Журнал «Медицина неотложных состояний» 6(7) 2006
Вернуться к номеру
Ингибиторозащищенные цефалоспорины: перспективы клинического применения
Авторы: И.Г. БЕРЕЗНЯКОВ,
Харьковская медицинская академия последипломного образования
Рубрики: Медицина неотложных состояний
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Бета-лактамные антибиотики являются самым назначаемым классом антимикробных препаратов для лечения инфекций в госпиталях. Согласно данным, полученным в 2001–2004 гг. в общеевропейском проекте ARPAC (Antibiotic Resistance Prevention And Control — Предупреждение и контроль над распространением резистентности к антибиотикам), на долю бета-лактамов приходится около 2/3 всех назначений антибиотиков; за ними следуют фторхинолоны и аминогликозиды. Среди бета-лактамов лидируют пенициллины (более половины всех назначений), далее идут цефалоспорины и карбапенемы. При этом частота применения цефалоспоринов превосходит таковую фторхинолонов [1].
В отличие от других медикаментов антибактериальные препараты действуют не на рецепторы клеток человеческого организма, а на все чувствительные к ним бактерии — вне зависимости от того, повинны они в возникновении заболевания у пациента или нет. Поэтому формирование и совершенствование разнообразных и эффективных механизмов резистентности (устойчивости) к антибиотикам стали условием выживания бактерий в изменившейся окружающей среде.
Резистентность может быть природной и приобретенной. О природной резистентности говорят при отсутствии у микроорганизма мишени для действия антибиотика либо если эта мишень недоступна. Бета-лактамы, например, для реализации антибактериального эффекта связываются с так называемыми пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) — ферментами, принимающими участие в синтезе стенок бактериальных клеток. Эти ферменты отсутствуют у микоплазм, лишенных клеточных стенок. Поэтому Mycoplasma spp. обладают природной устойчивостью к бета-лактамам. Предсказать природную устойчивость возбудителя к антибиотикам в клинических условиях обычно не представляет затруднений. Напротив, появление резистентности у ранее чувствительных видов микроорганизмов, в том числе в процессе лечения избранным препаратом, является одной из самых сложных проблем в терапии инфекционных заболеваний.
Приобретенная устойчивость развивается либо вследствие мутаций, либо при передаче генов, кодирующих резистентность, от резистентных бактерий чувствительным микроорганизмам. Различают 4 основных механизма, опосредующих приобретенную устойчивость к антибиотикам:
— деструкция (разрушение) или инактивация (модификация) антибиотика;
— изменение мишени действия антибиотика;
— уменьшение проницаемости клеточной стенки, блокада механизмов транспортировки антибиотика внутрь бактериальной клетки либо активное выведение медикаментов из микроорганизмов;
— приобретение нового метаболического пути взамен того, который подавляется антибиотиком [2].
С клинической точки зрения, наиболее важным из них является способность микроорганизмов синтезировать ферменты, разрушающие антибиотики. Бактериальные ферменты, разрушающие бета-лактамные антибиотики, получили название «бета-лактамаз». Для преодоления этого механизма резистентности используются 2 подхода: 1) внедрение в клиническую практику бета-лактамов, устойчивых к гидролизу бета-лактамазами; 2) использование комбинации пенициллинов и цефалоспоринов с ингибиторами бета-лактамаз. Последние представляют собой вещества бета-лактамной природы с минимальной собственной антибактериальной активностью, способные необратимо связываться с бета-лактамазами и таким образом подавлять их активность («самопожертвование»). Сегодня на долю ингибиторозащищенных пенициллинов приходится более половины назначений всех пенициллинов в европейских госпиталях [1]. Большинство этих препаратов хорошо известно в Украине: амоксициллин / клавуланат, ампициллин / сульбактам, тикарциллин / клавуланат. В то же время во многих странах мира, включая Украину, отсутствуют ингибиторозащищенные цефалоспорины. Более того, на память приходит всего один подобный антибиотик — цефоперазон / сульбактам, зарегистрированный в России и ряде других стран на разных континентах. Поэтому ожидаемое вскоре появление в Украине первого ингибиторозащищенного цефалоспорина — цефтриаксон / сульбактама вызовет закономерный интерес. Чтобы определить перспективы его клинического использования, следует ответить на ряд вопросов о клиническом значении выработки различных видов бета-лактамаз, антибиотикочувствительности ключевых возбудителей инфекций в Украине (включая штаммы, вырабатывающие бета-лактамазы), фармакологической совместимости компонентов нового антибиотика.
1. Бета-лактамазы представляют собой группу химических соединений, различающихся по ряду параметров: спектру действия; скорости синтеза; способности к сопоставимому или преимущественному гидролизу тех или иных бета-лактамных антибиотиков; плазмидной или хромосомной локализации генов, кодирующих выработку бета-лактамаз; чувствительности к ингибиторам. Сегодня известно более 300 бета-лактамаз, и их список постоянно пополняется. В действующей классификации бета-лактамаз осуществлена попытка провести корреляцию между функциональными особенностями (спектр активности, чувствительность к ингибиторам) и молекулярной структурой ферментов, вырабатываемых различными видами бактерий [3]. В сокращенном и адаптированном для целей данной работы виде классификация представлена в табл. 1. Из нее следует, что добавление ингибитора бета-лактамаз к цефтриаксону позволяет преодолевать устойчивость, вызванную бета-лактамазами расширенного спектра действия (БЛРС) группы 2be, оксациллиназами группы 2d, цефалоспориназами группы 2e и даже карбапенемазами, не содержащими ионы цинка в активном центре (группа 2f). Среди них наибольшее клиническое значение имеют БЛРС, инактивирующие цефалоспорины III поколения (включая цефтриаксон). В микробиологических лабораториях тесты на возможную выработку БЛРС (хотя и не требующие существенных затрат), как правило, не производятся. Поэтому распространенной причиной клинических неудач при лечении цефалоспоринами III поколения инфекций, вызванных продуцентами БЛРС, является ошибочная лабораторная идентификация выделенных возбудителей как чувствительных к используемым антибиотикам. Данные о распространенности выработки БЛРС в Украине отсутствуют. Об актуальности данной проблемы можно косвенно судить по результатам международного исследования MYSTIC, полученным в Восточной Европе. Среди всех протестированных в период с 1997 г. до конца 2003 г. штаммов K.pneumoniae продуценты БЛРС составили 58,7 %, E.coli — 28,9 %, Proteus mirabilis — 21,3 % [4].
В то же время добавление сульбактама не позволяет предотвратить разрушение цефтриаксона цефалоспориназами 1-й группы (класс С), цинксодержащими карбапенемазами и пенициллиназами 4-й группы. К счастью, последние 2 варианта ферментов в клинической практике встречаются редко. Поскольку цинксодержащие карбапенемазы инактивируют все бета-лактамные антибиотики, для лечения инфекций, вызванных продуцентами этих ферментов, назначаются антибиотики других классов.
Иначе обстоит дело с цефалоспориназами 1-й группы (класс С). Они, как правило, кодируются хромосомами. Для штаммов E.coli и Shigella spp. характерен низкий уровень продукции цефалоспориназ, который не обеспечивает устойчивость к цефалоспоринам, хотя его можно обнаружить с помощью чувствительных тестов [6]. Аналогичные ферменты у Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Morganella morganii, Providencia stuartii и P.rettregi в отсутствие бета-лактамов вырабатываются в следовых количествах, однако в присутствии антибиотиков их синтез быстро увеличивается. Ампициллин и цефалоспорины I поколения являются сильными индукторами выработки бета-лактамаз 1-й группы, быстро разрушаются под их действием и поэтому не обладают активностью в отношении перечисленных видов бактерий. Цефалоспорины II–III поколений, напротив, сохраняют активность, поскольку являются слабыми индукторами [3]. С другой стороны, приобретенная резистентность к этим антибиотикам может развиться у вышеуказанных микроорганизмов в случаях хромосомных мутаций, приводящих к постоянной гиперпродукции цефалоспориназ 1-й группы. Заслуживает внимания еще одно обстоятельство: из ингибиторов бета-лактамаз к сильным индукторам продукции цефалоспориназ 1-й группы относится клавулановая кислота, но не сульбактам.
2. Достоверные данные об антибиотикочувствительности клинически значимых возбудителей в Украине отсутствуют. В силу географической близости и общности традиций использования антибиотиков некоторое представление об этом могут дать результаты российских исследований. Так, резистентность K.pneumoniae, E.coli, Proteus spp., вырабатывающих БЛРС, к ингибиторозащищенным цефалоспоринам (цефоперазон / сульбактаму) в России ниже, чем к пиперациллин / тазобактаму, цефепиму, амикацину и ципрофлоксацину и уступает только таковой к карбапенемам [7].
3. Фармакологическая совместимость цефтриаксон / сульбактама изучалась в нескольких исследованиях, в которых было установлено отсутствие фармакокинетического взаимодействия компонентов [8, 9]. Сходные результаты были получены и в исследованиях комбинации сульбактама с другими бета-лактамными антибиотиками: цефоперазоном, ампициллином, амоксициллином, пиперациллином [10–13]. Поэтому дозирование ингибиторозащищенных бета-лактамов определяется исходя из кратности введения антибиотика. Если ампициллин / сульбактам применяется 4 раза в сутки, то амоксициллин / сульбактам — 3 раза, цефоперазон / сульбактам — 2 раза, цефтриаксон / сульбактам — 1–2 раза. Все перечисленные препараты либо зарегистрированы, либо планируются к регистрации в Украине и России.
Область клинического использования цефтриаксон / сульбактама не отличается от таковой цефтриаксона — самого, наверное, успешного из цефалоспоринов III поколения. Добавление к нему сульбактама — синтетического сульфона пенициллановой кислоты — увеличивает микробиологическую активность комбинации за счет связывания сульбактама с ПСБ, на которые не действует цефтриаксон, и расширяет спектр антибактериальной активности за счет микроорганизмов, вырабатывающих цефалоспориназы. В первую очередь это относится к БЛРС, появление и широкое распространение которых некоторые авторы поспешили объявить концом эры цефалоспоринов [14]. В отличие от ингибиторозащищенных пенициллинов (за исключением пиперациллин / тазобактама) комбинации сульбактама с цефалоспоринами (цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим) проявляют высокую активность в отношении продуцентов плазмидных БЛРС типа ТЕМ, но менее активны в отношении микроорганизмов, вырабатывающих БЛРС типа SHV и плазмидные цефамициназы [15].
На антибактериальную активность ингибиторозащищенных бета-лактамов, несомненно, будут оказывать влияние тип и количество вырабатываемых бета-лактамаз, а также особенности использованного антибиотика и ингибитора бактериальных ферментов. Появление на рынке цефтриаксон / сульбактама, безусловно, не решит всех проблем современной антибиотикотерапии. Однако изложенные факты позволяют с оптимизмом смотреть на его будущее в клинике.
Список литературы
1. www.abdn.ac.uk/arpac
2. Towner K.J. Mechanisms of acquired resistance // Greenwood D., editor. Antimicrobial chemotherapy. 4th ed. — Oxford, New York: Oxford University Press; 2001. — Р. 145‑155.
3. Эйдельштейн М.В. b-лактамазы аэробных грамотрицательных бактерий: характеристика, основные принципы классификации, современные методы выявления и типирования // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2001; 3 (3): 223-42.
4. Turner P.J. Extended-spectrum b-lactamases // Clin. Infect. Dis. — 2005; 41: S273-5.
5. Ортенберг Э.А., Ушакова М.А., Вешкурцева И.М., Рожаев М.В. Ингибиторозащищенные бета-лактамы: место в современных схемах антибактериальной химиотерапии // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2005; 7 (4): 393-402.
6. Livermore D.M. b-lactamases in laboratory and clinical resistance // Clin. Microbiol. Rev. — 1995; 8: 557‑84.
7. Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С., исследовательская группа РОСНЕТ. Динамика распространенности и чувствительности БЛРС-продуцирующих штаммов энтеробактерий к различным антимикробным препаратам в ОРИТ России // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2005; 7 (4): 323-36.
8. Fantin B., Pangon B., Potel G., Caron F., Vallee E., Vallois J.-M., et al. Activity of sulbactam in combination with ceftriaxone in vitro and in experimental endocarditis caused by Escherichia coli producing SHV-2-like b-lactamase // Antimicrob. Agents Chemother. — 1990; 34 (4): 581-6.
9. Caron F., Gutmann L., Bure A., Pangon B., Vallois J.‑M., Pechinot A., et al. Ceftriaxone-sulbactam combination in rabbit endocarditis caused by a strain of Klebsiella pneumoniae producing extended-broad-spectrum TEM-3 b-lactamase // Antimicrob. Agents Chemother. — 1990; 34 (11): 2070-4.
10. Bauernfeind A. Perspectives of beta-lactamases inhibitors in therapy of infections caused by Escherichia coli or Klebsiella with plasmidic resistance to third generation cephalosporins // Infection. — 1990; 18 (1): 48-52.
11. Alexov M., Lister P.D., Sanders C.C. Efficacy of ampicillin-sulbactam is not dependent upon maintenance of a critical ratio between components: sulbactam pharmacokinetics in pharmacodynamic interactions // Antimicrob. Agents Chemother. — 1996, 40 (11): 2468-77.
12. Bantar C., Nicola F., Arenoso H.J., Galas M., Soria L., Dana D., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of amoxicillin-sulbactam, a novel aminopenicillin-b-lactamase inhibitor combination, against Escherichia coli // Antimicrob. Agents Chemother. — 1999; 43 (6): 1503-4.
13. Lister P.D., Prevan A.M., Sanders C.C. Importance of beta-lactamase inhibitor pharmacokinetics in the pharmacodynamics of inhibitor-drug combinations: studies with piperacillin-tazobactam and piperacillin-sulbactam // Antimicrob Agents Chemother. — 1997; 41 (4): 721-7.
14. Colodner R., Raz R. Extended-spectrum beta-lactamases: the end of cephalosporins? // Isr. Med. Assoc. J. — 2005; 7: 336-8.
15. Bauernfeind A. Perspectives of beta-lactamases inhibitors in therapy of infections caused by Escherichia coli or Klebsiella with plasmidic resistance to third generation cephalosporins // Infection. — 1990; 18 (1): 48-52.