Журнал «Медицина неотложных состояний» 6(25) 2009

Введение

Карбамазепин является противоэпилептическим препаратом, который также часто используется для лечения пациентов в психиатрической практике в качестве нормотимика (mood stabilizer), призванного предотвращать обострения аффективной симптоматики при биполярном расстройстве. Кроме того, карбамазепин используется в терапии синдрома отмены алкоголя (в том числе при абстиненции и судорогах) и бензодиазепинов (M. Gandelman и соавт., 1994; M. Soyka и соавт., 2002; B. Palmer и соавт., 2003). Недавно препарат был рекомендован для терапии синдрома отмены алкоголя и в амбулаторной практике (M. Soyka и соавт., 2002, 2006).

Карбамазепин способен вызывать целый ряд побочных эффектов, включая тошноту, седацию, атаксию, кожно-аллергические реакции и лейкопению. Приведены сведения о разнообразных взаимодействиях карбамазепина с другими препаратами — бензодиазепиновыми транквилизаторами, литием, нейролептиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами и вальпроатами (O. Benkert и соавт., 2003). Большинство этих побочных эффектов минимально выражено, транзиторно и обратимо (M. Gandelman и соавт., 1994).

Такой побочный эффект, как гипонатриемия, при терапии карбамазепином был отмечен неоднократно. Обычно это электролитное нарушение не является клинически значимым (T. Van Amselvoort и соавт., 1994), однако в редких случаях может приводить к серьезным осложнениям. Вклад гипонатриемии в их развитие чаще всего недооценивается. По определению, гипонатриемией считается уровень натрия (Na) в плазме крови ниже нормального значения, обычно принимаемого за 130 млЭкв/л, хотя эта граница по лабораторным показателям может быть несколько выше (< 135 млЭкв/л). Одной из причин гипонатриемии является недостаточная секреция антидиуретического гормона (АДГ), ассоциированная с терапией карбамазепином (R. Kalff и соавт., 1984; T. Van Amselvoort и соавт., 1994; B. Palmer и соавт., 2003).

Хотя обычно вызванная приемом карбамазепина гипонатриемия протекает на субклиническом уровне, в некоторых случаях она может иметь крайне негативные последствия. Мы приводим описание клинического случая, когда женщина 54 лет, страдающая зависимостью от бензодиазепиновых транквилизаторов, через 38 дней терапии карбамазепином перенесла большой судорожный припадок, вероятно, связанный с лечением этим препаратом.

Описание случая

Больная T. (домохозяйка, 54 года), страдающая агорафобией, неоднократно лечилась по поводу зависимости от бензодиазепиновых транквилизаторов. В анамнезе больной не было припадков или других явных неврологических расстройств, за исключением эпизода фармакологического делирия, обусловленного передозировкой бензодиазепиновых транквилизаторов. При первоначальном обследовании лабораторные показатели были в пределах нормы, включая электролиты плазмы: Na — 143 ммоль/л (135–148); K — 3,8 ммоль/л (3,5–5,1); Ca — 2,3 ммоль/л (2,1–2,6); Cl — 105 ммоль/л (96–110); печеночные ферменты: АСТ — 22 Ед/л; АЛТ —
14 Ед/л; ГГТ — 25 Ед/л; значения почечного метабо­лизма: креатинин — 0,83 мг/дл; мочевина — 18 мг/дл; мочевая кислота — 4,5 мг/дл.

К моменту обращения в нашу клинику больная страдала зависимостью от бензодиазепиновых транквилизаторов в течение 8 лет. Признаков зависимости от других психоактивных веществ, включая алкоголь, отмечено не было. До госпитализации она принимала 90 мг бромазепама в сутки. Клиническое и неврологическое обследование не выявило каких-либо значимых отклонений. Признаков ЭКГ-патологии также выявлено не было. В картине ЭЭГ патологических отклонений, за исключением регистрируемых b-волн, вероятно, связанных с приемом бензодиазепиновых транквилизаторов, не обнаруживалось. При первичном осмотре у больной отмечены признаки легкой интоксикации транквилизаторами (преимущественно в виде незначительной психомоторной заторможенности и смазанности речи, в то же время пациентка была полностью ориентирована). В течение первых 4 недель доза бензодиазепиновых транквилизаторов постепенно снижалась на фоне приема диазепама в начальной дозе 40 мг. Для профилактики ассоциированного с синдромом отмены судорожного синдрома к лечению был добавлен карбамазепин (в начальной дозе 600 мг). Каких-либо значимых побочных эффектов не отмечено. Состояние определялось выраженным синдромом отмены в виде тревоги и нарушений сна.

На 6-й неделе терапии через 15 дней после приема последней дозы бензодиазепинового транквилизатора при снижении дозы карбамазепина до 200 мг у больной внезапно появились слабые признаки дезориентировки и суицидальные мысли. Несколько часов спустя она перенесла развернутый эпилептический припадок (grand mal). Признаков патологии головного мозга, по данным КТ-обследования, не зарегистрировано. На ЭЭГ отмечен фокус медленноволновой активности в левой височной области. При МРТ обнаружено несколько неспе­цифических очагов в белом веществе головного мозга, в остальном — без патологии. Показатели электролитного обмена оказались следующими: Na — 125 ммоль/л; K — 2,9 ммоль/л; Cl — 171 Ед/л. Потребовалась инфузия гипертонического раствора с последующим тщательным мониторингом уровня Na в плазме крови.

При УЗИ органов брюшной полости выявлены начальные признаки жирового гепатоза и множественные кисты обеих почек с признаками хронической недостаточности функции печени и почек. По заключению терапевта, связь органной недостаточности и гипонатриемии была маловероятной.

Клиническое состояние пациентки быстро улучшалось, и она была выписана на 63-й день лечения с показателем Na в плазме крови 137 ммоль/л. К сожалению, после редукции гипонатриемии повторного ЭЭГ-обследования не проводили. Уровень мочевины при исходной оценке составил 1662 нг/мл. Концентрация бензодиазепинов в плазме за 2 недели до припадка была выше 5000 нг/мл; за 4 дня — 3683 нг/мл, а через 3 дня после пароксизма — 232 нг/мл. Через 10 дней после приступа в сыворотке крови определена концентрация алпразолама, равная 111 нг/мл.

Обсуждение

Насколько нам известно, речь идет о первом случае индуцированного гипонатриемией судорожного припадка у пациента психиатрической практики, принимавшего карбамазепин. В последних приводимых в литературе описаниях случаев впервые манифестирующих судорожных приступов, ассоциированных с приемом карбамазепина, возможность их появления в результате гипонатриемии даже не обсуждалась (A. Monji и соавт., 2004). При исходном обследовании больной изменений лабораторных параметров не отмечено, тогда как после приступа зарегистрирована клинически значимая гипонатриемия (Na — 125 ммоль/л). Учитывая растущее число пациентов за пределами неврологической практики, получающих карбамазепин по поводу различных расстройств, включая аффективные биполярные, а также шизофрению, возможный риск гипонатриемии, в особенности связанных с ней судорожных припадков, представляет собой клинически значимое явление.

Частота гипонатриемии, ассоциированной с терапией карбамазепином, варьирует от 4,8 % (T. Van Amselvoort и соавт., 1994) до 41,5 % (B. Palmer и соавт., 2003). Подобный разброс показателей может являться отражением неоднородности исследуемых авторами выборок в плане возраста, средней суточной дозы карбамазепина или его концентрации в плазме, применения в режиме моно- или комбинированной терапии (M. Lahr и соавт., 1985).

Необходимо коротко остановиться на некоторых аспектах, ограничивающих приводимую нами аргументацию в пользу связи исследуемого клинического феномена с приемом карбамазепина, а также на альтернативных объяснениях причин перенесенного судорожного состояния. Во-первых, возможной причиной приступа может быть собственно отмена бензодиазепиновых транквилизаторов, которая часто приводит к судорожным пароксизмам, особенно в случаях длительного злоупотребления высокими дозами транквилизаторов. В этих случаях перед или непосредственно после приступа концентрация бензодиазепиновых транквилизаторов в сыворотке крови оказывается минимальной, а полуколичественный метод определения бензодиазепинов в моче выявляет их кумуляцию в организме. У нашей пациентки доза карбамазепина была снижена за день до припадка с 400 до 200 мг, то есть она могла оказаться недостаточной. С другой стороны, период полувыведения карбамазепина составляет 10 ч (O. Benkert и соавт., 2003). Во-вторых, клиническим фактом является то, что гипонатриемия может возникать после судорожного приступа. Этот аспект трудно прояснить, поскольку концентрацию Na измеряли только исходно при поступлении больной.

В литературе обсуждается несколько патофизиологических механизмов, лежащих в основе индуцированной карбамазепином гипонатриемии, включая синдром субоптимальной секреции АДГ, прямой антидиуретический эффект карбамазепина и чувствительность к нему сывороточной осмолярности. Еще одним объяснением этого механизма является предположение, что карбамазепин потенцирует действие АДГ или сам оказывает прямое воздействие на клетки почечных канальцев (T. Van Amselsvoort и соавт., 1994; M. Gandelman и соавт., 1994), повышая чувствительность к вазопрессину плазмы за счет влияния на осморецепторы (R. Yassa и соавт., 1988).

У психически больных в некоторых случаях возможно развитие особой формы «водной интоксикации». Соответственно, возможность гипонатриемии необходимо учитывать при терапии карбамазепином, включая случаи передозировки (M. Lahr и соавт., 1985).

Выраженность гипонатриемического эффекта коррелирует с принимаемой дозой препарата, высокой терапевтической или токсической концентрацией карбамазепина в плазме крови, а также низким исходным уровнем натрия (R. Kalff и соавт., 1984; R. Yassa и соавт., 1988; M. Gandelman и соавт., 1994; B. Palmer и соавт., 2003). По данным некоторых исследований, факторы риска не столь однозначны. Например, нет единого мнения о роли полипрагмазии (R. Kalff и соавт., 1984; M. Gandelman и соавт., 1994). Так, никотин способен стимулировать высвобождение АДГ, соответственно, у психически больных курение может быть ассоциировано с гиперсекрецией АДГ. Возрастной фактор также связывают с риском развития гипонатриемии — ее вероятность повышается с возрастом (R. Kalff и соавт., 1984; M. Lahr и соавт., 1985; T. Van Amselsvoort и соавт., 1994).

Гипонатриемия у пациентов, получающих карбамазепин по поводу аффективных расстройств, шизофрении или задержки умственного развития, описана в литературе неоднократно. В большинстве случаев гипонатриемия протекает асимптоматически. Однако у ряда больных она может проявляться клинически в виде слабости, головокружения, вялости, спутанности, рассеянности и раздражительности. Ранние симптомы гипонатриемии и проявления токсичности карбамазепина очень схожи. Это позволяет выдвинуть предположение, что у некоторых пациентов с неспецифическими побочными эффектами карбамазепина на самом деле эти явления могут быть следствием гипонатриемии (Th. Ude и соавт., 1983; T. Muck-low и соавт., 1991). К симптомам гипонатриемии также могут быть отнесены сомноленция, синкопе и кома (M. Gandelman и соавт., 1994). Основным методом терапии этого расстройства является снижение дозы или отмена карбамазепина, чего обычно достаточно для нормализации уровня Na. В зависимости от концентрации натрия может оказаться необходимым ограничение приема жидкости или в тяжелых случаях — введение гипертонического раствора (как это имело место у нашей пациентки). В этом случае необходимо учитывать риск развития центрального миелинолиза (некроза) варолиева моста. В случае подозрения на впервые выявленную эпилепсию необходимо (J. Mucklow и соавт., 1991) назначение альтернативного антиконвульсанта (вальпроата натрия, фенитоина), как это и было сделано в описанном случае.