Международный неврологический журнал 6 (28) 2009

Для течения рассеянного склероза (РС) характерно подострое развитие обострения с нарастанием клинической симптоматики на протяжении нескольких часов или дней, что завершается стабилизацией неврологического дефицита на период в несколько дней или недель [9]. Далее могут последовать фазы обратного развития клинических проявлений и стабилизации при полном или частичном восстановлении неврологического дефицита.

Такая волнообразность течения РС сочетается с различиями иммунологических, биохимических и электрофизиологических параметров в разные фазы развития заболевания [1, 4, 5, 10, 12], что указывает на цикличность и компенсаторно­приспособительных реакций. Развитию клинических проявлений предшествует появление «активных» МРТ­очагов и изменение уровня провоспалительных цитокинов и показателей ЭЭГ [3, 6]. Это свидетельствует об истощении компенсаторных механизмов, способствующих подавлению непрерывно развивающегося патологического процесса при РС.

Наиболее ранними реакциями при структурном повреждении тканей являются изменения вегетативных механизмов, которые обеспечивают регуляцию компенсаторно­приспособительных процессов. При РС наблюдается связь нарушений вегетативной иннервации в кардиоваскулярной сфере с локализацией МРТ­очагов в среднем мозге [11]. Параллельно с развитием технологических и фармацевтических аспектов существует необходимость улучшения понимания патофизиологических механизмов вегетативной дисфункции при РС [8].

Цель работы — установление особенностей вегетативной регуляции у больных РС в различные фазы развития клинической картины.

Объект и методы исследования

Дизайн. Открытое проспективное обсервационное исследование текущей клинической практики.

Пациенты. Обследованы 218 больных РС (170 женщин и 48 мужчин), находившихся на лечении в неврологическом стационаре. Средний возраст пациентов — 35,6 ± 10,0 года, средняя продолжительность болезни — 9,1 ± 7,0 года, тяжесть состояния по шкале Expanded Disability Status Scale (EDSS) — 4,3 ± 1,7 балла. Ремиттирующий тип течения выявлен у 128 больных, вторично­прогредиентный — у 80, первично­прогредиентный — в 10 случаях.

При поступлении в неврологическое отделение в зависимости от фазы развития клинической картины больные были разделены на следующие группы: 16 пациентов (12 женщин и 4 мужчин) поступили в период нарастания клинической симптоматики (Р1), 113 (87 женщин и 26 мужчин) — в период стабилизации неврологического дефицита на высоте ухудшения (Р2), 34 (27 женщин и 7 мужчин) — в период обратного развития неврологических симптомов (Р3), 55 (44 женщины и 11 мужчин) — в период стабилизации на высоте улучшения (Р4). По полу, возрасту и длительности заболевания указанные группы статистически не различались. Контрольную группу составили 15 мужчин и 16 женщин, средний возраст — 30,7 ± 8,4 года.

Методы. Вегетативную регуляцию определяли путем оценки вариабельности ритма сердца (ВРС), которую исследовали в состоянии покоя, во время проведения пассивной ортостатической пробы (ПОСП) с помощью поворотного стола с возможностью подъема его в вертикальное положение с углом наклона 80°, при возвращении в клиностатическое положение (ПКСП) и во время проведения пробы с глубоким дыханием (ПГД — 6 дыхательных циклов в 1 минуту).

Объем каждой выборки составлял 128 кардиоинтервалов. Запись осуществлялась с помощью созданного на основе промышленного устройства ритмокардиоанализатора, прошедшего государственную метрологическую аттестацию (свидетельство № Р 41/М­329­04), и сертифицированной программы [2], автором которой проведены первичные расчеты показателей ВРС. Программа анализа спектральных характеристик сердечного ритма прошла метрологическую аттестацию при помощи генератора эталонных сигналов по методу Е.А. Паламарчука [7].

Анализировались следующие показатели ВРС: средняя длительность кардиоинтервалов (meanR_R, мс), стандартное отклонение полного массива кардиоинтервалов (StandDev, мс), индекс напряжения регуляторных систем (i_VegStr, 1/с²), доля пар кардиоинтервалов с разностью более 50 мс в общем числе кардиоинтервалов в массиве (PNN50, %), квадратный корень из суммы разностей соседних кардиоинтервалов последовательного ряда кардиоинтервалов (RMSSD, мс), значение первого коэффициента автокорреляционной функции (K1_AKF, ед.), максимальное и общее значение мощности спектра и период максимального значения в диапазоне высоких (max_HF, HF_128, мс² и tMax_HF, с) и низких частот (max_LF, LF_128, мc² и tMax_LF, с), отношение LF_128 к HF_128 (LF_to_HF, ед.).

Статистический анализ. Вычисляли среднее значение признака и стандартное отклонение (M ± s). Для сравнения нескольких независимых групп использовали непараметрический метод Краскела — Уоллиса (процедура дисперсионного анализа ANOVA). При сопоставлении двух независимых групп проверяли гипотезу о равенстве средних рангов с помощью U­критерия Манна — Уитни. На рисунках данные представлены в виде «коробочного» графика (box­and­whisker — «ящик с усами») с указанием средних значений, стандартной ошибки среднего (m) и 95% доверительных интервалов. Статистический анализ и построение графиков выполнялось в программе Statistica 6.0.

Результаты и обсуждение

По сравнению с контрольной группой во всех группах больных наблюдались менее выраженная симпатическая и вагусная активность и более выраженное напряжение вегетативных механизмов (табл. 1), а степень синхронизации механизмов регуляции (K1_AKF) оказалась выше лишь на этапе обратного развития неврологического дефицита (Р3).

В состоянии покоя статистически достоверных различий вегетативной регуляции в общей группе больных с разной фазой развития клинической симптоматики выявлено не было. Отмечалась тенденция к увеличению степени синхронизации механизмов регуляции — от самых низких значений на этапе развития неврологической симптоматики (Р1) до более высоких в остальных фазах (р = 0,090 с Р2; р = 0,035 с Р3; р = 0,091 с Р4), а также к более высоким значениям симпатической активности с началом клинического улучшения и при стабилизации на его пике по сравнению с показателями в фазе стабилизации на высоте развития неврологической симптоматики (max_LF, р = 0,096 и р = 0,062; LF_128, р = 0,095 и р = 0,079). На этапе обратного развития неврологического дефицита наблюдалось уменьшение средней величины кардиоинтервалов по сравнению с фазами стабилизации на высоте ухудшения (р = 0,018) или улучшения (р = 0,063).

Особенности вегетативной регуляции оказались связанными с возрастными и гендерными характеристиками. Для дальнейшего анализа пациенты были разделены на следующие возрастные группы: молодой возраст (юноши 17–21 и девушки 16–20 лет), зрелый возраст — I период (мужчины 22–35 и женщины 21–35 лет) и II период (мужчины 36–60 и женщины 36–55 лет).

При этом в фазе нарастания неврологического дефицита больные старшей возрастной группы характеризовались (рис. 1) бόльшими значениями средней величины кардиоинтервалов и периода максимальной мощности (ПММ) высокочастотного диапазона по сравнению с другими фазами (meanR_R, р = 0,068 с Р2; р = 0,030 с Р3 и р = 0,076 с Р4) и с больными среднего возраста (meanR_R, р = 0,013; tMax_НF, р = 0,021), у которых ПММ высокочастотного диапазона в этой фазе был самым низким (р = 0,048 с Р2 и р = 0,026 с Р4).

В период стабилизации на высоте ухудшения (Р2) у лиц зрелого возраста (II период) сохранялись самые высокие значения средней величины кардиоинтервалов и ПММ высокочастотного диапазона (meanR_R, р = 0,007 и р = 0,014 с пациентами молодого и среднего возраста соответственно, р = 0,004 между группами; tMax_НF, р = 0,080 с больными средней возрастной группы, р = 0,060 между группами) на фоне самого низкого уровня вагусной активности (max_HF, р = 0,034 и р = 0,002 с пациентами молодого и среднего возраста, р = 0,003 между группами; HF_128, р = 0,087 и р = 0,005 с пациентами молодого и среднего возраста, р = 0,010 между группами) и повышенной относительной активности подкорковых симпатических центров (ПСЦ) (LF_to_HF, р = 0,035 с больными средней возрастной группы, р = 0,071 между группами).

На этапе обратного развития неврологической симптоматики (Р3) в старшей возрастной группе отмечались минимальные величина кардиоинтервалов (р = 0,030 с Р1) и активность парасимпатического звена регуляции (PNN50, р = 0,032 между группами, р = 0,049 с пациентами молодого и среднего возраста, р = 0,055 с Р1; HF_128, р = 0,079 и р = 0,019 с пациентами молодого и среднего возраста; р = 0,032 между группами; max_HF, р = 0,028 и RMSSD, р = 0,028 с пациентами среднего возраста) на фоне повышенного напряжения вегетативных механизмов (р = 0,064 с Р1).

В женской когорте на этом этапе значения ПММ низкочастотного и высокочастотного диапазонов снижались (tMax_LF, р = 0,083 и tMax_НF, р = 0,032 с Р2), а наименьшее значение отмечалось у лиц молодого возраста (tMax_НF, р = 0,074 с больными средней возрастной группы) и было самым низким среди всех фаз развития клинической картины. В мужской группе степень синхронизации механизмов регуляции повышалась до максимального значения (р = 0,082 с Р2).

Фаза стабилизации на высоте улучшения (Р4) у лиц молодого возраста характеризовалась повышением значений ПММ высокочастотного (р = 0,042 с Р3; у женщин — р = 0,063) и низкочастотного (р = 0,066 с Р3 в женской группе) диапазонов и минимальным напряжением вегетативных механизмов (р = 0,063 между группами; р = 0,073 и р = 0,048 с пациентами среднего и старшего возраста), у больных среднего возраста — снижением вагусной активности (max_HF, р = 0,083 с Р3). У мужчин степень повышения ПММ высокочастотного диапазона была наибольшей (р = 0,060 с Р2).

Пациенты старшей возрастной группы отличались самым низким уровнем симпатической (max_LF, р = 0,007 и р = 0,060; LF_128, р = 0,008 и р = 0,043 с больными молодого и среднего возраста) и парасимпатической (StandDev, р = 0,037 и PNN50, р = 0,042 с больными молодого возраста; HF_128, р = 0,037 и р = 0,066 с больными молодого и среднего возраста) активности, а лица молодого возраста — самым высоким (max_LF, р = 0,073; LF_128, р = 0,094; RMSSD, р = 0,033; HF_128, р = 0,065 с больными средней возрастной группы).

При выполнении ПГД, ПОСП и при возвращении в горизонтальное положение больные характеризовались различной степенью синхронизации регуляторных процессов (р = 0,047; р = 0,051 и р = 0,049 соответственно). В ПКСП, кроме этого, отмечались и различия вагусной активности (PNN50, р = 0,065; tMax_НF, р = 0,061).

Выявленные особенности вегетативной регуляции у больных с разной фазой развития клинической картины статистически более значимыми были при проведении ПОСП.

В ортостазе в период нарастания клинической симптоматики отмечалось повышение изначально увеличенной активности вагусного звена регуляции (рис. 2), статистически наиболее значимое в средней возрастной группе (StandDev, р = 0,023; RMSSD, р = 0,044; max_HF, р = 0,032; HF_128, р = 0,023 с Р2), в которой повышенной была и симпатическая активность (max_LF, р = 0,078 с Р2), а также в женской когорте (PNN50, р = 0,024 и р = 0,009; RMSSD, р = 0,019 и р = 0,021; max_HF, р = 0,013 и р = 0,007; HF_128, р = 0,015 с Р2 и с Р4).

На этом этапе парасимпатическая активность у женщин была выше, чем у мужчин (HF_128, р = 0,053), а на этапе стабилизации на высоте улучшения — ниже (р = 0,054), как и симпатическая (max_LF, р = 0,031; LF_128, р = 0,009).

В фазе нарастания неврологического дефицита женщины характеризовались меньшим напряжением вегетативных механизмов по сравнению с мужской группой (р = 0,053), а на последующих этапах до стабилизации на высоте улучшения динамика показателя была разнонаправленной — повышение в женской когорте (р = 0,064) и снижение — в мужской (р = 0,046; р = 0,002 с женской группой).

ПММ высокочастотного диапазона был минимальным в фазе нарастания неврологической симптоматики и максимально возрастал в период обратного развития неврологического дефицита (р = 0,044 с Р2; у женщин р = 0,047 с Р1). В последнем случае вагусная активность оказалась минимально выраженной (PNN50, р = 0,072 с Р1 (у женщин р = 0,005) и р = 0,047 с Р4 (у женщин р = 0,009); RMSSD, р = 0,064 с Р1 (у женщин р = 0,003); р = 0,071 с Р2 и р = 0,031 с Р4 (у женщин р = 0,021); max_HF, р = 0,008 и HF_128, р = 0,019 у женщин с Р1).

Статистически наиболее значимыми различиями при проведении ПОСП характеризовалась степень синхронизации механизмов регуляции (р = 0,051), самые высокие значения которой наблюдались на этапе восстановления неврологического дефицита у женщин (р = 0,057 с Р1; р = 0,027 с Р2 (в общей группе р = 0,006) и р = 0,079 с Р4 (в общей группе р = 0,022)) и в старшей возрастной группе (р = 0,018 с Р2 и р = 0,034 с Р4). В этой же фазе наибольшими оказались и значения относительной активности ПСЦ (р = 0,046 с Р2; р = 0,075 с Р4; у женщин р = 0,057 с Р1 и р = 0,081 с Р2).

При возвращении в клиностатическое положение уровень вагусной активности оставался самым высоким в период нарастания клинической симптоматики (PNN50, р = 0,044 с Р2; р = 0,017 с Р3; RMSSD, р = 0,017 с Р3; при этом наименьшим — в старшей возрастной группе: max_HF, р = 0,064 с больными средней возрастной группы) и самым низким — на этапе восстановления неврологического дефицита (PNN50, р = 0,066; RMSSD, р = 0,047; HF_128, р = 0,086 с Р2, особенно в старшей возрастной группе, р = 0,030 с пациентами молодого возраста).

Степень синхронизации механизмов регуляции оставалась самой низкой на этапе развития неврологического дефицита (р = 0,022 с Р2; р = 0,099 с Р4, особенно у женщин, р = 0,064 с группой мужчин), наиболее выраженной — в период нарастания клинического улучшения (р = 0,003 с Р1; особенно в старшей возрастной группе, р = 0,053 с пациентами молодого возраста, и у мужчин, р = 0,072 с женской когортой) на фоне повышенного напряжения вегетативных механизмов (р = 0,029 с Р2 и р = 0,086 с Р4). Стабилизация состояния на высоте улучшения сопровождалась увеличением ПММ высокочастотного диапазона (р = 0,006 с Р2).

Гендерные различия заключались также в более высоких значениях относительной активности ПСЦ при стабилизации состояния на высоте ухудшения и средней величины кардиоинтервалов при стабилизации состояния на высоте улучшения у мужчин по сравнению с женской когортой (р = 0,019 и р = 0,065).

Больные старшей возрастной группы по сравнению с больными средней возрастной группы характеризовались более высоким уровнем синхронизации механизмов регуляции при стабилизации на высоте ухудшения (р = 0,028), относительной активности ПСЦ в этой фазе и на этапе обратного развития неврологических симптомов (р = 0,032 и р = 0,025) и ПММ высокочастотного диапазона в период нарастания неврологического дефицита, в фазе обратного развития симптоматики и при стабилизации на высоте улучшения (р = 0,057, р = 0,040 и р = 0,028), а также низким уровнем симпатической (max_LF, р = 0,014 и LF_128, р = 0,009 с пациентами молодого возраста) и парасимпатической (max_HF, р = 0,014 и HF_128, р = 0,030) активности в фазе стабилизации на высоте улучшения.

Во время ПГД, как и в ортостазе, наибольшая степень синхронизации регуляторных механизмов отмечалась при нарастании клинического улучшения (р = 0,033 с Р2; р = 0,031 с Р4), наименьшая — в период нарастания неврологического дефицита (р = 0,026). В последнем случае для мужчин были более характерными наименьшие значения относительной активности ПСЦ, для женщин — степени синхронизации регуляторных механизмов (оба р = 0,053 с группами противоположного пола).

Таким образом, состояние вегетативных механизмов у больных РС в процессе развития клинической картины имеет волнообразную динамику. Статистически наиболее значимыми эти изменения были при проведении ПОСП и имели возрастные и гендерные различия.

В фазе нарастания неврологического дефицита больные характеризовались повышенными значениями средней величины кардиоинтервалов и активности симпатического и парасимпатического отделов на фоне низких значений ПММ низкочастотного и высокочастотного диапазонов, относительной активности ПСЦ, степени синхронизации и напряжения вегетативных механизмов. Эти данные свидетельствуют, по­видимому, о недостаточности центральных регуляторных механизмов при развитии ухудшения состояния.

Уровень вагусной и симпатической активности снижался при стабилизации на высоте ухудшения, был самым низким в фазе восстановления неврологического дефицита и несколько возрастал при стабилизации на высоте улучшения.

Относительная активность ПСЦ, степень синхронизации механизмов регуляции и напряжение вегетативных механизмов имели противоположную динамику: возрастали при стабилизации состояния на высоте развития неврологического дефицита, становились максимальными в период обратного развития клинической симптоматики и снижались в следующей фазе. Исключение составили показатели напряжения регуляторных механизмов в мужской когорте, имевшие противоположную динамику.

Уменьшение вагусной активности в фазе стабилизации на высоте ухудшения, повышение напряжения вегетативных механизмов и степени синхронизации регуляторных механизмов указывают, вероятно, на включение более высоких уровней регуляции на этапе выраженного напряжения регуляторных механизмов, что и способствует активации компенсаторно­приспособительных реакций и прекращению нарастания патологического процесса.

Наблюдавшееся на этом этапе увеличение значений ПММ высокочастотного и низкочастотного диапазонов в состоянии покоя и их уменьшение в ортостазе отражает, по­видимому, формирование резерва адаптационно­компенсаторных механизмов, обеспечивающее развитие клинического улучшения.

Самый низкий уровень вагусной и симпатической активности и максимально выраженные относительная активность ПСЦ, напряжение вегетативных механизмов и степень синхронизации регуляторных механизмов в фазе обратного развития неврологического дефицита отражают, по­видимому, ведущую роль подкорковых надсегментарных образований в достижении лечебного эффекта. На это же может указывать и уменьшение значений ПММ высокочастотного и низкочастотного диапазонов в состоянии покоя и их увеличение в ортостазе.

Об увеличении мощности сегментарных механизмов может свидетельствовать и значительное возрастание вагусных и симпатических влияний при возвращении в клиностатическое положение, что сочеталось со значительным снижением напряжения регуляторных систем. Данный факт имел место на этапах стабилизации клинических проявлений на высоте нарастания неврологического дефицита и на высоте его регрессирования и сопровождался увеличением ПММ высокочастотного и низкочастотного диапазонов в состоянии покоя и их уменьшением в ортостазе.

Менее выраженные значения вагусной и симпатической активности и более высокие показатели относительной активности ПСЦ, напряжения и степени синхронизации регуляторных механизмов отмечались у лиц зрелого возраста (II период) и у мужчин, за исключением повышенного напряжения вегетативных механизмов в женской когорте в фазе стабилизации клинических проявлений на высоте обратного развития неврологического дефицита.

Выводы

1. Нарастание неврологического дефицита у больных РС сопровождалось наиболее выраженной активностью симпатического и парасимпатического звеньев регуляции и наименьшими относительной активностью ПСЦ, степенью синхронизации и напряжения регуляторных механизмов.

2. Обратное развитие неврологической симптоматики сочеталось с самым низким уровнем вагусной и симпатической активности и максимально выраженными относительной активностью ПСЦ, напряжением и степенью синхронизации регуляторных механизмов, а в ортостазе — и увеличением значений ПММ высокочастотного и низкочастотного диапазонов.

3. В фазах стабилизации клинических проявлений на высоте ухудшения или улучшения состояния в ПКСП отмечалось возрастание вагусных и симпатических влияний при значительном снижении напряжения регуляторных механизмов, что во втором случае сопровождалось увеличением ПММ высокочастотного и низкочастотного диапазонов в состоянии покоя и их уменьшением в ортостазе.