился в подкожную жировую ткань.

 Первый же успешный опыт инфузионной терапии был произведен в 1832 году, когда английский врач T. Latta во время эпидемии холеры для борьбы с обезвоживанием организма влил больному раствор поваренной соли. Это было опубликовано в журнале «Lancet».

Важным событием явилось изобретение в середине 50-х годов XIX века инъекционного шприца Праваца, снабженного полой иглой. В 1853 году А. Вуд ввел в практику инъекционный метод введения морфина (подкожно). В следующем году начался новый период европейских войн (от Крымской до франко-прусской), и предложение подоспело как раз к пику спроса на анестетики. За счет этого быстрое распространение получил инъекционный (пока еще подкожный) способ введения не только наркотиков, но и других препаратов.

Знаменитый физиологический раствор (изотонический (0,9%) раствор хлорида натрия), который можно назвать родоначальником инфузионных препаратов, впервые был применен Landerer 10 июля 1881 года. По сути, с этой инфузионной средой мировая медицина вошла в XX век — век становления и развития инфузионной терапии. В 1 литре 0,9% раствора хлорида натрия содержится 9 г NaCl. При растворении соль полностью диссоциирует на ионы Na+ и Cl–. Следует отметить, что этот раствор применяется для компенсации потерь жидкости у больных при невозможности энтерального питания, при наличии внеклеточной дегидратации, а также для коррекции некоторых форм нарушений водно-солевого баланса. Широко применяется и в качестве растворителя для различных лекарственных препаратов. Однако при введении больших количеств раствора могут усугубляться нарушения водного обмена, например, в виде усиления развивающегося отека мозга и легких. Также были разработаны и другие солевые растворы. Например, раствор Рингера был предложен английским исследователем C. Griffith и содержал, кроме хлорида натрия, ионы кальция и калия, о чем было напечатано в следующем журнале: C.A. Griffith, The family of Ringer’s solution // J. Nat. Intravenous Ther. Assoc. — 1886. — 9. — P. 480-483. В 1930 году Hartman предложил добавить в раствор Рингера лактат с целью коррекции метаболического ацидоза. С тех пор раствор Рингера-лактата известен также под названием «раствор Гартмана». По сравнению с изотоническим раствором хлорида натрия раствор Рингера-лактата содержит меньшее количество ионов натрия и хлора. Также были созданы и более сложные солевые растворы («Дисоль», «Трисоль», «Квартсоль» и др.). Необходимо отметить, что раствор хлорида натрия используется и в более высокой (гипертонической) концентрации, но в небольших объемах. Первые сообщения об успешном применении гипертонического раствора при гиповолемии появились в 1980 году, причем 250 мл 7,5% раствора хлорида натрия имеют такой же волемический эффект, как 1 л 5% раствора альбумина. Было установлено, что более стойкий волемический эффект оказывает смесь гипертонического раствора с декстраном или гидроксиэтилкрахмалом. Следует помнить и о таких преимуществах кристаллоидных растворов, как доступность сырья, дешевизна, простота в изготовлении, хорошая переносимость и низкая аллергенность.

Рассматривая дальнейшую цепь событий по теме статьи, необходимо отметить создание в 1910 году Паулем Эрлихом препарата сальварсан, что сыграло значительную роль в лечении сифилиса. Однако введение сальварсана было возможно единственным путем — внутривенным. С этого момента внутривенная инъекция получила широкое распространение в различных областях медицины. Постепенно, кроме однократных внутривенных инъекций, осуществлялся поиск для длительных объемных вливаний. Hogan в 1915 году использовал кровезаменитель на основе желатина — первый из коллоидных кровезаменителей (первый коллоидный раствор для инфузии). Желатин является смесью полипептидов различной молекулярной массы, получаемых из коллагена. В свою очередь, коллаген — это фибриллярный белок, составляющий основу соединительной ткани животных и человека (кожи, связок, сухожилий, костей, хрящей и др.) и обеспечивающий ее прочность. Следует отметить, что в странах СНГ наиболее известным препаратом на основе желатина является препарат желатиноль, разработанный в Ленинградском НИИ гематологии и переливания крови в 1960 году Л.Г. Богомоловой и Т.В. Знаменской. Он является аналогом зарубежных препаратов геможель и плазможель. В настоящее время в некоторых странах (например, США) введен жесткий контроль за их применением: растворы желатина могут служить переносчиками губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота.

Возвращаясь к хронологии работы, обязательно следует отметить опубликованную в 1915 году работу R.T. Woodyatt, W.D. Sansum и R.M. Wilder, которая положила начало широкому применению внутривенного введения раствора глюкозы. Однако применение растворов глюкозы у критически больных пациентов ограничено ввиду того, что: в результате осмотического эффекта может развиться клеточная дегидратация; повышает продукцию СО2; повышает продукцию лактата; увеличивает ишемическое повреждение головного мозга и других тканей. При нестабильности кровообращения глюкоза из энергетического субстрата трансформируется в источник токсинов. А. Аrieff описал выраженные неврологические расстройства, вызванные гипонатриемией, после плановых операций у 14 здоровых женщин, которым во время общей анестезии проводилась массивная инфузия растворов глюкозы. Но в случае гипогликемии, гипернатриемии, гипертонической дегидратации применение растворов глюкозы показано.

В 1940 году Reppe, Weese и Hecht внедрили в практику препарат перистой — первый из кровезаменителей на основе синтетического коллоида поливинилпирролидона. Во времена СССР аналогичный препарат под названием «гемодез» был синтезирован значительно позже сотрудниками Института органической химии АН СССР и Центрального института гематологии и переливания крови. Поливинилпирролидон — это полимер, мономером которого является 1-винил-2-пирролидон. Сегодня в медицине используются полимеры с молекулярной массой 8000 ± 2000, и этому соответствуют полимерные цепи, содержащие 50-90 мономеров. Более значительное увеличение молекулярной массы полимера исключается, так как это чревато проявлениями токсических эффектов. Нежелательные эффекты проявляются уже при массе полимера 12600 ± 2700. Однако об этом стало известно относительно недавно. До середины 90-х годов за рубежом, а в странах СНГ даже дольше, применялись препараты, содержащие поливинилпирролидоны именно указанного спектра. К тому времени многочисленные исследования показали, что высокомолекулярный поливинилпирролидон при многократном введении в организм вызывает специфическое заболевание — поливинилпирролидоновый тезаурисмоз (с накоплением полимера в клетках ретикуло-эндотелиальной системы). Особенно часто это отмечалось у детей и протекало в более тяжелой форме. Министерством здравоохранения Украины было принято решение о прекращении с 1 мая 1998 года регистрации всех инфузионных препаратов с названием «гемодез», имеющих относительную молекулярную массу 12600 ± 2700. Сегодня использование поливинилпирролидонов жестко ограничено массой 8000 ± 2000.

Выстраивая дальнейшую последовательность событий по теме работы, необходимо отметить создание в 1943-44 гг. Arvid Wretlind в Каролинском институте в Стокгольме диализированного гидролизата казеина — аминозола. С этим связана история клинического использования растворов аминокислот. Белковые гидролизаты получают в результате кислотного гидролиза белков (казеина, кератина, белков плазмы крови). Следует отметить тот факт, что в 1934-35 гг. W.C. Rose выдвинул положение, согласно которому питательные смеси аминокислот должны выдерживать пропорции отдельных аминокислот, характерные для состава основных белков. А в 1938 году он сформулировал положение о незаменимых аминокислотах. Было установлено, что несбалансированность аминокислотного состава белковых препаратов способна нанести вред, поскольку избыток заменимых аминокислот при дефиците незаменимых вызывает усиление процессов катаболизма, т.е. распада имеющегося белка. Поэтому следующим этапом стало создание сбалансированных растворов синтетических кристаллических аминокислот, которые по своим биологическим свойствам превосходят белковые гидролизаты.

Переходя к рассмотрению следующей важной группы инфузионных растворов, обязательно следует отметить тот факт, что в 1944 году A. Gronwald и B. Ingelman разработали кровезаменители на основе декстрана. Их создание стало важным этапом в развитии инфузионной терапии. Поскольку в отличие от поливинилпирролидонов при накоплении декстранов в ретикуло-эндотелиальной системе возможность ее повреждения очень низка, то впервые появилась практическая возможность использования высокомолекулярных коллоидных растворов. В воде декстраны образуют вязкие слизи и гели. При этом молекулы декстранов сохраняют свою линейность в отличие от других биополимеров, которые в растворах подвергаются сложным конформационным изменениям с образованием спиралей и клубков. При взаимодействии декстранов с молекулами воды последние формируют сольватные оболочки, т.е. образуются мицеллы. Каждая молекула декстранов оказывается окутанной водным чехлом, препятствующим их агрегации. Соотношение в мицеллах декстрана и воды составляет около 1 : 20. Это означает, что 1 г декстрана может связывать 20-25 г воды. Очень серь­езным недостатком декстранов, особенно с высокой молекулярной массой, является присущая им, как и другим полисахарам, способность вызывать антителообразование. Этим объясняются достаточно частые аллергические реакции на повторные введения препаратов. В промышленности декстраны получают выращиванием бактерий-продуцентов (вида Leuconostoc mesenteroides) на среде, содержащей сахарозу, с последующим осаждением декстранов органическими растворителями. Полученный декстран подвергается гидролизу до образования фракций с заданными молекулярно-массовыми характеристиками. В производстве декстранов важное значение приобретают гомогенность молекул по размеру и высокая степень очистки от других компонентов культуральной среды. Именно эти свойства определяют качество препаратов. Инфузионные среды на основе декстранов можно разделить на 2 группы: а) низкомолекулярные декстраны (молекулярная масса 30000-40000) и б) среднемолекулярные декстраны (молекулярная масса 50000-70000). Также среди коллоидов следует отметить растворы альбумина. В настоящее время они используются реже. Было отмечено, что высокий волемический эффект альбумина при высокой проницаемости поврежденного эндотелия приводит к интенсивному обмену с внесосудистым пулом и резкому повышению онкотического давления в интерстиции, что может приводить к увеличению интерстициальной гипергидратации легких, увеличению жесткости и уменьшению диффузионной способности. В конечном счете инфузия альбумина при критических состояниях может увеличивать продолжительность искусственной вентиляции легких и вызывать снижение сократительной функции левого желудочка. Также следует отметить, что свежезамороженная плазма, которая применяется при кровотечениях, дефиците факторов свертывания и др., представляет собой смесь трех главных белков: альбумина, глобулина и фибриногена. Концентрация альбумина в плазме в среднем в 2 раза больше концентрации глобулина и в 15 раз больше концентрации фибриногена. Хотя плазма проходит тщательные скрининговые процедуры, есть определенный риск передачи инфекции: например, гепатит С — 1 случай на 3300 переливаемых доз, гепатит В — 1 случай на ­200 000 доз и ВИЧ-инфекции — 1 случай на 225 000 доз. Крайне опасное осложнение в виде трансфузионного отека легких, к счастью, встречается нечасто: 1 отек на 5000 трансфузий.

Обязательно следует отметить работы шведского радиолога Свена Сельдингера, который в 50-х гг. XX века задался целью рентгеноконтрастирования кровеносных сосудов. Он разработал методику пункции сосуда через кожу специальной иглой, через которую проводил проволочную струну-проводник, потом убирал иглу и вводил по струне внутрисосудистый катетер. Таким образом, он стал создателем совершенно нового направления медицины — ангиографии. С. Сельдингер снабдил инфузионную медицину надежным способом катетеризации магистральных вен, что повысило безопасность вливаний различных растворов и сделало их нелимитированными во времени.

История создания препаратов, содержащих жировые эмульсии, началась в 1957 году, когда в лаборатории А. Wretlind на основе соевого масла был создан препарат интралипид, что позволило фирме «Vitrum» приступить к его широкому производству. Главным компонентом этих эмульсий были растительные масла, содержащие жирные кислоты с достаточно длинными цепочками атомов углерода. В последующем их стали обозначать как LCT-эмульсии (Long Chain Triglycerides). Технология производства препарата долго оставалась в секрете, что не позволило быстро разработать аналоги и начать их производство даже самым крупным фармацевтическим концернам мира. Высокая частота пирогенных реакций, частая «липемия накопления» в связи с малой скоростью элиминации жира из кровеносного русла, взаимодействие с иммунной системой (блокировка клеток ретикуло-эндотелиальной системы), проявления жировой дистрофии печени — все это препятствовало широкому внедрению в клиническую практику препаратов других фирм. Однако фирмой «В. Braun Melsungen AG» был осуществлен прорыв созданием препарата липофундин МСТ/LCT, жировой компонент которого представлен и длинноцепочными (LCT), и среднецепочными (МСТ — medium chain triglycerides) триглицеридами. Это позволило добиться как быстрой элиминации жира из кровеносного русла, так и его полного включения в обменные процессы, поскольку среднецепочные триглицериды покидают кровеносное русло быстрее и окисляются более полно. Кроме того, в таком случае отсутствует их взаимодействие с клетками ретикуло-эндотелиальной системы и существенно уменьшается дисфункция печени при длительном применении. Среди препаратов жировых эмульсий, использующихся в настоящее время в клинической практике, можно назвать интралипид, липофундин МСТ/LCT, липовеноз и др.

В 1962 году началось клиническое внедрение растворов гидроксиэтилированного крахмала (Thompson, Britton и Walton). В этой связи следует отметить интересную работу, вышедшую в 1963 году: W.L. Thompson, R.F. Walton. Blood changes, renal function and tissue storage following massive infusion of hydroxyethil starches // Fed. Proc. — 1963. — V. 22. — P. 640. Растворы гидроксиэтилированного крахмала обладают более выраженным волемическим эффектом, чем кристаллоидные растворы, могут повышать уровень амилазы в крови в 2-3 раза по сравнению с нормой в течение первых нескольких дней после инфузии. На 5-7-й день содержание амилазы понижается до нормы. Выводятся через почки. Анафилактические реакции на растворы гидроксиэтилированного крахмала встречаются очень редко (0,0004%). Ценным качеством этих растворов является то, что при их применении уменьшается степень повреждения капилляров у больных с тяжелой травмой, улучшается функция легких и уменьшается выраженность системной воспалительной реакции. Молекулярная масса различных растворов гидроксиэтилированного крахмала находится в пределах до 450 000. Чем меньше молекулярная масса, тем меньше время циркуляции препарата в плазме. Препараты с низкой молекулярной массой (130 000) относятся к фармакологической группе «Tetrastarch» (тетракрахмал), со средней молекулярной массой (200 000) — к группе «Pentastarch» (пентакрахмал), с высокой молекулярной массой (450 000) — к группе «Hetastarch» (хетакрахмал). Хетакрахмал по сравнению с тетра- и пентакрахмалом вызывает более длительный плазмозамещающий эффект, но иногда может оказывать негативное влияние на свертывающую систему крови. Источниками сырья для производства гидроксиэтилированного крахмала являются зерна кукурузы, клубни картофеля и тапиоки, пшеница и рис. Наиболее часто используется крахмал кукурузы молочно-восковой спелости, где содержание амилопектина наиболее высокое (свыше 95%), и картофельный крахмал (75-80%).

Следует отметить, что в современной инфузиологии достаточно часто применяются лекарственные препараты, содержащие многоатомные спирты. При этом наибольшее распространение получило применение шестиатомных спиртов — маннитола и сорбитола и пятиатомного — ксилитола. Важное значение имеет и концентрация многоатомных спиртов в инфузионных растворах. Например, высокие концентрации (15-20%) шестиатомных спиртов (сорбитола и маннитола) составляют так называемую группу осмотических диуретиков. Маннитол чаще используется как монопрепарат, а сорбитол занимает центральное место в составе различных комплексных препаратов (например, сорбилакт, реосорбилакт), так же как и ксилитол (лактоксил, глюксил). В этой связи необходимо отметить, что такие препараты, как сорбилакт и реосорбилакт, были созданы в Украине во Львове в Институте патологии крови и трансфузионной медицины АМН Украины в 1999 году, лактоксил, ксилат — в 2003 году и глюксил — в 2004 году.

Рассматривая другие группы препаратов, применяемых в инфузионной терапии, обязательно следует отметить, что в 1966 году авторами L. Clark и L.F. Gollan впервые была опубликована статья о перфторуглеродах как о возможных искусственных переносчиках кислорода в организме человека, а в 1979 году фирмой «Green Cross Corporation» создан первый кровезаменитель на основе перфторуглеродов — «Fluosol-DA», который начал широко применяться в клиниках Японии. В этом же году «Fluosol-DA» был впервые применен в США, а к концу 1983 года число больных, для лечения которых применялся этот препарат, превысило 500 человек. К клиническому использованию препаратов на основе перфторуглеродных эмульсий вначале относились с осторожностью. В связи с этим следует отметить тот факт, что один из создателей «Fluosol-DA» профессор R. Naito первым испытал его на себе. В России применение фторуглеродов в биологическом эксперименте, а затем в клинике связано с именем профессора Ф.Ф. Белоярцева. Под его руководством в 1982 году был создан инфузионный препарат с газотранспортной функцией перфторан. Несмотря на положительные результаты, в 1985 году испытания этого препарата были запрещены, и в этом же году профессор Ф.Ф. Белоярцев трагически скончался. Только в 1992 году исследования были возобновлены, и лишь в 1996 году перфторан был разрешен Министерством здравоохранения России к выпуску и применению в клинике. С 1999 года перфторан допущен для клинического использования на территории Украины. Следует отметить, что сложность использования перфторуглеродов связана с тем, что они нерастворимы в водных средах. Поэтому препараты на основе перфторуглеродных соединений готовят в виде субмикронных эмульсий, стабилизированных поверхностно-активными веществами. В настоящее время в разных странах созданы следующие фторуглеродные препараты: оxygent, liquivent, oxyfluor — США, fluosol-DA 20% — Япония, emulsion 11 — Китай. Открытие этой группы препаратов и их применение в клинической практике имеют огромное значение, так как благодаря этому было спасено много человеческих жизней.

Рассматривая современную тактику гемотрансфузий, необходимо отметить следующее: считается, что у больных при отсутствии активного кровотечения и тяжелых сопутствующих заболеваний со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем нет оснований для гемотрансфузий при уровне гемоглобина больше 70-90 г/л. У больных с ишемической болезнью сердца, недостаточностью миокарда, мозгового кровообращения гемоглобин необходимо поддерживать на уровне 90-100 г/л при условии восполнения объема циркулирующей крови. В исследованиях Wen-Chin Wu и соавт. было показано, что оптимальным уровнем гематокрита у пожилых пациентов, перенесших инфаркт миокарда, является 0,30-0,33 л/л.

Учитывая потребность в донорской крови и в то же время достаточно значительный риск передачи больным гемотрансмиссивных болезней, создание и внедрение кровезаменителей с газотранспортной функцией является очень актуальной проблемой. После эмульсий перфторуглеродов следующим классом кровезаменителей с газотранспортной функцией являются кровезаменители на основе модифицированного гемоглобина. Работы по созданию кровезаменителей на основе очищенного от стромы человеческого гемоглобина были начаты почти одновременно в 60-х годах в США (Rabiner) и СССР (академик А.Н. Филатова с сотрудниками в Ленинградском институте переливания крови). В настоящее время разработаны и проходят на разных этапах клинические испытания препараты, созданные на основе модифицированного гемоглобина: oxyglobin, hemopure, polyheme, hemAssist, PHP, PEG-Hb (США), hemolink (Канада), геленпол» (Россия) и др. С 1998 года в России разрешен к промышленному производству и клиническому применению препарат геленпол. Следует отметить, что искусственные кровезаменители с функцией переноса кислорода имеют ряд преимуществ перед донорской кровью: универсальны, не требуют изосерологического подбора, практически безопасны в плане переноса инфекций, имеют длительный срок годности, их можно накапливать в больших количествах и применять немедленно.