Журнал «Медицина неотложных состояний» 5(24) 2009

Больные с нарушениями функций печени составляют обширный контингент пациентов, получающих помощь в отделениях интенсивной терапии. Одной из частых причин формирования гепатаргии и гепатодепрессии являются циррозы печени. Например, в США цирроз печени занимает 10­е место в качестве основной причины смерти мужского населения и 12­е место — женского. Всего за 1 год в США от цирроза печени погибает около 27 000 человек, что составляет 1,2 % всех смертей. В Европе число смертей от цирроза печени приближается к показателям, регистрируемым в США, и колеблется в пределах 1–2 %. За 10 лет от цирроза погибает 34–66 % страдающих им пациентов. Наиболее грозными осложнениями болезни являются портальная гипертензия и кровотечения из сосудов желудочно­кишечного тракта, печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, спонтанный перитонит [1]. В последнее десятилетие много внимания стали уделять проблеме интенсивной терапии больных с гепатопульмональным синдромом. Она становится интересной и для анестезиологов [2, 3].

Гепатопульмональный синдром (ГПС) характеризуется наличием патологических изменений в легких, которые развиваются у больных с хроническими заболеваниями печени и приводят к появлению дыхательной недостаточности. Основной причиной ГПС являются циррозы печени, однако они также встречаются у пациентов с хроническими гепатитами, желчнокаменной болезнью и редко — при острых гепатитах различной этиологии. Обычно ГПС регистрируют у людей среднего возраста, независимо от пола. Он также может наблюдаться у детей. У больных циррозом печени в настоящее время наличие ГПС констатируют в 10 % случаев.

Имеется характерная для ГПС клиническая триада:

1) снижение парциального давления кислорода в крови;

2) расширение внутрилегочных кровеносных сосудов;

3) наличие печеночной патологии [3–5].

Одышка в покое и при физической нагрузке — основной симптом ГПС, присутствующий во всех случаях. Специфических признаков ГПС при физикальном обследовании не обнаруживают. Однако наличие телеангиэктазий, цианоза, «барабанных палочек» и значительной гипоксемии со снижением напряжения кислорода в артериальной крови (РаО₂ < 60 мм рт.ст.) указывает у пациентов с патологией печени на его присутствие. У большинства пациентов имеются и другие проявления патологии печени: варикозное расширение вен пищевода, повторяющиеся желудочно­кишечные кровотечения, асцит, эритема кожи ладоней, спленомегалия. Но наиболее характерным для ГПС симптомом, сочетающимся с одышкой, является наличие телеангиэктазий.

Больные весьма чувствительны к изменениям положения тела. При снижении РаО₂ на 5 % или на 4 мм рт.ст, что, например, бывает при вставании, пациенты отмечают быстрое наступление ухудшения, нарастание одышки (платипноэ, ортодексия). Таким образом, незначительная физическая нагрузка переносится ими неудовлетворительно [6–8].

Исследования кровотока в малом круге кровообращения, а также процесса внешнего дыхания показывают, что при ГПС имеет место дефект артериальной оксигенации, связанный с расширением внутрилегочных сосудов. Сосудистый компонент характеризуется диффузным или локальным расширением легочных капилляров и в меньшей степени — стенки легочных и плевральных артериовенозных сосудов­шунтов. Соответственно, на основании ангиографии легких выделяют 2 вида ГПС: с диффузной или локальной вазодилатацией. Компьютерное томографическое исследование органов грудной полости показывает значительное расширение ветвей легочной артерии мелкого калибра. Дилатация легочных сосудов выявляется еще при контрастной эхокардиографии и при сканировании легких после введения макроагрегатов альбумина и техне­ция‑99. Трансэзофагеальное исследование более чувствительно, но труднее выполнимо технически. Диагноз легочной артериальной гипертензии устанавливается обычно путем катетеризации правого сердца с констатацией гемодинамических показателей. Среднее давление в легочной артерии достоверно превышает нормальное и может достигать 70 мм рт.ст. Различают 3 уровня симптоматической легочной артериальной гипертензии: 1) < 35 мм рт.ст.; 2) 35–50 мм рт.ст.; 3) > 50 мм рт.ст. Она определяет повышение сопротивления сосудов малого круга кровообращения, которое в норме бывает в 8–10 раз меньше, чем в большом круге. В условиях повышения давления в системе легочной артерии интегральное сопротивление сосудов малого круга кровообращения достигает 150–200 кПа·с/л. При тяжелом течении ГПС, что особенно часто наблюдается при диффузной легочной вазодилатации, с помощью ингаляции больным 100 % кислорода добиться РаО₂, равного или превышающего 300 мм рт.ст., не удается. Гипоксическая легочная вазоконстрикция существенно страдает в условиях ГПС. Наблюдается значительное возрастание альвеолярно­артериальной разницы по кислороду D(A–a)O2₂. Она превышает 15 мм рт.ст. при дыхании воздухом (зарубежные авторы признают нормальными значениями 4–8 мм рт.ст., хотя авторитетные отечественные авторы называли верхней границей нормы 20 мм рт.ст.) у пациентов молодого и среднего возраста и 20 мм рт.ст. — у лиц старше 60 лет. Определение D(A–a)O₂• представляет ранний и чувствительный тест риска формирования артериальной гипоксемии. При диагностике степени тяжести ГПС в том числе оценивают проявление последней. Предлагается такая схема оценки гипоксемии у больных с ГПС [4, 9, 10].

M.J. Krowka (2000) уточняет диагностическую триаду ГПС на основе изучения интегральных показателей оксигенации организма: помимо расширения внутрилегочных кровеносных сосудов на фоне хронической патологии печени при дыхании воздухом РаО₂ < 70 мм рт.ст, а альвеоло­артериальная разница по кислороду D(A–a)O₂• > 20 мм рт.ст.

Диагноз портально­легочной гипертензии устанавливается, если имеется клиническая симптоматика повышения давления в системе воротной вены, которая сочетается:

1) с повышением среднего давления в легочной артерии выше 25 мм рт.ст.;

2) капиллярным давлением заклинивания, превышающим 15 мм рт.ст.;

3) сопротивлением легочных сосудов, превышающим 12 кПа·с/л [12, 13].

Имеется мнение, что такое небезопасное для больных диагностическое исследование, как катетеризация полостей правого сердца и легочной артерии, не является обязательным для констатации портально­легочной гипертензии. Наличия клинической картины цирроза печени с присутствием у пациента платипноэ, ортодексии, а также высокой альвеоло­артериальной разницы по кислороду вполне достаточно для установки диагноза ГПС, то есть клиническое исследование и простейшие лабораторные тесты должны иметь в данном случае решающую роль. Подвергается сомнению необходимость в дорогостоящем сканировании, так как тяжесть шунтирования в малом круге кровообращения может быть установлена, если гипоксемия поддается лечению кислородом [14].

При исследовании у больных с хронической патологией печени состояния процессов артериовенозного шунтирования в малом круге кровообращения с помощью трансторакальной контрастной (5,5% оксиполижелатин) эхокардиографии, напряжения кислорода в крови и сатурации крови кислородом SO2% было выявлено, что между показателем SO2% и процентом шунтирования имеется линейная обратная зависимость с коэффициентом корреляции, равным –0,94. Показано, что при SO₂% = 90 % шунт составлял 8–9 %, при SO₂% = 79–80 % шунт равнялся 26–28 %, а при SO2% = 70–72 % шунт превышал 30 %, достигая 35  %. Связь между РаО₂ и процентом шунтирования оказалась не столь тесной, r = –0,69. Авторы делают заключение, что для выявления ГПС у больных с циррозом печени и хроническим гепатитом достаточным является последовательное проведение пульсоксиметрии в горизонтальном и вертикальном положении [15].

Анализ результатов патоморфологических исследований показывает, что для ГПС наиболее характерным является значительное расширение мелких артерий и артериальных прекапилляров в легких. Периферические легочные сосуды, диаметр которых в норме составляет 8 – 15 µm, могут быть расширены в условиях ГПС до 500 µm [16].

Весьма примечательно, что при ГПС расширение мелких артерий может сочетаться с развитием спазма их концевых отделов и тогда значительно возрастает давление в системе легочной артерии, формируется портопульмональная артериальная гипертензия. В настоящее время исследователи, работающие над проблемой ГПС, наиболее часто ставят перед собой следующие вопросы. Почему портальная гипертензия, наблюдающаяся у пациентов с хроническими заболеваниями печени, сочетается с легочной артериальной гипертензией? В чем причина появления сосудистых изменений в легких при печеночной патологии? Имеется ли зависимость между тяжестью легочных сосудистых расстройств и изменениями в портальной венозной системе? Однако до сих пор причины формирования портопульмональной гипертензии и ГПС остаются неизвестными [4, 5, 13].

Предполагают, что ГПС развивается в результате продолжительного воздействия на сосуды малого круга кровообращения биологически активных субстанций, превращение которых в больной печени нарушено. Возможную роль в появлении стойкой вазодилатации в легких приписывают многим веществам, синтезируемым в организме. В качестве таковых рассматривают оксид азота, эндотелин В и эндотелин­1, простагландины Е1 и I2, фактор некроза опухолей альфа (TNF­α), вазоактивный интестинальный полипептид, субстанцию Р, кальцитонин, глюкагон, предсердный натрийуретический фактор, тромбоцитарный активирующий фактор. Основное же внимание на данном этапе привлечено к патологиии, опосредуемой нарушениями обмена оксида азота и цитокинов [4, 5, 17].

Достаточно хорошо известны работы G. Cremona et al. (1995), изучавшего выделение оксида азота в выдыхаемом воздухе. Исследование проводилось биохемилюминесцентным методом у пациентов с циррозом печени, хроническим гепатитом и здоровых добровольцев. Участники вдыхали газовую смесь, лишенную NO. При этом было выявлено, что при наличии хронической патологии печени с признаками портальной гипертензии отмечается достоверное увеличение концентрации NO в выдыхаемом воздухе, а следовательно, последний продуцируется в легких при патологии печени в избытке [18]. Гиперпродукция NO ответственна за угнетение легочной гипоксической вазоконстрикции и увеличение артериовенозного шунтирования в легких. B. Degano et al. (2009) в аналогичном исследовании выявили, что концентрация NO в выдыхаемом воздухе у больных циррозом печени превышает таковую у здоровых людей в 3 раза [19, 20]. При моделировании ГПС у крыс путем наложения лигатуры на общий желчный проток было установлено, что NO регулирует экспрессию (тканевую локализацию) гемоксигеназы­1, усиливающей проявления ГПС. Высокая легочная экспрессия гемоксигеназы развивалась в ближайшие 5 недель после перевязки желчного протока. Введение ингибиторов синтазы NO приостанавливало данный процесс [21]. Указаны случаи успешного лечения пациентов с ГПС ингибиторами синтазы NO (ингаляции N­нитро­L­метиларгининового эфира) и антагонистами посредников (циклический гуанозинмонофосфат) ее эффекта (метиленовый синий). При этом наблюдалось снижение концентрации NO в выдыхаемом воздухе и уменьшалась тяжесть гипоксемии [22–24].

Активация NO­синтазы может происходить, в частности, под действием фактора некроза опухолей альфа. Фактор некроза опухолей альфа (кахектин) — плейотропный, преимущественно макрофагального происхождения цитокин, который считается главным в инициации многих патофизиологических ответов организма на повреждение и сепсис. TNF­α может действовать независимо и совместно с широким спектром других факторов, нарушать фенотип и метаболизм клеток в каждой ткани организма. TNF­α индуцирует цитотоксические эффекты на эндотелиальные клетки, усиливает к ним адгезию нейтрофилов путем повышения выработки хемокинов и адгезивных молекул, увеличивает сосудистую проницаемость прямо через активацию нейтрофилов, а также стимулирует продукцию других провоспалительных цитокинов (интерлейкина­1, ­6, ­8 и др.). Уровень TNF­α при тяжелых воспалительных процессах коррелирует с тяжестью процесса и уровнем смертности животных. TNF­α может продуцироваться как локально, так и дистанционно от очага воспаления. В исследовании B. Sztrymf et al. (2004) снижение уровня TNF­α в крови животных с ГПС достигалось после введения им пентоксифиллина в дозе 10 мг/кг. Пентоксифиллин предотвращал активацию синтазы NO в аорте и легочной артерии. При этом снижалось легочное сосудистое сопротивление и альвеоло­артериальная разница по кислороду. Аналогичные данные – снижение уровня TNF­α , экспрессии синтазы NO и активации рецепторов эндотелина B в процессе терапии пентоксифиллином получены J. Zhang et al. (2007) [25, 26].

Эндотелин­1 представляет собой полипептид с сильной вазомоторной активностью, продуцирующийся эндотелием из своего предшественника эндотелина В («большого эндотелина») под влиянием эндотелинпревращающего (эндотелинконвертирующего) фермента. Помимо эндотелина­1 известны его изоформы: эндотелин­2 и ­3. Идентифицированы 3 вида рецепторов, специфически связывающие эндотелин: ЕТА, ЕТВ1 и ЕТВ2. Они находятся в сосудистой системе. Рецепторы ЕТА и ЕТВ2, находящиеся в гладкой мускулатуре сосудов, опосредуют сильный вазоконстрикторный эффект. Рецепторы ЕТВ1, локализующиеся в эндотелии, участвуют в процессе вазодилатации. Эффекты эндотелинов связаны с высвобождением из эндотелия субстанций с сосудорасширяющим действием: NO, простациклина, предсердного натрийуретического фактора. Поскольку эндотелин­1 является самым сильным из известных в настоящее время вазоконстрикторов, ему отводят ведущую роль в формировании локальных и системных сосудистых гипертензий. Известно, что в биоптатах легких пациентов с легочной гипертензией концентрация эндотелина­1 повышена в 2–3 раза. Результаты последних исследований свидетельствуют, что в процессе ГПС существенное значение имеет активация эндотелином­1 ЕТВ­рецепторов с последующей стимуляцией образования оксида азота, продуцируемого эндотелиальной синтазой NO легочных капилляров. После перевязки общего желчного протока или портальной вены у животных уже через неделю возрастает концентрация эндотелина­1 в крови и печени, в сосудах легких увеличивается активность NO­синтазы и количество ЕТВ­рецепторов [27, 28]. Для снижения давления в системе легочной артерии и уменьшения сопротивления сосудов малого круга кровообращения в настоящее время широко используют лечение неспецифическим антагонистом ЕТА­ и ЕТВ­рецепторов босентаном (траклир). При наличии портопульмональной гипертензии положительный эффект достигался в течение 6 месяцев непрерывного лечения.  M.M. Hоeperet al. (2005) описывают наблюдение 11 пациентов с ГПС на почве цирроза печени во время терапии босентаном. Босентан применялся в течение 1 года. Начальная доза, составившая 62,5 мг 2 раза в сутки, была повышена через 4–8 недель до 125 мг 2 раза в сутки. Во время лечения босентаном РаО₂ достоверно не изменялось и иногда было ниже стартовых значений, но достоверно возрастал сердечный индекс. Системное артериальное давление в большом круге кровообращения несколько снижалось, но эпизодов синкопе не было. Через 1 год лечения отмечено повышение потребления кислорода с 12,5 ± 3,5 до 16,6 ± 2,8 мл/кг в минуту, что сочеталось с расширением возможностей физической активности. Сопротивление легочных сосудов снизилось с 94,9 ± 51,9 до 63,5 ± 32,1 кПа·с/л [29, 30].

Имеется мнение, что при лечении тяжелой легочной гипертензии босентан может применяться совместно с другими препаратами, снижающими сопротивление легочных сосудов. Наиболее часто прослеживается сочетанное применение босентана с илопростом и силденафилом [31, 32]. Илопрост является синтетическим аналогом простациклина (простагландина I₂) и обладает сильным сосудорасширяющим эффектом. Как вазодилататор он действует почти на все виды гладкомышечных клеток. Второй важный эффект простациклина заключается в подавлении агрегации тромбоцитов. Эффект реализуется через активацию аденилатциклазы и увеличение продукции цАМФ. При внутривенном введении наблюдается системное снижение артериального давления как в большом, так и в малом круге кровообращения. Продолжительность действия препарата очень короткая, поэтому требуется несколько его ингаляций в сутки или постоянная внутривенная инфузия. Для лечения легочной артериальной гипертензии большее распространение получило введение илопроста в дыхательные пути. Начальная доза для вдоха составляет 2,5 мкг, однако при хорошей переносимости она может быть увеличена до 5 мкг. Суточная доза может составлять 30 мкг. За одни сутки требуется от 6 до 10 введений илопроста. Констатировано уменьшение степени гипоксемии в процессе лечения синтетическим аналогом простациклина [33, 34].

Однако при сравнении эффектов илопроста и босентана у пациентов портопульмональной гипертензией предпочтение отдается последнему. Преимущество босентана демонстрирует следующее исследование. M.M. Hoeper et al. (2007) опубликовали данные о наблюдении 31 больного с ГПС. ГПС развивался на фоне цирроза печени, вызванного гепатитом А и В. 13 больных с портопульмональной гипертензией получали регулярные ингаляции илопроста, а у 18 пациентов с аналогичной патологией проводилось лечение босентаном. В результате трехлетняя выживаемость составила в первой группе 46 %, а во второй — 89 %. Среди больных никто не подвергался трансплантации печени. У выживших отсутствовали признаки повреждения правого сердца и клинического ухудшения других проявлений цирроза. Пациенты, получавшие босентан, достоверно лучше переносили физические нагрузки, имели меньшие показатели давления в правом предсердии и сопротивления легочных сосудов [35].

Силденафил (виагра), блокатор фосфодиэстеразы­5, оказывающий положительное действие у больных легочной артериальной гипертензией, был использован для лечения пациентов с ГПС. F. Reichenberger et al. (2006) сообщили об успешном лечении силденафилом портопульмональной гипертензии у больных с циррозом печени. В начале терапии пациенты имели показатель среднего давления в легочной артерии на уровне 55 ± 11 мм рт.ст. и сопротивление легочных сосудов, достигавшее 113,0 ± 68,8 кПа·с/л. У больных имел место гиподинамический режим кровообращения, ограничивающий возможности компенсации гипоксии. Сердечный индекс равнялся 2,2 ± 0,8 л/м²/мин. Через 3 месяца лечения силденафилом отмечено достоверное улучшение показателей гемодинамики в малом круге кровообращения. Среднее давление в легочной артерии снизилось до 46 ± 10 мм рт.ст., сопротивление сосудов малого круга — до 698 ± 398 кПа·с/л, возрос сердечный индекс. Также было выявлено снижение концентрации предсердного натрийуретического фактора в плазме крови, высокий уровень которого является маркером наличия тяжелой хронической недостаточности кровообращения, с 582 ± 315 до 189 ± 274 нг/мл [36]. Применение силденафила при ГПС с портопульмональной гипертензией между тем ограничено, вследствие того факта, что силденафил, снижая давление в системе легочной артерии, часто способствует нарастанию портальной гипертензии за счет расширения спланхнических сосудов [37].

Известны случаи комбинированной терапии босентаном, илопростом и силденафилом тяжелой портопульмональной гипертензии при ГПС. Такая терапия применяется с целью быстрого снижения давления в системе легочной артерии, когда среднее давление в ней достигает 70 мм рт.ст. или превышает данный показатель, кроме того, имеются другие признаки декомпенсации цирроза печени, хронической печеночной недостаточности, и продлить жизнь больному может только трансплантация печени. Трансплантацию печени при ГПС проводят, когда среднее давление в легочной артерии не превышает уровень 50 мм рт.ст., и при этом смертность колеблется в пределах 16–38 % в первый год после операции. При более тяжелой гипертензии, когда среднее давление в легочной артерии превышает показатель 50 мм рт.ст., смертность значительно возрастает и составляет 50–100 % в первый год [38]. Комбинированная терапия простациклином (ингаляции илопроста), силденафилом и босентаном (PSB­therapy) позволила снизить среднее давление в легочной артерии с 70 до 32 мм рт.ст. и уменьшить сопротивление легочных сосудов с 601 до 291 кПа·с/л [39].

Подводя итог проведенному обзору, следует сказать, что эффективной терапии гепатопульмонального синдрома до сих пор не существует. Применение алмитрина, антибиотиков, бета­блокаторов, ингибиторов циклооксигеназы, глюкокортикостероидов, соматостатина и препаратов чеснока оказалось безуспешным. Пока отсутствуют средства, позволяющие эффективно и безопасно для больного снизить продукцию в легких оксида азота. Ни один из известных способов консервативной терапии, кроме пожизненных ингаляций кислорода, не обеспечивает увеличения напряжения кислорода в артериальной крови. Случаи спонтанного регрессирования гепатопульмонального синдрома или полного излечения после трансплантации печени неизвестны. Трансплантация печени является пока единственным перспективным методом продления жизни больных. Однако и после трансплантации необходим длительный период для регрессирования симптомов заболевания, в течение которого пациенты нуждаются в терапии, направленной на снижение давления в системе легочной артерии и сопротивления легочных сосудов. После трансплантации печени 5­летнюю выживаемость имеют 76 % пациентов. В случаях локальной дилатации ветвей легочной артерии успех может принести эмболотерапия. Она способствует уменьшению процента артериовенозного шунтирования и уменьшению тяжести гипоксемии. Вмешательство проводят после ангиографического исследования [4, 11, 40].