Международный неврологический журнал 6 (28) 2009

Антифосфолипидный синдром (АФС) — это клинико­лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся артериальными и венозными тромбозами различной локализации, патологией беременности, тромбоцитопенией, наличием в крови антител к фосфолипидам (АФЛ), присутствующим на мембранах тромбоцитов, клеток эндотелия, в нервной ткани [5, 11, 12]. АФЛ, влияя на различные звенья гемостаза, приводят к нарушению равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами и возникновению тромбозов. Развивается системная невоспалительная васкулокоагулопатия [7, 8]. АФС может быть первичным, не связанным с какой­либо предшествующей патологией, и вторичным, развивающимся на фоне аутоиммунных заболеваний (чаще всего — системной красной волчанки), приема медикаментов, инфекционных болезней и злокачественных опухолей [10, 11].

Основными клиническими проявлениями АФС являются: тромбозы артерий мелкого и среднего калибра (мозговых, коронарных, глазных, легочных, мезентериальных, периферических кожных), тромбозы вен (глубоких вен голени, печеночных, ретинальных, мозговых, надпочечниковых), акушерская патология (рецидивирующие «необъяснимые», спонтанные аборты вследствие тромбоза артерии плаценты; не исключается возможность трансплацентарного перехода АФЛ от матери к плоду с развитием неонатального АФС и поражением головного мозга у ребенка [5]), гематологические осложнения (тромбоцитопения, гемолитическая анемия, ложноположительная реакция Вассермана), кожные проявления (сетчатое ливедо, язвы голени и др.), поражения сердца (клапанная патология, инфаркт миокарда, внутрисердечный тромбоз), почечная патология (почечная недостаточность, артериальная гипертензия), неврологические нарушения [1, 8].

Наиболее частым неврологическим проявлением АФС является острое нарушение мозгового кровообращения у лиц молодого возраста, протекающее в виде ишемического инсульта (чаще — тромботического, реже — гемодинамического или кардиоэмболического подтипа). Инсульт при АФС наблюдается в основном у женщин, склонен к рецидивированию, ему часто предшествуют транзиторные ишемические атаки. Характерно быстрое регрессирование симптоматики. Некоторые нарушения мозгового кровообращения протекают асимптомно и являются случайной находкой при МРТ. Рецидивирующие инсульты приводят к развитию мультиинфарктной деменции [3, 6, 10].

Ряд неврологических нарушений при АФС не связан с ишемией, а является следствием первичного иммуно­опосредованного повреждения мозга и периферической нервной системы. С этим механизмом связано возникновение эпилептических припадков, головной боли, хореи, синдрома, имитирующего рассеянный склероз, невропатии и некоторых других расстройств [8].

Первичный АФС наблюдается достаточно редко, и вопросы дифференциальной диагностики представляют значительные сложности.

Приводим собственное наблюдение.

Больная П., 28 лет, поступила в неврологическую клинику в октябре 2007 года с жалобами на приступы кратковременного отключения сознания, сопровождавшиеся тоническими судорогами длительностью 20–30 секунд, частотой 2–3 раза в неделю. Кроме того, отмечала слабость конечностей, больше правых; шаткость и неустойчивость при ходьбе, которые усиливались на поворотах. Беспокоили частые головные боли, преимущественно в затылочно­теменной области, сопровождавшиеся нечеткостью зрения, фоно­ и фотофобией, тошнотой, иногда рвотой, провоцировавшиеся психоэмоциональным перенапряжением или переменой погоды, длившиеся 1–2 дня; снижение памяти на текущие события; нарушение речи. Отмечено наличие синевато­бледных пятен на коже бедер, голеней и предплечий, усиливавшихся при пребывании на холоде.

Анамнез болезни. Первые признаки заболевания появились в 2002 г., когда на коже бедер, голеней, предплечий появились синевато­бледные пятна. С 2004 г. присоединились вышеописанные приступы отключения сознания с частотой 2–3 раза в неделю. Тогда же впервые была проведена МРТ головного мозга. Были выявлены множественные гиперинтенсивные очаги, перивентрикулярные и субкортикальные, размерами 4–5 мм в диаметре. Консультирована невропатологом по месту жительства, который после проведения ЭЭГ поставил диагноз: эпилепсия. Назначена противосудорожная терапия — карбамазепин по 100 мг 3 раза в день, однако частота приступов не уменьшилась.

В течение следующего года появились головные боли мигренозного характера, возникавшие с частотой до трех раз в месяц. Для купирования приступов принимала анальгетики, которые оказывали положительный эффект. С января 2007 года больная отметила, что головные боли участились и стали интенсивнее. Появилась шаткость при ходьбе, которая периодически усиливалась. Стала беспокоить немотивированная слабость, причем настолько резко выраженная, что больная не могла выполнять привычную работу по дому и перестала справляться со своими обязанностями на производстве, поэтому вынуждена была уволиться (работала кассиром в супермаркете).

Резкое ухудшение состояния наступило в сентябре 2007 г. В течение нескольких дней на фоне повышенных цифр АД — до 150/100 мм рт.ст. наросла шаткость при ходьбе вплоть до невозможности самостоятельно передвигаться, развилась слабость в правых конечностях. Повторно проведена МРТ головного мозга, выявлено увеличение количества и размеров гиперинтенсивных очагов в белом веществе и коре головного мозга. С диагнозом острого рассеянного энцефаломиелита направлена в неврологическую клинику.

Анамнез жизни. В детстве часто болела простудными заболеваниями, ангинами. Замужем. Единственная беременность в 2001 г. закончилась медицинским абортом. Наследственный анамнез по эпилепсии, головным болям, сосудистым заболеваниям не отягощен.

Объективно при поступлении: больная правильного телосложения, удовлетворительного питания. На коже бедер, голеней и предплечий — сетчатое ливедо (рис. 1). Дыхание везикулярное, хрипов нет. Сердечные тоны несколько приглушены. АД 130/90 — 150/100 мм рт.ст. Пульс 80 в 1 мин, ритмичный. Живот мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги.

Неврологический статус. Больная в сознании. Астенизирована. Правильно ориентирована в месте, времени и собственной личности. Интеллект снижен, мышление замедлено, некритична к своему состоянию. Менингеальных знаков нет. Глазные щели симметричны. Зрачки нормальной величины, S = D, реакции зрачков на свет, аккомодацию и конвергенцию сохранены. Движения глазных яблок в полном объеме. Мелкоразмашистый горизонтальный нистагм при взгляде в стороны. Дизартрия. Мягкое небо сокращается. Глоточный рефлекс сохранен. Положительные симптомы орального автоматизма. Объем активных движений в конечностях полный. Мышечный тонус удовлетворительный. Сила в левых конечностях снижена до 4 баллов, в правых — до 3 баллов. Сухожильные и периостальные рефлексы с конечностей высокие, с расширенными рефлексогенными зонами, D > S. Патологических стопных знаков нет. Брюшные рефлексы живые, S = D. Чувствительных расстройств не выявлено. При выполнении координаторных проб выявляется атаксия, дисметрия с обеих сторон. Походка с широкой базой опоры, атаксия при ходьбе, усиливающаяся на поворотах.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований. В общем анализе крови, проведенном в динамике, у больной прослеживалась анемия (уровень гемоглобина в пределах 100–112 г/л, эритроцитов — 3,05–3,33 ´ 10¹²/л), тромбоцитопения (148 ´ 10⁹/л — 189 ´ 10⁹/л), коагулограмма — без патологии. Реакция Вассермана ++. Анализ крови на РИФ и РИТ — отрицателен. Антитела к ВИЧ — не обнаружены. Ревмопробы отрицательные. LE­клетки в крови не выявлены. Титр антител к стрептолизину О — 63 ед (норма — до 250 ед) . Титр антител к фосфолипидам (кардиолипину) — 4,3 (норма — 1,0). ЭКГ­ритм синусовый, регулярный. Одиночные желудочковые экстрасистолы. ЭхоКГ: митральная регургитация 1–2­й степени; на передней створке митрального клапана определяется кальцинат размерами 6 ´ 7 мм. ЭЭГ: на фоне выраженных диффузных (общемозгового типа) изменений электроактивности мозга зарегистрирована эпилептиформная активность фокального типа (преимущественно лобной локализации), проявляющая тенденцию к вторичной генерализации. МРТ головного мозга: постинсультная киста в левой теменно­затылочной области размером 27 ´ 56 мм, множество гиперинтенсивных зон в белом веществе и коре головного мозга размерами от 10 до 55 мм и перивентрикулярно — размерами 3–7 мм.

Больная осмотрена специалистами: окулистом — ангиопатия сетчатки гипертонического типа обоих глаз; психиатром — психоорганический синдром, умеренные когнитивные нарушения; гинекологом — гипоменструальный синдром; ревматологом — у больной имеются признаки антифосфолипидного синдрома, порок сердца в виде недостаточности митрального клапана.

За время пребывания в стационаре у больной трижды наблюдались сложные парциальные эпилептические приступы в виде «замирания» и судорожного сведения кистей, длительностью до 20 секунд.

Таким образом, у нашей больной имелся клинический симптомокомплекс, включавший эпилептический синдром, артериальную гипертензию, головные боли мигренозного характера, неврологические нарушения в виде спастического тетрапареза, мозжечковой атаксии, умеренных когнитивных нарушений; кожные проявления в виде сетчатого ливедо на коже бедер, голеней, предплечий. Проведенные параклинические исследования позволили выявить лабораторный симптомокомплекс: ложноположительную реакцию Вассермана, повышенный уровень антител к фосфолипидам (кардиолипину), наличие невыраженной анемии и преходящей тромбоцитопении; а также по данным нейровизуализации выявлены постинсультная киста в левой теменно­затылочной области размером 27 ´ 56 мм, множество гиперинтенсивных зон в белом веществе и коре головного мозга размерами от 10 до 55 мм и перивентрикулярно — размерами 3–7 мм, что позволило нам поставить диагноз: первичный антифосфолипидный синдром. Дисциркуляторная энцефалопатия второй стадии на фоне повторных ишемических инсультов в каротидном и вертебробазилярном бассейнах, мультиинфарктное состояние. Спастический тетрапарез, более выраженный в правых конечностях, мозжечковая атаксия; симптоматическая эпилепсия с частыми сложными парциальными припадками; умеренные когнитивные нарушения, мигренеподобные пароксизмы. Симптоматическая артериальная гипертензия.

Проведено лечение: сосудистая, метаболическая терапия, аспекард по 100 мг/сут, финлепсин (600 мг/сут), берлиприл (5 мг/сут), три сеанса плазмафереза. Выписана со значительным улучшением состояния: полностью восстановилась сила левых конечностей, правых — увеличилась до 4 баллов, значительно уменьшилась атаксия, прекратились эпилептические припадки.

Обсуждение

При обсуждении диагноза мы рассматривали различные заболевания, которые могли бы привести к описанной клинике. Прежде всего рассматривалась возможность вторичного АФС при системных заболеваниях соединительной ткани.

Отсутствие у больной эритемы в виде бабочки, дискоидных высыпаний, фотодерматита, афтозного стоматита, артрита, серозита, отрицательный анализ крови на LE­клетки временно исключает развитие АФС на фоне системной красной волчанки. Низкий титр анти­О­стрептолизина исключает ревматический генез развития недостаточности митрального клапана.

С учетом клинических проявлений заболевания у данной больной возникла необходимость исключить такие синдромы, как CADASIL и MELAS, для которых также характерно развитие инсультов в молодом возрасте, а также синдром Снеддона.

CADASIL (церебральная аутосомно­доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией) является наследственным заболеванием, клинически проявляющимся повторными инсультами в молодом возрасте (при отсутствии сосудистых факторов риска — артериальной гипертензии, гиперлипидемии, курения), мигренью с последующим развитием подкорковой деменции. Проведение МРТ при CADASIL обнаруживает поражение белого вещества полушарий головного мозга при отсутствии кортикальных инфарктов. Для постановки окончательного диагноза CADASIL необходимо проведение биопсии кожи или мышцы, которая выявляет наличие артериопатии с характерными гранулярными осмиофильными включениями [9].

MELAS (митоходриальная энцефаломиопатия с лактат­ацидозом) вызывается точковыми мутациями митохондриальной ДНК и наследуется по материнской линии. Дебют чаще отмечается в возрасте 6–10 лет, хотя в целом сроки очень вариабельны. Характерны эпилептические припадки (парциальные и генерализованные судорожные), мигренеподобные головные боли. Важнейшими симптомами являются непереносимость физических нагрузок, после которых появляются мышечная слабость и миалгии. В развернутой стадии заболевания возникают инсультоподобные эпизоды с головной болью, очаговой неврологической симптоматикой и расстройствами сознания, возникающие вследствие дефицита энергетических ресурсов в клетках (метаболические инсульты). Сопутствующими симптомами служат нейросенсорная глухота, мозжечковая атаксия, миоклонус, периферическая невропатия, зрительные нарушения, эндокринопатии. По мере прогрессирования заболевания развивается деменция. При МРТ обнаруживают зоны инфарктов в области полушарий, мозжечка, базальных ядер. В крови — повышенное содержание лактата. Биопсия мышцы выявляет «неистово красные» мышечные волокна [2].

 У нашей больной развитие инсульта в возрасте до 30 лет, наличие мигренозных головных болей, эпилептических припадков и когнитивных нарушений клинически могут напоминать CADASIL­ и MELAS­синдромы. Однако больная отрицает наличие подобной симптоматики у родителей и близких родственников, что не может подтвердить наследственный генез заболевания. К тому же проведенная МРТ головного мозга выявила множество постинфарктных очагов в белом веществе и коре, что не характерно для CADASIL. Отсутствие жалоб на мышечную слабость, снижение слуха, отсутствие эндокринной патологии клинически не позволяют предположить MELAS­синдром. Исключив на данном этапе диагностического поиска CADASIL­ и MELAS­синдромы, проведение биопсии кожи или мышцы мы сочли нецелесообразным.

Молодой возраст, женский пол, рекуррентно­прогредиентное течение заболевания у больной, рассеянность неврологической симптоматики, острое развитие тетрапареза и атаксии, данные МРТ (наличие множества гиперинтенсивных очагов в белом веществе головного мозга в режиме Т2) требуют дифференциальной диагностики между синдромом рассеянного склероза при АФС (так называемый АФС, имитирующий рассеянный склероз (АФС­ИРС)) [4, 8] и вторичным АФС на фоне РС [13] .

Клинически дифференциальная диагностика между АФС­ИРС и РС в первую очередь основывается на наличии при первом из них системных проявлений АФС (тромбозы, невынашивание беременности, цитопении, ливедо) и неврологических проявлений АФС, не связанных с тромбозами (эпилептические припадки, головные боли, хорея, периферическая невропатия [4, 8]). Неврологические нарушения при АФС­ИРС по сравнению с РС имеют ряд отличительных особенностей: редкость развития симптомов поражения спинного мозга, меньшая выраженность и редкость возникновения вестибуло­мозжечковых расстройств, кратковременность зрительных расстройств, наличие симптомов периферической чувствительной невропатии, а также более доброкачественное течение заболевания с существенным регрессированием большинства очаговых неврологических симптомов. Также при АФС­ИРС чаще, чем при РС, выявляются антитела к кардиолипину (75 против 14 %) [4].

Локализация очагов поражения в головном мозге при АФС­ИРС и РС также имеет некоторые отличия. При сходстве очагового поражения белого вещества полушарий головного мозга при АФС­ИРС и РС в первом случае редко обнаруживаются очаги в стволе головного мозга, мозолистом теле, центральных отделах мозжечка. С другой стороны, при АФС­ИРС чаще, чем при РС, обнаруживаются очаги в подкорковых ганглиях, коре полушарий и мозжечка [4].

Дебют заболевания с эпилептических припадков, головных болей, системных проявлений (ливедо), что совершенно не характерно для РС, свидетельствует о первичном возникновении у нашей больной АФС. Умеренная выраженность парезов, существенное регрессирование симптоматики, высокий титр АФЛ, данные МРТ головного мозга, выявившие в режиме Т2 наличие постинфарктной кисты в левой теменно­затылочной области и множество гиперинтенсивных зон как в белом веществе, так и в коре головного мозга при отсутствии очаговых изменений в стволе и мозолистом теле, свидетельствуют о том, что в данном клиническом случае имеет место первичный АФС­ИРС.

Первичный АФС пока остается раритетом в клинической практике. Однако знание патогенеза, клиники, тонкостей дифференциальной диагностики позволяет своевременно его диагностировать, проводить адекватное лечение, предотвращая возникновение необратимых осложнений.